Este documento resume tres errores congénitos del metabolismo de la fructosa: la fructosuria esencial, la intolerancia hereditaria a la fructosa y la deficiencia de fructosa 1,6-difosfatasa. La fructosuria esencial se debe a una deficiencia de la fructocinasa hepática y solo se detecta al buscar sustancias reductoras en la orina. La intolerancia hereditaria a la fructosa se debe a una deficiencia de la aldolasa B y puede causar vómitos, hipoglucemia y daño

1. INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA
ERRORES CONGÉNITOS DEL
METABOLISMO DE LA FRUCTUOSA
DAMIAN ALCÁNTARA CASTRO
CICLO AGOSTO – DICIEMBRE 2012

2. FRUCTOSA
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=5984
β-D-fructofuranosa
C6H12O6

3. SINONIMIAS
Fructosuria Esencial
Deficiencia de Fructocinasa Hepática
Deficiencia de Cetohexocinasa
Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI)
Deficiencia de Fructosa-1-Fosfato Aldolasa
Deficiencia de 1,6-Bisfosfato Aldolasa B
Deficiencia de Aldolasa B
Fructosemia
Deficiencia de Fructosa 1-6-difosfatasa
http://www.bu.edu/aldolase

4. HERENCIA E INCIDENCIA
1. FRUCTOSURIA ESENCIAL [MIM:229800]
- Gen KHK: 2p23.3 [Vgr. GLY40ARG, ALA43THR, etc]
- Herencia: Autosómica Recesiva
- Incidencia:
2. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA
[MIM:229600]
- Gen ALDOB: 9q31.1
- Herencia: Autosómica Recesiva
- Incidencia: 1: 20.000 rnvr
3. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6-DIFOSFATASA
[MIM:229700]
- Gen FBP1: 9q22.32
- Herencia: Autosómica Recesiva
- Incidencia:

5. GEN KHK
2p23.3
DNA: 14,030 pb
mRNA: 1,888 pb
8 exones
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3795
http://www.genecards.org/index.php?path=/Search/keyword/KHK
http://genatlas.medecine.univ-paris5.fr/fiche.php?n=3091 MIM number: 614058

6. GEN ALDOB
9q31.1
DNA: 15,264 pb
mRNA: 1,652 pb
9 exones
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/229
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ALDOB&search=ALDOB
http://genatlas.medecine.univ-paris5.fr/fiche.php?n=5005 MIM number: 612724

7. GEN FBP1
9q22.32
DNA: 37,117 pb
mRNA: 1,468 pb
7 exones
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2203
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FBP1&search=FBP1
http://genatlas.medecine.univ-paris5.fr/fiche.php?symbol=FBP1 MIM number: 611570

8. FRUCTOCINASA HEPÁTICA
http://enzyme.expasy.org/EC/2.7.1.3 http://www.brenda-enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=2.7.1.3
EC=2.7.1.3
296 AA.
km= 0.86
pH= 7.5
t°= 37°C

9. FRUCTOCINASA HEPÁTICA
http://www.proteinatlas.org/ENSG00000138030
Localización Subcelular:
- Citosol
Especificidad Tisular:

10. FRUCTOCINASA HEPÁTICA
http://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY66-373&detail-level=3
Vía Catabólica de la Sacarosa
1a Reacción del catabolismo de la Fructosa
Substratos: β-D-fructofuranosa
+ATP
Productos: Fructosa-1-Fosfato
+ADP
http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=2.7.1.3

11. ALDOLASA B
http://enzyme.expasy.org/EC/4.1.2.13 http://www.brenda-enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=4.1.2.13.
EC=4.1.2.13
342 AA.
km= 0016
pH= 4-12
t°= 37°C
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=1a5c

12. ALDOLASA B
http://www.proteinatlas.org/ENSG00000136872
Localización Subcelular:
- Núcleo
Excepto Nucleolo
Especificidad Tisular:
- Hígado
- Corteza Renal
- Intestino

13. ALDOLASA B
http://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY-6317&detail-level=4&detail-level=3
Vía del Metabolismo de la Fructosa
Glucolisis
Gluconeogénesis
Substratos: Fructosa-1-Fosfato
o Fructosa 1,6-bisfosfato
Productos: Dihidroxiacetona Fosfato
(DHAP) + Gliceraldehído [3-fosfato]
http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=2.7.1.6

14. FRUCTOSA-1,1-
BISFOSFATASA
http://enzyme.expasy.org/EC/3.1.3.11 http://www.brenda-enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=3.1.3.11.
EC=3.1.3.11
324 AA.
km= 0.0022
pH= 7.5
t°= 37°C
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=47042

15. FRUCTOSA-1,1-
BISFOSFATASA
http://www.proteinatlas.org/ENSG00000136872
Localización Subcelular:
- Mitocondria
Especificidad Tisular:
- Hígado
- Riñones
- Yeyuno

16. FRUCTOSA-1,1-
BISFOSFATASA
http://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY-6317&detail-level=4&detail-level=3
Glucolisis - Gluconeogénesis
Substratos: Fructosa-1,6-Bisfosfato
+H20
Productos: Fructosa-6-Fosfato
+Fosfato
http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=2.7.1.6

17. VÍA METABÓLICA
BLOQUEADA
Metabolismo de Fructuosa
FRUCTOSURIA ESENCIAL
FRUCTOCINASA
[2.7.1.3]
INTOLERACIA HEREDITARIA A LA
FRUCTOSA (fructosa 1,6-difosfato aldolasa)
ALDOLASA B
[4.1.2.13]
http://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY66-373

18. GLUCOLISIS/GLUCONEOGEN
ESIS

19. METABOLITOS
ACUMULADOS (FE)
http://pathman.smpdb.ca/pathways/SMP00064/pathway?level=2

20. METABOLITOS
ACUMULADOS (HFI)
http://pathman.smpdb.ca/pathways/SMP00064/pathway?level=2

21. METABOLITOS ACUMULADOS
(F16BP)
http://pathman.smpdb.ca/pathways/SMP00064/pathway?level=2

22. FISIOPATOLOGÍA
I. FRUCTOSURIA ESENCIAL
La deficiencia de la fructocinasa desacelera la transformación de la fructosa a
fructosa-6-fosfato ejecutada en el músculo y el tejido adiposo. El exceso es
excretado en Orina, lo cual es el único dato de esta patología.

23. FISIOPATOLOGÍA
II. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA
1. Esta deficiencia enzimática impide la transformación de fructosa-1-fosfato en
fructosa 1,6 difosfato, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído.
2. La fructosa-1-fosfato:
A- Inhibe la glucogenólisis por inhibición de la fosforilasa A.
B- Inhibe la neoglucogénesis a partir de fructosa 1,6 bisfosfato.
3. Esta inhibición de la liberación/síntesis de glucosa, ocasiona hipoglicemia.
4. Hay disminución de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el fosfato es
utilizado en la formación de grandes cantidades de fructosa-1-fosfato.
5. La acumulación de fructosa-1-fosfato produce también un defecto de
glicosilación de la transferrina sérica al inhibir la enzima fosfomanomutasa

24. FISIOPATOLOGÍA
III. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASA
1. No hay formación de glucosa a partir de todos los sustratos neoglucogénicos,
lactato, glicerol, alanina y también la fructosa de la dieta.
2. Aumentando la síntesis de cuerpos cetónicos, por la acumulación de piruvato
que va a síntesis de oxaloacetato y acetil-CoA.

25. CUADRO CLÍNICO
I. FRUCTOSURIA ESENCIAL
- Asintomática
II. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTUOSA
- Evolución Aguda: vómitos, náuseas, palidez, sudoración, temblor,
letargia e incluso convulsiones. Shock, hemorragia y fallo Hepático.
- Evolución Subaguda: vómitos intermitentes, diarrea crónica, falta de
crecimiento. Hepatomegalia, ictericia, hemorragia, edema y ascitis
- Hipoglucemia
- Hiperuricemia
- Hipertransaminasemia
- Hipermagnesemia
- Hipofosfatemia
- Tubulopatía tipo Fanconi.

26. CUADRO CLÍNICO
III. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASA
- Hipoglicemia
- Acidosis Metabolica (compensada con Alcalosis Respiratoria)
- Episodios de Hiperventilación-Disnea-Apnea
- Cetoacidosis
- Hipotonia
- Hepatomegalia

27. DIAGNÓSTICO
I. FRUCTOSURIA ESENCIAL
- Sólo se detecta al buscar sustancias reductoras en la orina.
II. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTUOSA
- Se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se confirma midiendo la
actividad enzimática en el hígado o con el estudio en sangre de las mutaciones
más frecuentes: A149P, A179, A4EA, N334K
III. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASA
- Hipoglicemia e Hiperlactatemia
- Acidosis metabólica con pH inferior a 7.0, acompañado del aumento
de: piruvato, alanina, cuerpos cetónicos, ácido úrico y lípidos.
- La relación láctico/pirúvico generalmente está aumentada (hasta 30)

28. TRATAMIENTO
I. FRUCTOSURIA ESENCIAL
No requiere ningún tratamiento dietético y el pronóstico es excelente.
II. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTUOSA
Eliminar de la dieta toda fuente de fructosa como: la sacarosa (glucosa y
fructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con rafinosa, inulina y estaquiosa
contienen fructosa que puede ser metabolizada por el organismo humano.
Una vez instaurado el tratamiento sin fructosa, desaparecen los vómitos; en 3 días se
normaliza la disfunción renal y mejora la condición general. Cuando hay alteración
hepática o renal aguda se restringen las proteínas, y se normaliza su ingesta, cuando
desaparece la fibrosis intralobular y hay disminución de la fibrosis periportal. Sin embargo
la vacuolización grasa en las células hepáticas persiste, siendo necesario controlar
frecuentemente la función hepática. La esteatosis y hepatomegalia desaparecen después
de 5 a 10 años con la dieta libre de fructosa

29. TRATAMIENTO
III. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASA
Prevenir hipoglicemias y evitar la neoglucogénesis, proporcionando una dieta fraccionada,
con ingesta elevada de carbohidratos compuestos (cereales integrales, verduras
permitidas al dente) y especialmente almidón crudo (1.5 a 2.5 g/kg/día).
La hipoglicemia en recién nacidos se trata con infusión continua de glucosa (10-12
mg/kg/min).
La acidosis puede ser profunda y resistente a cantidades estándares de bicarbonato de
sodio, se han llegado a utilizar hasta 200 mEq de sodio/24hrs en neonatos.
Si persiste la acidosis láctica, significa que la gluconeogénesis no ha sido bloqueada,
siendo necesario aumentar el aporte de glucosa (solución de dextrosa al 10 - 15%). Por
ello podría ser necesario el uso de insulina (0.02 - 0.1 unidad de insulina/kg/hr), ya que
esta hormona promueve la síntesis de proteínas y ácidos grasos a partir del piruvato.
El tratamiento a largo plazo consiste en mantener concentraciones de glucosa en plasma
y suero entre los 70 y 120 mg/dL 3.9 a 6.7 mmol/l, post prandial, evitar ayunos
prolongados por más de 5 a 7 hrs (alguno de ellos no toleran más de 3 hrs) y la
acumulación de lípidos en el hígado.

30. BIBLIOGRAFÍA
- CORNEJO VERÓNICA E., RAINMANN ERNA B., Alteraciones del
metabolismo de la Fructuosa. Rev Chil Nutr Vol.31, No.2, Agosto 2004
-Manejo de las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos. Mónica
Ruiz Pons, Lilian Gómez López, Félix SánchezValverde Visus, Hospital Virgen
de la Candelaria. Tenerife. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona. Hospital
Virgen del Camino. Pamplona. Hospital Infantil La Fe. Valencia. Hospital
Ramón y Cajal. Madrid