1. 35
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I.
Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
J. Tamargo y E. Delpón
I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES 2. Regulación de la función ventricular
SOBRE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
La función ventricular global depende de la interacción de 4 facto-
res que regulan el volumen de sangre expulsado por el corazón (volu-
1. Definición men minuto). Tres de ellos, la precarga, la poscarga y la contractilidad,
determinan el volumen de sangre que expulsa el corazón con cada la-
Se entiende por insuficiencia cardíaca la situación en tido o volumen de eyección, mientras que la frecuencia cardíaca actúa
la que el corazón es incapaz de mantener un volumen mi- directamente sobre el volumen minuto (fig. 35-1). Todos estos factores
están influenciados por el tono simpático.
nuto adecuado en relación con el retorno venoso y las ne- La precarga o fuerza que distiende el miocardio antes de contraerse
cesidades tisulares de cada momento. En una definición está representada por la presión de la pared ventricular al final de la diás-
más práctica, pero también imprecisa, puede conside- tole. Por ello se ha equiparado la precarga a la presión telediastólica del
rarse la insuficiencia cardíaca un síndrome caracterizado ventrículo izquierdo, aunque según la ley de Laplace también intervie-
por síntomas y signos físicos secundarios a una alteración nen el tamaño del ventrículo y el espesor de su pared (tensión = presión
radio/2 espesor de la pared), así como la volemia, el tono venoso,
de la función ventricular, de las válvulas cardíacas o de la distensibilidad ventricular y la contribución de la aurícula al llenado
las condiciones de carga de los ventrículos. La disminu- ventricular. La relación entre los valores de precarga y los del volumen
ción del volumen minuto cardíaco es responsable de los latido da origen a una curva de función ventricular (fig. 35-2 A), en la
signos y síntomas de hipoperfusión tisular (fatiga y dis- que la fase ascendente representa la ley de Frank-Starling y valores por
encima de 20-25 mm Hg indican la aparición de congestión y edema pul-
minución de la tolerancia al ejercicio); a su vez, la sangre monar.
que no puede ser expulsada durante la sístole cardíaca se La poscarga es la fuerza contra la cual se contrae el músculo cardía-
acumula retrógradamente originando los signos y sínto- co, es decir, la fuerza que debe desarrollar el ventrículo para abrir las
mas de congestión pulmonar (disnea y edema pulmonar). válvulas sigmoideas y enviar la sangre a las arterias aorta y pulmonar.
La incapacidad para enviar sangre a los tejidos puede ser Según la ley de Laplace, es directamente proporcional a la presión in-
traventricular y al tamaño del ventrículo durante la sístole, e inversa-
producida por un déficit de la contractilidad, insuficien- mente proporcional al espesor de la pared. En la práctica clínica, la pos-
cia cardíaca sistólica, que se caracteriza por síntomas carga se equipara a las resistencias vasculares periféricas, que son el
secundarios a la disminución del volumen minuto y a la principal componente de resistencia contra el que ha de operar el ven-
hipoperfusión tisular. Sin embargo, hasta en el 40 % de trículo como bomba. Éstas son directamente proporcionales a la pre-
sión arterial e inversamente proporcionales al volumen minuto (resis-
los pacientes con insuficiencia cardíaca la función sistó- tencias = presión arterial/volumen minuto), por lo que un aumento de
lica y la eyección ventriculares son normales y presentan
una alteración de la distensibilidad ventricular, es decir,
una insuficiencia cardíaca diastólica en la que predomi-
nan los signos de congestión pulmonar si hay una cavidad
Precarga Contractilidad Poscarga
ventricular normal. La insuficiencia cardíaca es un grave
problema sociosanitario, ya que su prevalencia aumenta
de forma progresiva con la edad (menos del 1 % en la po-
blación menor de 60 años y el 10 % en la de más de Volumen de
80 años). En la actualidad representa la causa más fre- eyección
cuente de ingreso hospitalario en personas de más de
65 años y la principal causa de muerte en la mayoría Frecuencia
cardíaca
de las cardiopatías. Se calcula que la mortalidad a 5 años
es del 50-60 %, aunque la mortalidad anual de los pa-
cientes con insuficiencia cardíaca grave (en clase funcio- Volumen
nal III-IV), que necesitan tratamiento médico múltiple minuto
para controlar sus síntomas, está próxima al 50 %. Fig. 35-1. Factores que regulan la función ventricular.
609

2. 610 Farmacología humana
A B ciencia cardíaca, la curva de función ventricular que correlaciona am-
4
Normal bos parámetros es plana, por lo que cambios importantes de la pre-
carga apenas modifican el volumen minuto. Por lo tanto, en estas
Volumen minuto (l/min/m2)
Normal condiciones las variaciones del volumen minuto dependen fundamen-
Insuficiencia talmente de la poscarga (fig. 35-2 B). Ello es la base de la utilización
cardíaca leve Insuficiencia de los fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca leve
2 cardíaca (v. cap. 36).
Insuficiencia La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraer-
cardíaca grave se. Este parámetro está determinado por la concentración de calcio in-
Insuficiencia
tracelular libre, [Ca2+]i, y el tono simpático. La contractilidad cardíaca
cardíaca grave está deprimida en los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica que
cursa con bajo volumen minuto (p. ej., postinfarto de miocardio), puede
ser normal en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica o inclu-
15 30 15 30
so estar aumentada en algunas situaciones de sobrecarga ventricular
Precarga (mm Hg) Poscarga (mm Hg)
(p. ej., insuficiencia mitral). La frecuencia cardíaca está controlada por
Fig. 35-2. Relación entre la precarga (A), la poscarga (B) y el el tono vegetativo. En el miocardio sano, el aumento de la frecuencia
volumen minuto. Para el mismo aumento de la precarga, el vo- cardíaca incrementa tanto el volumen minuto (volumen minuto = vo-
lumen sistólico frecuencia cardíaca) como la contractilidad cardíaca.
lumen minuto es mayor cuanto mejor es el estado contráctil del
En el miocardio insuficiente aumenta el tono simpático, producién-
músculo. Lo contrario sucede con la poscarga, que guarda una dose una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumen
relación inversa con el volumen minuto. La influencia de la pre- minuto.
carga es máxima en el corazón normal, mientras que el efecto
de las variaciones de la poscarga es más evidente en pacientes
con insuficiencia cardíaca. 3. Control de la contractilidad cardíaca
El acoplamiento excitación-contracción de la célula cardíaca está
las resistencias periféricas disminuirá el volumen minuto (fig. 35-2 B). determinado por la [Ca2+]i, a la altura del complejo proteico actina-tro-
Esto es importante, ya que el aumento de las resistencias periféricas es ponina–tropomiosina. Como muestra la figura 35-3, el aumento de la
la vía final común de actuación de varios mecanismos compensadores [Ca2+]i es el resultado de la activación, durante la fase 2 del potencial
en la insuficiencia cardíaca; este aumento tiene por objeto mantener ci- de acción cardíaco, de una corriente lenta de entrada de Ca2+ a través
fras de presión arterial adecuadas para mantener la perfusión tisular, de los canales de tipo L (ICa: corriente de calcio) y, en menor medida,
pero disminuye el volumen minuto. a través del intercambiador Na+-Ca2+. Una pequeña cantidad del Ca2+
En el miocardio normal, las variaciones en la precarga son las prin- que penetra a través de los canales de tipo L interactúa directamente
cipales responsables de los cambios en el volumen minuto, de forma con las proteínas contráctiles, pero es insuficiente para generar una res-
que pequeñas modificaciones de ésta producen importantes variacio- puesta contráctil. La mayoría del Ca2+ que penetra se acumula en los
nes del volumen minuto (fig. 35-2 A). Por el contrario, en la insufi- canales de rianodina (v. pág. 37) que se localizan en la membrana de las
cisternas del retículo sarcoplásmico, que están dispuestas cerca de los
canales L. Este aumento localizado de la [Ca2+]i activa y abre los cana-
Intercambiador Canales de Ca2+ les sensibles a rianodina y aumenta la liberación de grandes cantidades
Na+-Ca+ de Ca2+ almacenado en el retículo sarcoplásmico; el resultado es un au-
Na+ Na+ Ca2+ Ca2+ mento de la [Ca2+]i en las proteínas contráctiles que es el responsable
de la contracción del músculo cardíaco. A este proceso se le denomina
Extracelular liberación de Ca2+ provocado por el Ca2+.
ATPasa-
La relajación tiene lugar cuando disminuye la [Ca2+]i a la altura de
Na+/K+ las proteínas contráctiles. Este proceso se produce por: a) la reincor-
poración del Ca2+ en sus depósitos intracelulares tras la activación de
Intracelular una ATPasa-Ca2+-dependiente del retículo sarcoplásmico (SERCA),
Ca2+
K+ cuya actividad se regula por la fosforilación de la proteína fosfolamb-
SÍSTOLE rRYN
Ca2+ dano provocada por la proteín-cinasa A activada por el AMPc intrace-
[Ca2+]¡= 10 mM lular —cuando la concentración de AMPc aumenta (p. ej., por agonis-
Proteínas Ca2+RS tas b-adrenérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa III), se fosforila
contráctiles el fosfolambdano y aumenta la velocidad a la que el Ca2+ se reincorpora
DIÁSTOLE Ca2+ en el retículo sarcoplásmico— y b) su salida al medio extracelular, bien
SERCA
[Ca2+]i= 0,1 mM por la activación de una ATPasa de la membrana celular (bomba de
+ + Ca2+ Ca2+) activada por la calmodulina, o por el intercambiador Na+-Ca2+.
Na 3Na
Por lo tanto, a diferencia de la contracción, la relajación cardíaca es un
proceso activo que consume ATP.
ATPasa- ATPasa-
En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que se altera no
Na+/K+ Ca2+ es la sístole, sino los mecanismos que reducen la [Ca2+]i durante la diás-
tole, lo que se traduce en una disminución de la velocidad de relajación
ventricular (de la distensibilidad ventricular), un aumento de la tensión
Canales de basal y una reducción de la fuerza contráctil máxima desarrollada. En-
K+ Ca2+ Ca2+ 2H+
Ca2+ tonces se habla de disfunción ventricular diastólica.
Intercambiador
Na+-Ca2+
Fig. 35-3. Mecanismos implicados en la regulación del aco-
4. Mecanismos compensadores en la insuficien-
plamiento excitación-contracción cardíaca. rRYN: receptores
de rianodina; SERCA: ATPasa-Ca2+-dependiente del retículo
cia cardíaca
sarcoplásmico; ATPasa-Na+/K+: ATPasa-Na+/K+-dependiente; En pacientes con insuficiencia cardíaca, el organismo pone en mar-
ATPasa-Ca2+: ATPasa-Ca2+-dependiente del sarcolema. cha diversos mecanismos que intentan compensar la reducción del vo-

3. 35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 611
lumen minuto. Unos son cardíacos, como la dilatación o la hipertrofia INSUFICIENCIA
ventricular y otros modifican la circulación periférica. Estos mecanis- CARDÍACA
mos, aunque a corto plazo son beneficiosos, a largo plazo suelen ser per-
judiciales, ya que aceleran la progresión natural de la insuficiencia car-
díaca y disminuyen la supervivencia del paciente.
La incapacidad para mantener un volumen minuto adecuado au- Hipoperfusión REDUCCIÓN Ley de Frank-
menta la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, dilatando el periférica DEL VOLUMEN Starling
ventrículo. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen de MINUTO
eyección para un mismo grado de acortamiento de la fibra cardíaca (ley Congestión
de Frank Starling). Sin embargo, este mecanismo de compensación tiene pulmonar
un límite, ya que a partir de cierto grado de dilatación no aumenta la
fuerza contráctil, y asimismo, si la capacidad contráctil del miocardio Activación
Taquicardia Aumento de Dilatación
está muy reducida, la curva de función ventricular es plana y el aumento neurohumoral
la precarga ventricular
de la precarga no aumenta el volumen de eyección (fig. 35-2 A). El (SRAA y SNS)
aumento de la precarga, además, tiene dos inconvenientes: a) incre-
menta la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión ca-
pilar pulmonar, pudiendo aparecer signos de congestión pulmonar (dis-
Retención Vasoconstricción Disminución
nea) y b) incrementa la tensión de la pared ventricular y las demandas hidrosalina arteriovenosa de la
miocárdicas de O2, lo que puede producir una cardiopatía isquémica o (edemas) supervivencia
agravar la existente.
La hipertrofia ventricular implica un aumento en el volumen de Disminución
los miocitos cardíacos y un marcado aumento de la matriz extrace- del flujo
lular. Es un mecanismo compensador relativamente rápido en las renal
Aumento de
sobrecargas de presión, que intenta reducir el estrés de la pared la poscarga
ventricular y aumentar la función sistólica. Sin embargo, la hiper-
trofia tiene importantes inconvenientes, ya que disminuye la disten- Fig. 35-4. Mecanismos de compensación que produce la dis-
sibilidad ventricular y dado que no se acompaña de un aumento minución del volumen minuto cardíaco. SRAA: sistema renina-
paralelo de la perfusión miocárdica puede producir un cuadro de is- angiotensina-aldosterona; SNS: sistema nervioso simpático.
quemia miocárdica incluso en ausencia de enfermedad coronaria.
Además, la hipertrofia per se aumenta la mortalidad incluso en pa-
cientes que todavía no presentan signos clínicos de insuficiencia
cardíaca.
En la insuficiencia cardíaca, incluso asintomática, tiene lugar la ac- urgencias y hospitalizaciones) y mejorar la calidad de
tivación de diversos sistemas neurohumorales (fig. 35-4) y predominan vida, y e) prevenir o retrasar el deterioro de la función
los que producen vasoconstricción arteriovenosa, retención hidrosa- cardíaca y prolongar la vida del paciente. Este último ob-
lina y efectos proliferativos (sistema nervioso simpático, sistema re-
nina-angiotensina–aldosterona, vasopresina y endotelinas) sobre los jetivo al parecer está ligado directamente a la capacidad
que producen vasodilatación, eliminación de Na+ y agua, y con pro- de los fármacos para inhibir la activación neurohumoral
piedades antiproliferativas (péptidos natriuréticos auriculares, pros- del paciente con insuficiencia cardíaca, de tal forma que
taglandinas, dopamina y óxido nítrico). A corto plazo, la activación aquellos fármacos que no la inhiben o la acentúan, ace-
neurohumoral produce vasoconstricción arteriovenosa, que ayuda a
mantener una presión arterial adecuada y redistribuye el flujo san-
leran la evolución de la enfermedad y acortan la super-
guíneo (aumenta a nivel cerebral y coronario, y disminuye a nivel re- vivencia.
nal y esplácnico), y aumenta la contractilidad y la frecuencia cardía- El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede rea-
cas. Sin embargo, a largo plazo, la vasoconstricción arteriovenosa lizarse utilizando fármacos que: a) aumentan la contrac-
aumenta la pre y poscarga; la retención hidrosalina facilita la apari- tilidad (inotrópicos positivos) o b) mejoran el rendi-
ción de edemas y signos de congestión pulmonar, y el aumento de la
frecuencia cardíaca genera la aparición de taquiarritmias e incrementa miento hemodinámico cardíaco por reducir la precarga
las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardíaca, que es la prin- (diuréticos y vasodilatadores venosos) y/o la poscarga
cipal causa de insuficiencia cardíaca. Todos estos efectos deprimen (vasodilatadores arteriales).
aún más la función ventricular y la perfusión cardíaca, cerrándose el Los fármacos inotrópicos pretenden aumentar la
círculo vicioso. En la actualidad disponemos de numerosos datos que
correlacionan la activación neurohormonal con el empeoramiento
contractilidad y el volumen minuto cardíaco a fin de
de la función ventricular y de la capacidad funcional, la progresión de adaptarlo a las necesidades metabólicas del organismo,
la insuficiencia cardíaca y un aumento de la morbi/mortalidad del actuando directamente sobre los miocitos cardíacos.
paciente. Teóricamente, su utilidad será máxima en la insufi-
ciencia cardíaca asociada a reducción de la función sis-
5. Posibilidades terapéuticas en la insuficiencia tólica, que cursa con marcada cardiomegalia, disminu-
cardíaca ción de la fracción de eyección y aumento de la presión
de llenado del ventrículo izquierdo. Por el contrario, en
El tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca,
tiene como objetivo: a) disminuir los síntomas y aumen- pero sin reducción de la fracción de eyección y sin car-
tar la capacidad funcional del paciente; b) corregir las al- diomegalia, en los que la contractilidad se mantiene en
teraciones hemodinámicas; c) moderar los mecanismos límites normales, el empleo de inotrópicos positivos ca-
compensadores neurohumorales (aumento del tono sim- rece de sentido.
pático y activación del sistema renina-angiotensina-al- De los numerosos fármacos inotrópicos positivos tan
dosterona); d) reducir la morbilidad (visitas al servicio de sólo analizaremos 2 grupos farmacológicos:

4. 612 Farmacología humana
a) Los glucósidos cardiotónicos, que aumentan la Inhibición de la ATPasa
Na+/K+-dependiente
contractilidad y el volumen minuto, a la vez que dismi-
nuyen los mecanismos de activación neurohumoral.
b) Los fármacos inodilatadores, que incrementan la Aumento de la [Na+]¡
contractilidad y producen vasodilatación periférica.
Los fármacos vasodilatadores arteriales o venosos y los Activación del
intercambiador Na+-Ca2+
fármacos diuréticos mejoran la función ventricular y el
rendimiento hemodinámico mediante el control y la mo-
deración que ejercen sobre diversos componentes de los Aumento de la [Ca2+]¡
mecanismos compensadores neurohumorales. El control
de la precarga y de la poscarga, así como de la retención
hidrosalina, repercuten decisivamente sobre la función
ventricular y los signos de congestión cardíaca. Los fár- Aumenta la fuerza 2+
Acumulación de la [Ca ]¡
de la contracción
macos que actúan por estos mecanismos serán estudia-
dos en el siguiente capítulo.
POSPOTENCIALES
EFECTO TARDÍOS
TERAPÉUTICO
II. GLUCÓSIDOS DIGITÁLICOS
EFECTO
TÓXICO
1. Origen y características químicas
Fig. 35-6. Mecanismo por el que la digoxina produce sus efec-
Son glucósidos heterósidos de estructura química si- tos terapéuticos (aumento de la contractilidad cardíaca) y tóxi-
milar que se encuentran en diversas plantas, especial- cos (pospotenciales tardíos).
mente en las hojas de la Digitalis lanata y de la D. pur-
purea, por lo que, de forma genérica, se los denomina
también glucósidos digitálicos o simplemente digitálicos. desuso debido a la mejor manejabilidad de la digoxina.
El único glucósido utilizado actualmente en el trata- Para que ejerzan su acción inotrópica positiva, es nece-
miento de la insuficiencia cardíaca es la digoxina, que se saria una lactona insaturada en el C17 y de un –OH en
obtiene de las hojas de la D. lanata. Su estructura química posición b en el C14. La genina es la responsable de la ac-
presenta (fig. 35-5) una aglicona o genina, constituida por tividad farmacológica de la digoxina, mientras que la frac-
un núcleo pentanoperhidrofenantreno al que se une en ción glucídica contribuye a modificar la liposolubilidad,
el C17 un anillo lactónico no saturado de 5 miembros y la potencia y las características farmacocinéticas del glu-
en el C3 una fracción glucídica, compuesta por tres mo- cósido, alterando así el efecto farmacológico. Las carac-
léculas de digitoxosa unidas por enlaces glucosídicos 1-4. terísticas favorables de la digoxina han determinado que
También se encuentran glucósidos digitálicos en diversas se convierta en el glucósido de máxima utilización en la
plantas (estrofanto, escila y adelfa) y en la piel de algu- actualidad.
nos sapos (bufadienólidos), que los liberan como meca-
nismo de defensa contra los depredadores. De la D. la- 2. Mecanismo de acción
nata se obtiene la digitoxina y del Strophantus gratus la
uabaína y la estrofantina; estos glucósidos han caído en La digoxina se fija de manera específica, saturable
y con alta afinidad a la superficie externa de la subuni-
dad a de la enzima ATPasa-Na+/K+-dependiente (bom-
ba de Na+) (fig. 35-6). La unión se produce tras la fos-
OH O forilación en un residuo de ácido aspártico situado
CH3
12 17
en la superficie citoplásmica de la enzima. El aumento
=O de K+ promueve la desfosforilación de la enzima y dis-
CH3 14
minuye su afinidad por la digoxina, mientras que la re-
10 OH ducción de K+ la aumenta. Ésta es la base de la utiliza-
(3-Digitoxosas) O 3
ción de sales de K+ en el tratamiento de la intoxicación
digitálica.
Núcleo pentanoper-
Azúcares Lactona El bloqueo de la enzima conduce a un incremento pro-
hidrofenantreno
Aglicona o genina (digoxigenina)
gresivo de la concentración intracelular de Na+, [Na+]i, y
a una reducción de la concentración intracelular de K+.
Glucósido
Este aumento de la [Na+]i activa el intercambiador
Na+-Ca2+ (3:1), aumentando la entrada de Ca2+ que se
Fig. 35-5. Fórmula química de un digitálico típico, la digoxina. intercambia por Na+, a la vez que disminuye la salida de

5. 35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 613
Ca2+. El resultado es un aumento de la [Ca2+] a la altura Tabla 35-1. Efectos cardíacos de la digoxina
de las proteínas contráctiles durante la sístole, lo que ex-
plicaría el incremento del número de interacciones ac- Aumenta la contractilidad cardíaca
tina–miosina y de la contractilidad cardíaca. Otros me-
Acciones electrofisiológicas
canismos que podrían contribuir, aunque en menor
Disminuye la frecuencia sinusal
grado, al aumento de la [Ca2+]i serían la liberación de Ca2+ Aumenta el automatismo ectópico cardíaco
desde el retículo sarcoplásmico provocado por el Ca2+ y Prolonga el período refractario del nodo AV
el aumento de la corriente de entrada de Ca2+ a través de Acorta la duración del potencial de acción y de los períodos
los canales de tipo L. Sin embargo, esta segunda posibi- refractarios auricular y ventricular
lidad al parecer no es muy importante en el corazón, ya Deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intra-
que el aumento de [Ca2+]i acelera el proceso de inactiva- cardíaca
ción de la corriente de entrada de Ca2+.
El aumento de la [Ca2+]i no sólo es responsable del au- Acciones neurohumorales
mento de la contractilidad, sino también de algunos sig- Aumenta el tono vagal
Inhibe el tono simpático
nos cardíacos de la intoxicación digitálica, como los pos-
Reduce la actividad de la renina plasmática
potenciales tardíos o el acortamiento de la duración del
potencial de acción cardíaco, ya que el aumento de la
[Ca2+]i activa una corriente de salida de K+.
evaluada como tolerancia al ejercicio. El aumento de la
contractilidad y del volumen minuto aparece tanto en el
3. Efectos cardiovasculares corazón normal como en el insuficiente, aunque es mu-
Los digitálicos actúan directamente sobre las células cho más marcado en este último y persiste a lo largo del
musculares cardíacas, incrementando su actividad con- tiempo, lo que indica que no aparece tolerancia a sus efec-
tráctil (efecto inotrópico positivo) y modificando su ac- tos. Como consecuencia, desplaza la curva presión-volu-
tividad eléctrica (tabla 35-1). Este aumento de la con- men hacia arriba y hacia la izquierda, es decir, aumenta
tractilidad y del volumen minuto cardíacos produce im- el volumen minuto para cualquier presión de llenado ven-
portantes cambios en los mecanismos compensadores tricular (fig. 35-7).
neuroendocrinos, que activan la disminución del volumen
minuto. La digoxina produce vasoconstricción coronaria en preparaciones
vasculares aisladas. Sin embargo, este efecto no se observa en el cora-
zón insuficiente ya que, al reducir la presión telediastólica ventricular
3.1. Efectos sobre la contractilidad cardíaca y prolongar la diástole (produce bradicardia), podría aumentar incluso
el aporte sanguíneo coronario. Además, aunque el aumento de la con-
En preparaciones cardíacas aisladas, la digoxina au- tractilidad miocárdica tiende a aumentar las demandas miocárdicas de
O2, este efecto es contrarrestado por la reducción del tamaño cardíaco
menta la velocidad de acortamiento y la fuerza contrác-
til máxima, a la vez que acelera la relajación muscular,
por lo que disminuye la duración de la sístole, es decir, 6
produce una contracción más rápida, más corta y más Normal
potente.
Volumen minuto (l/min)
Insuficiencia
En voluntarios sanos, la digoxina produce una vaso- cardíaca + digoxina
constricción arteriovenosa moderada que aumenta li-
geramente las resistencias sistémicas y la presión arte-
rial, a la vez que disminuye el retorno venoso, facilitando
la acumulación de sangre a nivel portal. Estas acciones
2 Insuficiencia
contrarrestan, en parte, su efecto inotrópico positivo y cardíaca
explican por qué en estos individuos la digoxina no au-
bajo volumen
Síntomas de
menta, o incluso disminuye, el volumen minuto. La va-
minuto
soconstricción se debe al hecho de que el bloqueo de la
ATPasa-Na+/K+-dependiente activa el intercambiador
Na+/Ca2+ y aumenta la [Ca2+]i en la fibra muscular lisa Síntomas de
12 20
vascular. congestión pulmonar
En pacientes con insuficiencia cardíaca, la digoxina au- Presión telediastólica ventricular izquierda (mm Hg)
menta la fuerza contráctil y el volumen minuto, y dismi-
Fig. 35-7. Efecto de la digoxina sobre la curva presión-volu-
nuye la frecuencia cardíaca, la presión y el volumen tele- men en pacientes con insuficiencia cardíaca. La digoxina au-
diastólicos ventriculares, la presión capilar pulmonar, la menta la contractilidad y el volumen minuto, y desplaza la curva
tensión parietal y el índice cardiotorácico. Como conse- presión-volumen hacia arriba y hacia la izquierda, aumentando
cuencia, mejora los signos de congestión pulmonar y de el volumen minuto para cualquier presión de llenado ventri-
hipoperfusión tisular y aumenta la capacidad funcional cular.

6. 614 Farmacología humana
y de la tensión parietal ventricular, y de la frecuencia cardíaca que pro- tivo o a su capacidad para inhibir la activación neurohu-
duce. Ello explicaría por qué la digoxina incluso puede disminuir los moral que presentan.
episodios de angina en pacientes con cardiopatía isquémica.
3.2. Control neurohumoral 3.3. Efectos sobre las propiedades eléctricas
del corazón
El aumento de la contractilidad y del volumen minuto
producido por la digoxina inhibe los mecanismos com- La digoxina modifica las propiedades eléctricas car-
pensadores neurohumorales (tono simpático y sistema díacas de forma directa e indirecta (tabla 35-2). En re-
renina-angiotensina-aldosterona) en el paciente con in- lación con las acciones indirectas, a dosis terapéuticas
suficiencia cardíaca. De hecho, a concentraciones plas- produce un marcado aumento del tono vagal, efecto que
máticas inferiores a aquéllas con las que se obtiene el má- predomina en la aurícula y nodo auriculoventricular
ximo aumento de la contractilidad cardíaca (~ 1,5 ng/ml), (AV), y disminuye el tono simpático periférico. El au-
la digoxina restaura el efecto inhibitorio de los barorre- mento del tono vagal cardíaco sería el resultado de la sen-
ceptores arteriales sobre la actividad simpática y reduce sibilización de los barorreceptores (aórticos, carotídeos y
la actividad nerviosa simpática periférica y los niveles cardiopulmonares), la estimulación del centro cardioin-
plasmáticos de noradrenalina y renina, pudiendo esta- hibidor vagal y el aumento de la liberación de acetilco-
blecerse cierta correlación entre la inhibición de la acti- lina a la altura de los terminales nerviosos cardíacos y de
vación neurohumoral y el incremento del volumen mi- la sensibilidad de las células del nodo sinoauricular (SA)
nuto. Esta inhibición neurohumoral contribuye a reducir a la acetilcolina. La disminución del tono simpático se
la frecuencia cardíaca, las resistencias vasculares perifé- debe a la mejoría de la insuficiencia cardíaca. En cambio,
ricas y los signos de congestión e hipoperfusión periférica a dosis tóxicas, produce un aumento del tono simpático,
en pacientes con insuficiencia cardíaca. tanto por estimular ciertos núcleos del tronco cerebral
El aumento del volumen minuto también disminuye la como por inhibir la reincorporación de noradrenalina en
vasoconstricción renal y la activación del sistema renina- los terminales nerviosos simpáticos de los que se ha libe-
angiotensina-aldosterona, lo que conduce a un aumento rado. Este aumento facilita la aparición de arritmias car-
del flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración glo- díacas y explica la eficacia de los bloqueantes b-adrenér-
merular. Como consecuencia, la digoxina disminuye la gicos en el tratamiento de algunas taquiarritmias que
reabsorción de Na+ y agua, y produce un efecto natri- aparecen en la intoxicación digitálica.
urético que contribuye también a reducir la presión de
llenado ventricular y la presión capilar pulmonar.
Puesto que otros fármacos inotrópicos positivos (ago- a) Potencial de acción cardíaco
nistas b-adrenérgicos e inhibidores de la fosfodiesterasa
III) aumentan la activación neurohumoral y disminuyen A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la pendiente
la supervivencia del paciente con insuficiencia cardíaca, de la fase 4 de lenta despolarización diastólica caracte-
nos planteamos en la actualidad el interrogante de hasta rística de las células automáticas cardíacas (fig. 35-8), in-
qué punto los efectos beneficiosos de la digoxina en es- crementando la frecuencia de los marcapasos ectópicos
tos pacientes son atribuibles a su efecto inotrópico posi- cardíacos (algunas zonas del nodo AV y sistema de His-
Tabla 35-2. Efectos de los digitálicos sobre las propiedades eléctricas del corazón
Fibras Nodo Nodo Fibras
auriculares sinusal AV ventriculares
Efectos directos
Automatismo Automatismo Aumenta Aumenta Anormal y pospotencia-
anormal les tardíos
Período refractario Se acorta Se prolonga Se acorta
Velocidad de conducción Disminuye Disminuye Disminuye
Por aumento del tono vagal
Automatismo Bradicardia
Período refractario Se acorta Se prolonga
Velocidad de conducción Disminuye
Por reducción del tono simpático
Automatismo Alarga el PR Arritmias
anormal Bloqueo AV

7. 35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 615
1 rreceptores para inhibir el aumento del tono simpático,
20
suprimiendo la taquicardia refleja en el paciente con in-
(+) suficiencia cardíaca. Además de este mecanismo, la di-
mV 0
(–) 2 goxina reduce la frecuencia sinusal por una acción directa
sobre las células del nodo sinoauricular, por aumentar el
20
tono vagal y por reducir el tono simpático. Estos efectos
también explican por qué a dosis tóxicas la digoxina
40
0 3 puede producir bradicardia o bloqueo sinoauricular com-
pleto. Sin embargo, a dosis tóxicas, el aumento de la
60 [Ca2+]i y del tono simpático incrementa la inclinación de
4
la fase 4 de lenta despolarización diastólica y la frecuen-
80 4 cia de disparo de los marcapasos ectópicos cardíacos. Este
aumento del automatismo es más marcado en las células
100 mseg
100 del sistema de His-Purkinje, lo que unido a la bradicar-
Fig. 35-8. Esquema que representa la acción de los glucósidos dia y al bloqueo de la conducción AV que la digoxina pro-
cardíacos sobre el potencial de acción celular en las fibras de duce facilitaría la aparición de extrasístoles, taquicardia
Purkinje. Línea continua: potencial de control; línea disconti- y fibrilación ventricular durante la intoxicación digitálica.
nua: durante la fase terapéutica de la acción del glucósido (las
fases 4 y 0 se han dibujado en desfase para evitar superposi- A dosis tóxicas, la digoxina puede provocar otras dos formas de arrit-
ción); línea discontinua con puntos: durante un período de in- mogénesis: automatismo anormal y pospotenciales tardíos. El bloqueo
toxicación. de la ATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial de mem-
brana por encima de –50 mV e inactiva completamente la corriente rá-
pida de entrada de Na+. En estas condiciones, la digoxina puede acti-
var la corriente de entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L y
Purkinje). A nivel auricular, la digoxina aumenta el tono provocar la aparición de automatismo anormal en cualquier célula car-
vagal y acorta la duración del potencial de acción y del díaca. Los pospotenciales tardíos son despolarizaciones que aparecen
período refractario; ello explica por qué convierte el flú- una vez que la célula se ha repolarizado (fig. 35-9) y que si alcanzan el
ter auricular en fibrilación. También acorta el potencial potencial umbral podrían ser responsables de los ritmos bigéminos y de
algunas taquiarritmias ventriculares que aparecen durante la intoxica-
de acción y el período refractario ventricular (acorta el
ción digitálica. Los pospotenciales tardíos aparecen en situaciones en
intervalo QT del electrocardiograma, ECG), lo que po- que aumenta la [Ca2+]i (catecolaminas y digoxina) y podrían explicarse
dría deberse a un aumento de la conductancia al K+ se- porque: a) si hay un aumento de la [Ca2+]i, la recaptación de Ca2+ en el
cundario al aumento de la [Ca2+]i. El acortamiento del po- retículo sarcoplásmico durante la relajación del músculo cardíaco va
tencial de acción ventricular es muy variable, lo que seguida de su posterior liberación durante la repolarización. Esta libe-
ración activaría la conductancia de la membrana al Na+ y al Ca2+, ge-
explicaría las alteraciones inespecíficas del segmento ST nerándose una corriente transitoria de entrada (ITI) que despolariza el
y de la onda T del ECG. potencial de membrana y produce el pospotencial tardío y b) el aumento
A dosis tóxicas, el bloqueo de la bomba de Na+ pro- de la [Ca2+]i estimula el intercambio Na+-Ca2+, produciendo un aumento
duce una progresiva despolarización del potencial de en la conductancia de la membrana cardíaca al Na+ que sería la res-
ponsable de la génesis del pospotencial tardío.
membrana, que inactiva la corriente de entrada de Na+ y
deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción in-
tracardíaca (el complejo QRS del ECG se ensancha).
Esta despolarización acorta aún más el potencial de ac-
ción cardíaco y aumenta la frecuencia de los marcapasos A B
ectópicos cardíacos. A nivel ventricular, las marcadas di-
ferencias existentes en el acortamiento de la duración del
potencial de acción unidas al aumento del automatismo
(normal, anormal o por aparición de pospotenciales tar-
díos) y a la depresión de la conducción a través del sis-
tema de His-Purkinje, facilitaría la aparición de arritmias
ventriculares por reentrada, que en el paciente intoxicado
pueden degenerar en fibrilación ventricular.
Fig. 35-9. Inducción de actividad desencadenada por pospo-
tenciales tardíos en fibras de Purkinje. En A, las fibras se esti-
b) Automatismo mulan a 60/min y se observa cómo al suspender la estimulación
(•), aparece un pospotencial que no alcanza el umbral. En B,
En la insuficiencia cardíaca se activa el tono simpáti- la frecuencia aumenta a 120/min y puede verse cómo al sus-
co y el sistema renina-angiotensina-aldosterona apare- pender la estimulación, aparecen dos pospotenciales que al-
ciendo una taquicardia refleja que intenta compensar la canzan el umbral, generando dos extrasístoles (actividad de-
disminución del volumen minuto. La digoxina aumenta sencadenada) que están seguidos de otros dos pospotenciales
el volumen minuto y restaura la capacidad de los baro- que no alcanzan el potencial umbral.

8. 616 Farmacología humana
c) Período refractario La digoxina apenas se biotransforma en el hígado (10-
20 %), eliminándose mayoritariamente por vía renal, el
La digoxina acorta la duración del potencial de acción 75-80 % de forma inalterada. Esta eliminación diaria,
y del período refractario auricular y ventricular (acorta que representa el 33 % de sus depósitos corporales, es
el intervalo QT del ECG). En cambio, tanto por aumen- proporcional a la velocidad de filtración glomerular, por
tar el tono vagal como por inhibir el tono simpático, la di- lo que la dosis de mantenimiento estará en consonancia
goxina prolonga el período refractario del nodo AV. Sin con el aclaramiento de creatinina. La excreción renal va-
embargo, la digoxina está contraindicada en pacientes ría con la edad, siendo 1,5-3 veces más rápida en niños
con síndrome de Wolff-Parkinson-White y fibrilación au- que en adultos, mientras que en ancianos es 2-3 veces
ricular ya que al acortar el período refractario de la vía más lenta que en adultos jóvenes. La semivida es de 35-
accesoria podría aumentar bruscamente la frecuencia 45 horas, por lo que sus acciones persisten 4-6 días des-
ventricular. pués de suspender el tratamiento. Por vía biliar se ex-
creta el 30 % de la digoxina de forma inalterada, pero en
el intestino sufre un proceso de recirculación enterohe-
d) Excitabilidad y velocidad de conducción pática, de tal forma que la eliminación diaria por meca-
nismos extrarrenales alcanza el 14 %. Esta recirculación
A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la excitabili- contribuye también a la prolongada semivida de la di-
dad y la velocidad de conducción intraauricular e intra- goxina.
ventricular. Sin embargo, a dosis tóxicas el bloqueo de la
ATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial de El 10 % de los pacientes contiene en su intestino Eubacterium len-
membrana, inactiva parcialmente la INa y deprime la ex- tum, bacteria que convierte la digoxina en metabolitos inactivos en el
citabilidad y la velocidad de conducción, por lo cual pue- tubo digestivo; en estos pacientes, el ajuste de la dosis de digoxina es
den aparecer bloqueos intracardíacos. Esta depresión es más difícil que en la población general. El 50 % de la digoxina corpo-
ral se fija a la ATPasa-Na+/K+-dependiente del músculo esquelético,
más marcada en la aurícula que en el ventrículo y en el disminuyendo este porcentaje en el anciano. El embarazo y el hiperti-
sistema de His-Purkinje que en el músculo ventricular. roidismo aumentan el número de puntos de unión, mientras que el hi-
Esta depresión de la excitabilidad y la velocidad de con- potiroidismo lo reduce. Estas características explican la ineficacia de la
ducción intracardíaca favorece el bloqueo de la propa- hemodiálisis en pacientes intoxicados con digoxina.
gación del impulso cardíaco y la aparición de taquicar- En pacientes con azotemia prerrenal, el aclaramiento de digoxina
se correlaciona mejor con el aclaramiento renal de la urea, lo que su-
dias ventriculares por reentrada, que pueden degenerar giere que el fármaco sufre también un proceso de reabsorción tubular.
en fibrilación ventricular. En pacientes con insuficiencia renal, su semivida se prolonga 2-4 veces,
La digoxina deprime la velocidad de conducción a tra- debiendo reducirse la dosis a la mitad y en nefropatías graves espaciar,
vés del nodo AV y prolonga el intervalo PR del ECG, además, el intervalo interdosis.
La b-metildigoxina es un compuesto semisintético que se absorbe
tanto por aumentar el tono vagal (este efecto predomina de forma rápida y completa por vía oral (biodisponibilidad = 90 %). Por
en el corazón trasplantado), como por inhibir el tono sim- esta vía, sus acciones aparecen al cabo de 0,5-2 horas (al cabo de 5-
pático. Ello explica su utilización para controlar la fre- 20 min por vía IV). Se biotransforma en el hígado a digoxina, que pos-
cuencia ventricular en pacientes con taquicardias supra- teriormente se elimina por vía renal. Su semivida de eliminación es de
ventriculares (paroxísticas, flúter y fibrilación auricular), 48-72 horas. La digitoxina se absorbe al 100 %, se une fuertemente a la
albúmina (95 %) y se elimina principalmente por metabolización, no
así como la aparición a dosis tóxicas de diversos grados por excreción renal. Tiene una semivida de eliminación de 4-7 días, que
de bloqueo AV e incluso de disociación AV completa. es independiente de la función renal, por lo que el nivel estable sólo se
consigue a las 3 o 4 semanas de iniciar un tratamiento de mantenimiento.
4. Propiedades farmacocinéticas
5. Intoxicación digitálica
La digoxina se absorbe bien por vía oral, con una bio-
disponibilidad del 70-80 %; sus efectos aparecen por esta La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico
vía al cabo de 30-90 min (más tarde cuando se toma con (fig. 35-10), por lo que la intoxicación digitálica continúa
los alimentos) y alcanzan su máximo al cabo de 1,5-5 ho- siendo relativamente frecuente, si bien tiende a disminuir
ras. Por vía IV, su acción inotrópica aparece al cabo de como consecuencia de que se conocen mejor sus accio-
5-10 min y se alcanza su máximo a los 60 min. Se une poco nes, su utilización es cada vez menos frecuente al dispo-
(25 %) a proteínas plasmáticas y se distribuye amplia- ner de otras alternativas terapéuticas, se utilizan dosis
mente por el organismo (VD = 4-7 l/kg), atravesando la bajas, se reconocen las numerosas interacciones farma-
barrera hematoencefálica y la placenta. Se acumula en cológicas que presenta y se monitorizan sus niveles plas-
corazón, riñón e hígado, donde alcanza concentraciones máticos en los pacientes hospitalizados más graves. En
10-50 veces superiores a las plasmáticas; sin embargo, no nuestro medio es frecuente prescribir dosis bajas de di-
se acumula en el tejido adiposo, por lo que la dosis debe goxina e indicar al paciente que la tome sólo 5 días a la
calcularse de acuerdo con el peso magro corporal y no semana. Esta práctica carece de base científica y permite
con el peso total corporal. Las concentraciones terapéu- asegurar que algunos pacientes no están recibiendo la do-
ticas plasmáticas de digoxina oscilan entre 0,5 y 2 ng/ml. sis de digoxina necesaria para controlar la insuficiencia

9. 35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 617
100
b) Neurológicas (cefaleas, fatiga, neuralgias y pares-
tesias) y psiquiátricas (delirio, desorientación, confusión,
psicosis y alucinaciones). La desorientación y la confu-
Porcentaje de pacientes intoxicados
sión mental son más frecuentes en ancianos y pueden pre-
ceder a la aparición de arritmias cardíacas.
c) Visuales: visión borrosa, halos, escotomas y alte-
Efectos raciones de la percepción de los colores (discromatopsia
50
tóxicos para el amarillo y el verde), que al parecer son debidas a
la acumulación de fármaco en el nervio óptico.
d) Endocrinas. La digoxina inhibe el metabolismo
del b-estradiol y puede producir signos de hiperestroge-
nismo, como ginecomastia, galactorrea o cornificaciones
vaginales que en mujeres posmenopáusicas pueden con-
ducir a un falso diagnóstico de carcinoma.
1 2 3 4 5 6
Niveles plasmáticos de digoxina (ng/ml)
5.3. Tratamiento de la intoxicación digitálica
Fig. 35-10. Relación existente entre niveles de digoxinemia y
Lo primero que debe realizarse es suprimir la digoxina, determinar
la incidencia de intoxicación digitálica.
la digoxinemia y administrar K+ para desplazar el fármaco de sus re-
ceptores cardíacos. Se valorará si la dosis de digoxina administrada es
la correcta para la edad, peso y función renal del enfermo, y se corre-
cardíaca. Durante la intoxicación digitálica aparecen girán aquellos factores que puedan incrementar la intoxicación digitá-
reacciones adversas cardíacas y extracardíacas. lica (p. ej., suprimir la administración de diuréticos que producen hi-
popotasemia). El K+ inhibe la unión de la digoxina al miocardio e inhibe
el bloqueo de la ATPasa-Na+/K+-dependiente, siendo efectivo en el tra-
5.1. Manifestaciones cardíacas tamiento de arritmias ventriculares y para suprimir el automatismo de
la unión AV o idioventricular y los pospotenciales tardíos. Se adminis-
La digoxina ocasiona la aparición de cualquier tipo de tra por vía oral (40 mEq 3-4 veces al día) o IV (40-160 mEq en 1 l de
arritmia cardíaca, que a menudo precede incluso a las ma- suero fisiológico en 4 horas, ya que una administración de K+ dema-
siado rápida puede producir fibrilación ventricular), vigilando el ECG,
nifestaciones extracardíacas. Sin embargo, otras veces el la función renal y la potasemia, ya que un incremento de ésta por en-
ECG puede ser totalmente inespecífico. A nivel del nodo cima de 5 mEq/l aumenta el grado de bloqueo AV producido por la di-
SA puede producir bradicardia e incluso paro cardíaco goxina y suprime los marcapasos idioventriculares, facilitando el paro
por bloqueo SA completo. A nivel supraventricular, pro- cardíaco en pacientes con bloqueo AV avanzado. Los efectos benefi-
ciosos de la administración de K+ aparecen incluso cuando la potase-
voca extrasístoles y taquicardias paroxísticas que pueden
mia se encuentra dentro del rango terapéutico.
convertirse en flúter o fibrilación auricular; a nivel ven- Las taquiarritmias ventriculares se pueden tratar con lidocaína (bolo
tricular aparecen extrasístoles mono o plurifocales, bige- IV de 1-1,5 mg/kg seguido de una infusión continua de 2-4 mg/min) que
minismo, taquicardia e incluso fibrilación ventricular. A no deprime los nodos SA y AV, y produce mínimos efectos sobre la
la altura del nodo AV pueden aparecen distintos grados contractilidad miocárdica. La administración de fármacos antiarrítmi-
cos de los grupos IA y IC o de propranolol (en la intoxicación digi-
de bloqueo de la conducción, que incluso preceden a la tálica existe un aumento del tono simpático) se realizará siempre bajo
aparición de taquicardias por reentrada intranodal y rit- estricto control del ECG ante el riesgo de aparición de bradicardia,
mos idionodales. El masaje del seno carotídeo permite bloqueo AV y depresión de la contractilidad. Si aparece bradicardia
descubrir a veces la existencia de un bloqueo AV o un au- marcada o bloqueo SA o AV avanzado, se administrará atropina (0,4-
2 mg IV), que bloquea el aumento del tono vagal producido por la di-
mento del automatismo ventricular, incluso antes que
goxina y, si fuera preciso, se realizará la implantación temporal de un
estas alteraciones aparezcan en el ECG. Durante la in- marcapaso. La cardioversión se realizará utilizando cantidades de ener-
toxicación digitálica se puede apreciar en el ECG pro- gía reducidas (5-20 J) y recordando que puede facilitar la degeneración
longación del intervalo PR y acortamiento del QT, apla- de la arritmia digitálica en fibrilación ventricular.
namiento o inversión de la onda T y depresión del El tratamiento específico de la intoxicación grave son los fragmen-
tos Fab de anticuerpos específicos antidigoxina, que pueden obtenerse
segmento ST. de la oveja en el Centro Nacional de Toxicología. Estos fragmentos, que
se administran durante 30-60 min por vía IV disueltos en suero salino,
forman un complejo con la digoxina unida a la célula cardíaca que se
5.2. Reacciones adversas extracardíacas elimina rápidamente por orina, suprimiendo las arritmias ventriculares
graves en pocos minutos. Este tratamiento es particularmente efectivo
a) Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos,
en enfermos con hiperpotasemia (> 5,5 mEq/l), hipertiroidismo, car-
diarrea y dolor abdominal que ha sido atribuido a vaso- diopatía avanzada o en ancianos, pero puede interferir con los in-
constricción arterial mesentérica. Las náuseas y los vó- munoanálisis de digoxina. A pesar de estos buenos resultados, debe
mitos son debidos a irritación directa de la mucosa di- recordarse que en pacientes con nefropatías graves, la semivida de eli-
gestiva y, en particular, a una acción estimulante de la minación de los fragmentos aumenta desde 15 hasta 300 horas; en es-
tas condiciones, se corre el riesgo de que la digoxina se disocie del com-
zona quimiorreceptora del área postrema; ello explica plejo y reaparezcan los signos de intoxicación. Cuando no existen
por qué la administración IV de digoxina produce tam- anticuerpos antidigoxina, puede utilizarse carbón activado por vía oral,
bién náuseas y vómitos. que aumenta la excreción de digoxina.

10. 618 Farmacología humana
6. Factores que alteran la respuesta distribución como el aclaramiento renal de digoxina, lo que incrementa
sus niveles plasmáticos y su semivida, y obliga a reducir las dosis de so-
a los digitálicos. Interacciones farmacológicas brecarga y/o mantenimiento.
d) Tras administrar fármacos que desplazan a la digoxina de su
unión a proteínas plasmáticas (fenitoína, antidiabéticos orales, anticoa-
6.1. Situaciones en que disminuye gulantes orales y clofibrato).
la digoxinemia
a) Cuando existe incumplimiento terapéutico y/o una disminu-
ción de la absorción oral de la digoxina. La absorción intestinal puede 6.4. Hipersensibilidad real
disminuir como consecuencia del edema de la mucosa digestiva pro-
Corresponde a diversas situaciones en que aparecen signos de into-
ducido por la propia insuficiencia cardíaca o por causa yatrógena. An-
xicación, aun cuando los valores de la digoxinemia están dentro del
tiácidos, espasmolíticos, neomicina, colestiramina, colestipol, sulfasa-
rango terapéutico.
lazina, fenobarbital o fenitoína reducen la absorción de digoxina en
más del 25 %. La administración de digoxina 2 horas antes que estos
a) La incidencia de arritmias cardíacas (extrasístoles ventriculares
fármacos minimiza la disminución de la absorción de digoxina. Los
o bloqueo AV) aumenta cuando la digoxina se administra en pacientes
alimentos ricos en fibra disminuyen la velocidad de absorción, pero
con cardiomegalia, miocardiopatías difusas, amiloidosis, cardiopatía is-
no modifican la cantidad total absorbida. También disminuye la ab-
quémica o infarto de miocardio reciente. Lo mismo sucede durante la
sorción en pacientes que reciben fármacos que aceleran el tránsito in-
cirugía cardíaca, por lo que se recomienda reducir la dosis de digoxina
testinal (metoclopramida), con diarrea o con procesos inflamatorios
24-48 horas antes de la intervención.
intestinales.
b) Alteraciones electrolíticas. La causa más frecuente de intoxi-
b) Al aumentar la velocidad de aclaramiento renal de la digoxina,
cación digitálica es la asociación de digoxina con diuréticos tiazídicos o
algo que sucede en niños o cuando se administran fármacos vasodila-
del asa que aumentan la excreción renal de K+. La hipopotasemia au-
tadores, como el nitroprusiato o la hidralazina, que aumentan el flujo
menta la excitabilidad cardíaca y potencia los efectos tóxicos cardíacos
sanguíneo renal.
de la digoxina, mientras que la hiperpotasemia antagoniza sus efectos.
c) Cuando aumenta el volumen de distribución (en niños o emba-
Por lo tanto, aquellas situaciones (diálisis) o fármacos que producen hi-
razadas), proceso que puede asociarse a mayor aclaramiento renal de
popotasemia (diuréticos tiazídicos o del asa, anfotericina B, glucocor-
digoxina (tiroxina o hipertiroidismo).
ticoides, laxantes, salicilatos e insulina) aumentan el riesgo de intoxi-
cación digitálica. En todas estas circunstancias parecería justificada la
administración de suplementos de K+ para prevenir la aparición de in-
6.2. Situaciones en que disminuye toxicación digitálica; en el caso de los diuréticos tiazídicos o del asa, la
la sensibilidad a los digitálicos hipopotasemia puede evitarse asociándolos a diuréticos ahorradores de
Son aquellas circunstancias en que la digoxinemia está dentro del K+. La hipomagnesemia que aparece en pacientes con insuficiencia car-
rango terapéutico, pero la concentración mínima terapéutica está ele- díaca tratados crónicamente con diuréticos tiazídicos o del asa, o en dia-
vada, por lo que la respuesta clínica es insuficiente (p. ej., miocardio- béticos, y la hipercalcemia que presentan los pacientes con mieloma o
patías difusas), o la concentración mínima tóxica está elevada y permite que reciben sales de Ca2+ aumentan la incorporación de digoxina al mio-
aumentar la dosis con menor riesgo de toxicidad (p. ej., en niños y ta- cardio y facilitan la aparición de arritmias ventriculares graves. Por el
quicardias supraventriculares). contrario, la hiperpotasemia y las sales de Mg2+ la previenen. El riesgo
de intoxicación aumenta en situaciones de hipoxemia o de acidosis me-
tabólica o respiratoria (asociada a procesos pulmonares crónicos), que
6.3. Situaciones en que aumenta la digoxinemia también inhiben la ATPasa-Na+/K+-dependiente. De todo lo anterior
se deduce la importancia de controlar las alteraciones electrolíticas y
a) Al aumentar la biodisponibilidad oral de la digoxina, algo que del equilibrio ácido-base en el paciente tratado con digoxina.
sucede con fármacos que retrasan el tránsito digestivo (anticolinérgi- c) El aumento del tono simpático, fisiológico (ejercicio) o yatró-
cos) o que inhiben su destrucción por el jugo gástrico ácido o que inhi- geno (agonistas b-adrenérgicos utilizados en pacientes con broncopa-
ben la degradación de la digoxina por el jugo gástrico ácido (omepra- tía obstructiva crónica) facilita la aparición de arritmias digitálicas.
zol), tras la administración de dosis altas de mantenimiento de digoxina d) Bloqueantes de los canales del Ca2+, anestésicos generales, blo-
o de antibióticos (tetraciclinas y eritromicina), que destruyen el Eu- queantes b-adrenérgicos y fármacos antiarrítmicos de los grupos Ia (qui-
bacterium lentum, que degrada la digoxina en el intestino. nidina y disopiramida) y Ic (flecainida y propafenona) disminuyen la
b) Cuando disminuye la eliminación renal de digoxina, algo que contractilidad cardíaca, antagonizan el efecto terapéutico de la digo-
sucede en ancianos, tras dosis excesivas de diuréticos y en pacientes hi- xina y aumentan la incidencia de bloqueos intracardíacos (SA y AV).
potiroideos o con insuficiencia renal. En todas estas circunstancias, aun-
que aumenta la eliminación biliar de digoxina, es necesario reducir la
dosis de digoxina. Captoprilo, quinidina, propafenona, amiodarona y
algunos bloqueantes de los canales de Ca2+ (verapamilo, diltiazem, ni-
7. Aplicaciones terapéuticas
fedipino o nitrendipino) disminuyen el volumen de distribución y la ex-
creción renal de digoxina, incrementando la digoxinemia y el riesgo de 7.1. Insuficiencia cardíaca
intoxicación digitálica (bloqueo AV). Con estos fármacos se debe re-
ducir a la mitad la dosis de digoxina, monitorizar la digoxinemia y vigi- La digoxina continúa siendo el fármaco de elección
lar el ECG. Los diuréticos ahorradores de K+ (espironolactona, amilo- cuando ésta se asocia a fibrilación/flúter auricular con res-
rida y triamtereno) disminuyen la fijación cardíaca y la secreción tubular puesta ventricular rápida. Asociada a diuréticos e inhi-
renal de digoxina, aumentando la digoxinemia, aun cuando su efectivi-
dad disminuya. Ciclosporina e indometazina también disminuyen la eli- bidores de la enzima de conversión de la angiotensina
minación renal de digoxina; ello explica las marcadas variaciones de la (IECA), la digoxina continúa siendo un fármaco útil en
digoxinemia observadas en pacientes con trasplante renal tratados con pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca sis-
ciclosporina. tólica. En estos pacientes en ritmo sinusal con insufi-
c) Cuando disminuye su volumen de distribución, algo que sucede
en obesos; por ello, en estos pacientes la dosis se debe calcular en fun-
ciencia cardíaca sistólica sintomática (clase funcional III-
ción del peso magro y no del peso total del enfermo. En hipotiroideos IV y fracción de eyección < 35 %), la digoxina reduce la
y en pacientes con insuficiencia renal disminuyen tanto el volumen de sintomatología, mejora la situación hemodinámica (dis-

11. 35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 619
minuye la presión de llenado ventricular y aumenta el vo- asociada a fibrilación o flúter auricular con respuesta ven-
lumen minuto) e incrementa la tolerancia al ejercicio. Los tricular rápida. El objetivo del tratamiento es doble: res-
mejores resultados se obtienen cuando existe una dis- tablecer el ritmo sinusal, algo que raramente sucede, y
función sistólica importante (tercer ruido, fracción de controlar la frecuencia ventricular entre 60 y 90 latidos
eyección < 40 %, síntomas en reposo y cardiomegalia) por minuto a fin de conseguir un llenado diastólico del
asociada a miocardiopatías, cardiopatía isquémica, hi- ventrículo izquierdo hemodinámicamente satisfactorio.
pertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas con Este segundo objetivo lo consigue la digoxina al deprimir
fallo del ventrículo izquierdo. También es útil la digoxina la velocidad de conducción a través del nodo AV y pro-
en pacientes que no se controlan con diuréticos y vaso- longar el período refractario a este nivel, tanto por au-
dilatadores (p. ej., IECA) y en insuficiencias cardíacas mentar el tono vagal como por una acción directa. La di-
graves con baja fracción de eyección, que cursan con hi- goxina controla bien la frecuencia ventricular en reposo,
potensión y en las que los vasodilatadores están con- pero no durante el ejercicio, por lo que en muchos pa-
traindicados. cientes debe asociarse a otros fármacos que también de-
Sin embargo, puesto que aumenta la [Ca2+]i, la digo- primen la conducción AV (b-bloqueantes, verapamilo o
xina no está indicada en pacientes con disfunción diastó- diltiazem). En algunos pacientes, la digoxina transforma
lica (miocardiopatía hipertrófica), ni en la insuficiencia el flúter en fibrilación auricular, ya que por su acción va-
cardíaca asociada a hipertiroidismo, anemia, fístulas ar- gal acorta el período refractario auricular, facilitando la
teriovenosas, glomerulonefritis, enfermedad de Paget, fragmentación del frente de onda del flúter en múltiples
pericarditis constrictiva o estenosis mitral (a menos que ondas de curso irregular e independiente, características
haya insuficiencia ventricular derecha o fibrilación auri- de la fibrilación auricular.
cular). Tampoco se ha demostrado que aumenta el volu- b) Taquicardia supraventricular paroxística. La di-
men minuto en pacientes con fallo ventricular derecho goxina no suprime la arritmia y, a lo sumo, reduce la fre-
(cor pulmonale y estenosis pulmonar). cuencia ventricular al deprimir la velocidad de conduc-
ción a través del nodo AV, por lo que en la actualidad ha
Uno de los aspectos más controvertidos dentro de las indicaciones sido desplazada por flecainida, sotalol y amiodarona. Esta
de la digoxina lo constituyen los pacientes con insuficiencia cardíaca en
arritmia aparece durante la intoxicación digitálica, por lo
ritmo sinusal. En los estudios PROVED y RADIANCE se analizaron
los efectos de la supresión de la digoxina en pacientes en ritmo sinusal que antes de utilizar digoxina es preciso descartar esta
con insuficiencia cardíaca sistólica, en grado funcional II-III, con frac- posibilidad.
ción de eyección ² 35 %, que se encontraban estabilizados tras 3 meses c) Taquicardias por reentrada intranodal. En la ac-
de tratamiento con digoxina oral (0,125-0,5 mg/día; digoxinemia, 0,7- tualidad, la digoxina ha sido reemplazada parcialmente
2 ng/ml) y diuréticos y, en el caso del RADIANCE, un IECA. En am-
bos estudios, los pacientes a los que se les había suprimido la digoxina
por adenosina, verapamilo, diltiazem y b-bloqueantes,
presentaron un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca evaluada fármacos a los que puede asociarse para controlar ade-
por una reducción de la tolerancia al ejercicio físico y de la fracción de cuadamente la frecuencia ventricular. La digoxina no se
eyección y mayor número de ingresos por descompensación cardíaca. administrará en pacientes con síndrome de Wolff-Par-
Recientemente, se han publicado los datos del estudio DIG en el
kinson-White y fibrilación auricular, ya que al acelerar la
que se analizaron los efectos de la digoxina en 7.788 pacientes en ritmo
sinusal con insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III y fracción de conducción anterógrada a través de la vía accesoria puede
eyección ² 45 % y que recibían diuréticos e IECA. Tras un seguimiento aumentar marcadamente la frecuencia ventricular.
de 37 meses, la digoxina no reducía la mortalidad total o cardiovascu-
lar, pero sí los ingresos hospitalarios por agravamiento de la insufi-
ciencia cardíaca o por causa cardiovascular, lo que sugiere que retrasa 8. Pautas de digitalización
el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la digoxina
aumentaba la mortalidad arritmogénica o por infarto de miocardio, lo 8.1. Normas de carácter general
que se asocia a una mayor incidencia de intoxicación digitálica. A la
vista de estos resultados y dado que los IECA reducen la mortalidad en No deben ser rígidas sino que deben individualizarse
estos pacientes, es posible que en el futuro la digoxina pueda ser des-
según la edad, peso corporal, función renal (aclaramiento
plazada por IECA, diuréticos y los nuevos antagonistas neurohormo-
nales (bloqueantes b-adrenérgicos, bloqueantes de los receptores de la de creatinina), gravedad del cuadro y la existencia de fac-
angiotensina II o de la aldosterona) hacia una posición menos relevante tores que modifican la sensibilidad a los digitálicos y con-
en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica, excepción hecha trolarse según la respuesta clínica (tabla 35-3).
de aquellos pacientes en los que ésta se asocia a fibrilación auricular. La digitalización puede conseguirse: a) de forma rá-
Se ha propuesto la administración profiláctica de digoxina en pa-
cientes que van a sufrir cirugía coronaria con el fin de controlar las po-
pida, administrando 1-2 mg de digoxina en varias dosis a
sibles arritmias supraventriculares. Sin embargo, si no existe cardiome- lo largo de 24 horas o 0,5 mg seguidos de 0,25 mg cada
galia ni insuficiencia cardíaca sintomática, no parece que esta práctica 4 horas por vía IV. En la actualidad, este procedimiento
esté justificada. no es aconsejable, ya que no permite individualizar el tra-
tamiento y aumenta el riesgo de toxicidad cardíaca, por
7.2. Arritmias supraventriculares lo que siempre se realizará bajo estricto control médico.
Tampoco está justificado en casos de emergencia, ya que
a) Flúter y fibrilación auricular. La digoxina es el fár- disponemos de fármacos muy efectivos por vía IV tanto
maco de elección en pacientes con insuficiencia cardíaca para controlar los síntomas de la insuficiencia cardíaca