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Anatomía Patológica
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Tumores epiteliales
NEOPLASIAS ESCAMOSAS Y SUS PRECURSORES.
• CARCINOMA EPIDERMOIDE INVASOR.
• CARCINOMA MICROINVASOR
• NE...
LESIONES PRECURSORAS
• 1956 Reagan empleó el término de displasia.
(leve, moderada a severa)
• 1961. 1er Congreso Internac...
Lesiones precursoras
• Misma etiología: VPH (1977) Zur Hausen.
• Concepto de NIC incorrecto?
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Dr. Harald Zur Hausen 1978. VPH en la
génesis del CACU.
Dra. Nubia Muñoz. 1990.
Demostración epidemiológica del VPH-AR
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Laboratorio de Citopatología
Diagnóstica
Toma adecuada
Toma y extendido citológico
Errores en la distribución del frotis
Distribución adecuado del frotis
18 pesos con 30 centavos
BETHESTA
CALIDAD DE LA
MUESTRA
INTERPRETACION/
RESULTADO
CLASIFICACION GENERAL
Virus del Papiloma Humano
PROGRESION INFECCION POR VPH
(70% MUJERES SEX ACTIVAS)
LIEBG
LIEAG
25%
20-40%5-10%
12-36 MESES SIN EVIDENCIA
Revista del I...
ATIPIA DE CELULAS ESCAMOSAS
Representa la presencia de células
escamosas con cambios sugestivos de lesión
escamosa intraep...
ASCUS
• 5-17% puede demostrarse LEIAG .
• 10-20 % ASC-US con ADN VPH + Demuestran
LEIAG.
• 40% ASC-US demuestran LEIBG, co...
ASC - H
• Son cambios celulares
altamente sugestivos de
LEIAG.
• 24-94% corresponde a una
LEIAG.
• Las lesiones no neoplás...
Lesión intraepitelial de alto grado
Correlación citohistológica
Mujer de 33 años con ectropión y
sangrado
Citología en base liquida
Papanicolaou convencional vs Citología liquida.
Con citología convencional
hay amontonamiento y es mas
difícil de observar
CITOLOGÍA EN BASE LIQUIDA,
SISTEMA HRP / DAB
“ CELL MARQUE ”
INMUNOHISTOQUIMICA EN
CITOLOGIA LIQUIDA
P16
• La proteína p16INK4 es un producto del gen
p16, (reguladores del ciclo celular/inhibidores
de cinasa dependiente de ...
P16-VPH/AR
• E6/E7 actúan en diversos sitios intracelulares y son
necesarias para inducir y mantener el crecimiento
neoplá...
Citología liquida vs. Papanicolaou convencional
1 2 3 4 5
Frotis 3 método convencional. Frotis 1, 2, 4 y 5 método Liquid-P...
Citología en base liquida mas p16
P16 procesado con Liquid-PREP.
Grupo de células intensamente positivas, diagnóstico de N...
CLASIFICACION EPIDEMIOLOGICA DE LOS TIPOS DE VPH
CLASIFICACION
FILOGENETICA
CLASIFICACION
EPIDEMIOLOGICA
BAJO RIESGO
ALTO ...
Captura de Híbridos 2
• Mujeres mayores de 30 años.
• Infección persistente de VPH.
• Cuzick y cols. Pruebas de ADN-VPH. M...
Combinación de Pruebas de VPH y Pap
en M>30años
• Focaliza población en riesgo.
• Incrementa la identificación de lesiones...
El futuro del Papanicolaou….
• Seguirá siendo una excelente prueba para
reducir la morbimortalidad del Cáncer
Cérvico Uter...
Colposcopía y Papanicolaou
Quistes de Naboth
Biopsia tomada precisamente del sitio
o sitios de mayores anormalidades
LIEBG
LIEAG
MICROINVASOR
Biopsia dirigida
Historia Natural del Cáncer Cervico-Uterino
Inmunohistoquímica en biopsia cervical
HE MIB1 p16
LIEB
• NIC I ( displasia leve)
• Condiloma plano
• Condiloma acuminado
• Papiloma escamoso
• Metaplasia escamosa inmadura ...
VPH
FACTORES
HORMONALES
VIDA SEXUALTABAQUISMO
ESTRES
DESNUTRICION
SISTEMA
INMUNOLOGICO
FACTORES
GENETICOS
ALTERACION DE LA...
HPV-E6Telomerasa
p53 p21
HPV E7
Ciclina p16
Cdk 4/6
Inestabilidad del
Centrosoma
pRB-E2F pRB + E2FPCiclin E
Defectos mitós...
Condiloma acuminado/Papiloma
escamoso
Metaplasia escamosa inmadura con
atipia
• Crum C.P., Egawa K., Fu
Y.S. et. al.: Atypical
immature metaplasia
(AIM). A subs...
P16 y ki 67
Biomarcadores
Ki-67
Inmunohistoquímica
• Ki 67 positividad nuclear en el tercio inferior
del epitelio escamoso con algunas células
positivas e...
Diagnostico diferencial
atipia postmenopáusica
Diagnostico diferencial
cambios reactivos vs VPH
LIEAG
Ki-67 vs NIC I
NIC con Ki-67
Detección de VPH por captura hibrida
• Es una generación de test de hibridación en solución
con señal de amplificación.
• ...
VENTAJAS
• Rapidez
• Alta sensibilidad
• Excelente valor predictivo negativo
• Análisis de muestras simultáneamente
• La l...
Indicaciones medicas
• En ASCUS.
• Imágenes colposcópicas no características.
• Lesiones de bajo grado para tipificación v...
Condiciones médicas para la toma
cérvicovaginal
• Abstinencia sexual de 72 hrs.
• No exámenes
digitales, colposcopía, duch...
PCR
• Amplificación del DNA
• Aplicaciones diversas.
• Principios del método:
A) Desnaturalización del DNA para dar hebras...
Vacunas anti-VPH
Actualidades  de  la citologia cervico vaginal
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  1. 1. Actualidades en la citología cervico-vaginal. Dr. Román Morales Sánchez Anatomía Patológica HOSPITAL GENERAL “DR. RAFAEL PASCACIO GAMBOA” JEFATURA DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN MEDICA
  2. 2. Tumores epiteliales NEOPLASIAS ESCAMOSAS Y SUS PRECURSORES. • CARCINOMA EPIDERMOIDE INVASOR. • CARCINOMA MICROINVASOR • NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ESCAMOSA • LESIONES ESCAMOSAS BENIGNAS. NEOPLASIAS GLANDULARES Y SUS PRECURSORES. OTRAS NEOPLASIAS EPITELIALES.
  3. 3. LESIONES PRECURSORAS • 1956 Reagan empleó el término de displasia. (leve, moderada a severa) • 1961. 1er Congreso Internacional de Citología Exfoliativa. (Displasia y Carcinoma In situ) tratamientos diferentes. • 1969. Richart: Ambas lesiones son monoclonales. • 1973. Richart. Concepto de NIC I, II, III y Ca In situ.
  4. 4. Lesiones precursoras • Misma etiología: VPH (1977) Zur Hausen. • Concepto de NIC incorrecto? • 1988-1991. Sistema Bethesda. LIE. • LIEDBG (VPH/NIC I) • LIEDAG (NIC II, III Y CA IN SITU).
  5. 5. Dr. Harald Zur Hausen 1978. VPH en la génesis del CACU. Dra. Nubia Muñoz. 1990. Demostración epidemiológica del VPH-AR con el CA CU
  6. 6. Laboratorio de Citopatología Diagnóstica
  7. 7. Toma adecuada
  8. 8. Toma y extendido citológico
  9. 9. Errores en la distribución del frotis
  10. 10. Distribución adecuado del frotis 18 pesos con 30 centavos
  11. 11. BETHESTA CALIDAD DE LA MUESTRA INTERPRETACION/ RESULTADO CLASIFICACION GENERAL
  12. 12. Virus del Papiloma Humano
  13. 13. PROGRESION INFECCION POR VPH (70% MUJERES SEX ACTIVAS) LIEBG LIEAG 25% 20-40%5-10% 12-36 MESES SIN EVIDENCIA Revista del INCan de México 2006;1 (1):31-55.
  14. 14. ATIPIA DE CELULAS ESCAMOSAS Representa la presencia de células escamosas con cambios sugestivos de lesión escamosa intraepitelial, que son cualitativa o cuantitativamente insuficientes para poder elaborar una interpretación definitiva de lesión escamosa intraepitelial.
  15. 15. ASCUS • 5-17% puede demostrarse LEIAG . • 10-20 % ASC-US con ADN VPH + Demuestran LEIAG. • 40% ASC-US demuestran LEIBG, con alto índice de autolimitación. • 40% ASC- US corresponden a lesiones inflamatorias.
  16. 16. ASC - H • Son cambios celulares altamente sugestivos de LEIAG. • 24-94% corresponde a una LEIAG. • Las lesiones no neoplásicas que pueden dar ASC-H son la atrofia y la metaplasia inmadura.
  17. 17. Lesión intraepitelial de alto grado
  18. 18. Correlación citohistológica
  19. 19. Mujer de 33 años con ectropión y sangrado
  20. 20. Citología en base liquida
  21. 21. Papanicolaou convencional vs Citología liquida. Con citología convencional hay amontonamiento y es mas difícil de observar
  22. 22. CITOLOGÍA EN BASE LIQUIDA, SISTEMA HRP / DAB “ CELL MARQUE ” INMUNOHISTOQUIMICA EN CITOLOGIA LIQUIDA
  23. 23. P16 • La proteína p16INK4 es un producto del gen p16, (reguladores del ciclo celular/inhibidores de cinasa dependiente de ciclina.) • Forma complejos “ciclina-inhibidores de cinasa” deteniendo el ciclo celular en la fase G1, ejerciendo así un efecto anti proliferativo. • Localizado en el cromosoma 9p21, región en la que pueden producirse alteraciones genéticas diversas.
  24. 24. P16-VPH/AR • E6/E7 actúan en diversos sitios intracelulares y son necesarias para inducir y mantener el crecimiento neoplásico del epitelio cervical. • La proteína E6 inicia la degradación prematura de la proteína supresora de tumor p53. • E7 se une a la proteína supresora de tumor de retinoblastoma (Rb). Rb normalmente participa en la retroalimentación negativa al inhibir la transcripción de la proteína p16INK4a. • La unión de la proteína viral E7 con la Rb, la inactiva, lo que conduce a la ausencia de su efecto regulador sobre la proteína p16, quedando ésta así sobre-expresada.
  25. 25. Citología liquida vs. Papanicolaou convencional 1 2 3 4 5 Frotis 3 método convencional. Frotis 1, 2, 4 y 5 método Liquid-PREP 2 y 3 misma paciente: Ver calidad de claridad nuclear en 2 y borrosa en 3. En 3 el material está dispuesto en una amplia zona y desecado, en 2 se concentra todo en una zona pequeña. 4 y 5 los puntos indican grupos de células de NIC que son mas fáciles de apreciar que en un extendido normal p16 Atrofia NIC
  26. 26. Citología en base liquida mas p16 P16 procesado con Liquid-PREP. Grupo de células intensamente positivas, diagnóstico de NIC 3. Citología convencional con ASCUS-H. Liquid-PREP NIC 2-3
  27. 27. CLASIFICACION EPIDEMIOLOGICA DE LOS TIPOS DE VPH CLASIFICACION FILOGENETICA CLASIFICACION EPIDEMIOLOGICA BAJO RIESGO ALTO RIESGO 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,58, 59, 68, 82, 26, 53, 66 70 BAJO RIESGO 73 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81 Muñoz N et al. N England J. Med. 2003: 348-518
  28. 28. Captura de Híbridos 2 • Mujeres mayores de 30 años. • Infección persistente de VPH. • Cuzick y cols. Pruebas de ADN-VPH. Mayor sensibilidad pero menos especifica para NIC y Cáncer Cervical. • Castle y cols. 15% de 2000 mujeres con prueba de VPH positiva y pap negativo, desarrollaron una lesión cervical en un periodo de 5 años.
  29. 29. Combinación de Pruebas de VPH y Pap en M>30años • Focaliza población en riesgo. • Incrementa la identificación de lesiones. • Mejora la sensibilidad del Pap. • Pap + VPH aumenta el valor predictivo negativo. • Baja costo por incremento en la periodicidad (cada 5años)
  30. 30. El futuro del Papanicolaou…. • Seguirá siendo una excelente prueba para reducir la morbimortalidad del Cáncer Cérvico Uterino. • Falsos positivos y negativos. • Citología en base liquida. • Inmunohistoquímica. • Biología Molecular (PCR captura de Híbridos).
  31. 31. Colposcopía y Papanicolaou
  32. 32. Quistes de Naboth
  33. 33. Biopsia tomada precisamente del sitio o sitios de mayores anormalidades LIEBG LIEAG MICROINVASOR Biopsia dirigida
  34. 34. Historia Natural del Cáncer Cervico-Uterino
  35. 35. Inmunohistoquímica en biopsia cervical HE MIB1 p16
  36. 36. LIEB • NIC I ( displasia leve) • Condiloma plano • Condiloma acuminado • Papiloma escamoso • Metaplasia escamosa inmadura con atipia?
  37. 37. VPH FACTORES HORMONALES VIDA SEXUALTABAQUISMO ESTRES DESNUTRICION SISTEMA INMUNOLOGICO FACTORES GENETICOS ALTERACION DE LA RESPUESTA INMUNE LOCAL CANCER CERVICO UTERINO
  38. 38. HPV-E6Telomerasa p53 p21 HPV E7 Ciclina p16 Cdk 4/6 Inestabilidad del Centrosoma pRB-E2F pRB + E2FPCiclin E Defectos mitósicos Inestabilidad Genómica GI Fase S proliferación Secuencia de replicación BIOMARCADORES
  39. 39. Condiloma acuminado/Papiloma escamoso
  40. 40. Metaplasia escamosa inmadura con atipia • Crum C.P., Egawa K., Fu Y.S. et. al.: Atypical immature metaplasia (AIM). A subset of human pappiloma virus infection of the cervix. Cancer., 1983, 51: 2214-9 • Nuclear atypia, p16+ • ASC-US • Monoclonal lesion!!
  41. 41. P16 y ki 67
  42. 42. Biomarcadores
  43. 43. Ki-67
  44. 44. Inmunohistoquímica • Ki 67 positividad nuclear en el tercio inferior del epitelio escamoso con algunas células positivas en el tercio medio. • P16 positividad focal en la capa intermedia y superficial. SUBTIPOS VIRALES DE BAJO Y ALTO RIESGO.
  45. 45. Diagnostico diferencial atipia postmenopáusica
  46. 46. Diagnostico diferencial cambios reactivos vs VPH
  47. 47. LIEAG
  48. 48. Ki-67 vs NIC I
  49. 49. NIC con Ki-67
  50. 50. Detección de VPH por captura hibrida • Es una generación de test de hibridación en solución con señal de amplificación. • Sensibilidad del 70 al 85%, cuando ésta se utiliza con el PAP, el % se eleva entre el 93 y el 100%. • La muestra del paciente que puede contener DNA viral es desnaturalizada y la cadena liberada de DNA es hibridada en una solución mixta de RNA que contiene 14 tipos virales; 5 de bajo riesgo(6, 11, 42, 43 y 44) y 9 de alto riesgo (16,18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, y 56)
  51. 51. VENTAJAS • Rapidez • Alta sensibilidad • Excelente valor predictivo negativo • Análisis de muestras simultáneamente • La lectura es computarizada • Es reproducible y no hay diferencias interlaboratorios
  52. 52. Indicaciones medicas • En ASCUS. • Imágenes colposcópicas no características. • Lesiones de bajo grado para tipificación viral. • Falta de correlación colpo-cito-histológica.
  53. 53. Condiciones médicas para la toma cérvicovaginal • Abstinencia sexual de 72 hrs. • No exámenes digitales, colposcopía, duchas, medicación local ni estudios transvaginales previos. • Se aconseja realizarla 6 días anteriores o posteriores a la menstruación. • La toma de material de áreas cutáneas (vulva) se realiza con el hisopo humedecido en solución fisiológica.
  54. 54. PCR • Amplificación del DNA • Aplicaciones diversas. • Principios del método: A) Desnaturalización del DNA para dar hebras sencillas. B) Hibridación especifica de la hebra sencilla con un oligonucleótido. C) Replicación de la hebra sencilla por una DNA polimerasa a partir del oligonucleótido anterior.
  55. 55. Vacunas anti-VPH
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