Este documento resume las causas de la hipoglucemia neonatal persistente, con énfasis en el Hiperinsulinismo Congénito. El HIC se caracteriza por la secreción no regulada de insulina y puede deberse a mutaciones en nueve genes identificados. El diagnóstico y tratamiento tempranos son fundamentales para prevenir daño neurológico. Las formas focal y difusa difieren en su herencia y tratamiento. Otras causas incluyen trastornos metabólicos y del almacenamiento de glucógeno.

1. Causas de la Hipoglucemia Neonatal
Diagnóstico y tratamiento del Hiperinsulinismo
Congénito
(Agosto 2013)
Dr. Eduardo R. Guzmán
Lic. Elizabeth K. Malament

2. El Dr. René Favaloro solía decir: “La Medicina sin humanismo médico no
merecer ser ejercida”
Ser médico es mucho más que tener conocimientos científicos. Un científico
sin humanidad puede ser fácilmente un “bárbaro ilustrado”.
Antes de ser buen médico, sé buena persona…
Si los bebés y niños que padecen Hiperinsulinismo Congénito, pudieran
expresarse, sin dudas, le pedirían a los médicos:
“Por favor, ayuda a salvar mi vida, a salvar mi páncreas, y a salvar mi futuro”

3. Bibliografía
Neonatal Hypoglycemia. Ved Bhushan Arya, Senthyl Senniappan, Maria
Guemes, Khalid Hussain. Indian J. Pediatr. 2013
Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia: Genetic Mechanisms, Diagnosis and
Management. Zainaba Mohamed, Ved Bhushan Arya, Khalid Hussain. J.Clin Res
Pediatr Endocrinol 2012; 4 (4): 169-181
Monogenic hyperinsunemic hypoglycemia: current insights into the
pathogenesis and management. Katherine Lord, Diva D. De León. International
Journal of Pediatric Endocrinology 2013, 2013:3
The genetic basis of Congenital Hyperinsulinism. C James, R R Kapoor, D
Ismail, et al. J. Med Genet 2009 46: 289-299
Congenital hyperinsulinism. Patrick A. Dillon. Curr Opin Pediatr. 2013 Jun; 25
(3): 357-61

4. TABLAS Y FIGURAS
Tabla 1. Infantes con riesgo de hipoglucemia (Diapositiva 8)
Figura 1. Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la
célula β del páncreas (Diapositiva 13)
Figura 2. Estructura de los canales de potasio dependientes del ATP (KATP)
(Diapositiva 14)
Figura 3. Etiología genética de una lesión focal (Diapositiva 17)
Tabla 2. Puntos claves a tener en cuenta en el Hiperinsulinismo Congénito
(Diapositiva 22)
Figura 4. Esquema ilustrativo de la oxidación de los ácidos grasos
(Diapositiva 28)

5. TABLAS Y FIGURAS
Figura 5. Esquema ilustrativo del trastorno en la oxidación de los ácidos
grasos (Diapositiva 30)
Tabla 3. Principales enfermedades de depósito de glucógeno (Diapositiva
33)
Figura 6. Algoritmo para la interpretación de los resultados clínicos y
bioquímicos de neonatos con hipoglucemia (Diapositiva 42)
Tabla 4: Criterios para el diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito
(Diapositiva 46)
Figura 7: Algoritmo del enfoque terapéutico para el Hiperinsulinismo
Congénito (Diapositiva 50)

6. La glucosa es el combustible esencial para el metabolismo cerebral. En
consecuencia, los niveles bajos de glucosa en sangre, pueden ocasionar
encefalopatía.
La hipoglucemia neonatal puede ser transitoria (que se observa
comúnmente en lactantes de alto riesgo) o permanente.
Existe una amplia gama de desórdenes endocrinológicos y metabólicos
raros que pueden provocar hipoglucemia neonatal.
El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es responsable de la forma más grave
de hipoglucemia.
El diagnóstico rápido con una intervención temprana agresiva es la base
del tratamiento parar evitar el daño neurológico irreversible.
HIPOGLUCEMIA NEONATAL

7. Si bien no hay un consenso entre los expertos para definir el valor de
hipoglucemia neonatal, sí se han determinado límites de riesgo para su
intervención.
Para cualquier bebé con signos y síntomas compatibles con
hipoglucemia, ésta debe mantenerse por encima de 45 mg/dl, A MENOS QUE
HAYA UNA SOSPECHA DE HIPERINSULINISMO CONGÉNITO, EN LA QUE DEBE
EVITARSE GLUCEMIAS INFERIORES A 65 mg/dl.
La mayoría de los casos de hipoglucemia neonatal son debido a la demora de
los procesos normales de la adaptación metabólica después del nacimiento, y
se producen en niños en riesgo (hipoglucemia neonatal transitoria).
Una etiología metabólica u hormonal subyacente debe sospecharse cuando
la hipoglucemia es de severidad inusual o se produce en un bebé de bajo
riesgo.

8. Tabla 1. Infantes con riesgo de hipoglucemia

9. HIPOGLUCEMIA NEONATAL PERSISTENTE
1. HIPERINSULINISMO CONGÉNITO
2. OTRAS CAUSAS ENDOCRINOLÓGICAS
3. DESÓRDENES METABÓLICOS
a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
b) Trastornos del almacenamiento del glucógeno
c) Trastornos de la gluconeogénesis

10. 1. HIPERINSULINISMO CONGÉNITO
Es la causa más común de hipoglucemia recurrente y persistente en el recién
nacido.
Se caracteriza por la secreción no regulada y apropiada de insulina por las células
β del páncreas en presencia de una concentración baja de glucosa.
La detección temprana, el diagnóstico y el tratamiento inmediato son
fundamentales para evitar el daño neurológico.
El Hiperinsulinismo Congénito es una patología heterogénea en cuanto a la
presentación clínica, pero también desde el punto de vista genético e histológico.
Es uno de los trastornos más complicados y desafiantes que enfrentan los
endocrinólogos pediátricos.
La necesidad de prevenir el daño neurológico permanente, hace que sea
fundamental identificar y tratar a estos niños tempranamente.

11. En la última década ha habido un enorme progreso en la comprensión de las
bases genéticas y moleculares del Hiperinsulinismo Congénito. Esta
comprensión ha permitido avanzar en el tratamiento, y en mejores
resultados, en particular mediante el uso de la Tomografía por Emisión de
Positrones con 18-fluoro-L-3,4 dihidroxifenilalanina para identificar y curar
lesiones focales.
Hasta el momento se han identificado mutaciones en 9 genes
(ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADHSC, SLC16A1, HNF4A, UCP2 Y HNF1A)
involucrados en la patogénesis del HIC.

12. Hasta la actualidad se han identificado nueve genes
involucrados en la patogénesis del HIC:
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen ABCC8 que codifican para
SUR1 - receptor 1 de sulfunilurea-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el KCNJ11 que codifica para Kir6.2
rectificador interno de los canales de potasio
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GLUD1 que codifica para la
enzima GDH –glutamato deshidrogenasa- (HI/HA
Hiperinsulinismo/Hiperamonemia)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GCK que codifica para GK -
Glucoquinasa-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HADHSC que codifica para
SCHAD (3-hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HNF4A que codifica para HNF-
4α -factor nuclear 4 alfa de hepatocito-
• Hiperinsulinismo asociada a defectos en el gen HNF1A que codifica para HNF-
1 α –factor nuclear 1 alfa de hepatocito-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen UCP2 que codifica para la
proteína desacoplante mitocondrial 2
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen SLC16A1 que codifica para el
transportador 1 de Monocarboxilato

13. Figura 1. Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la célula β del páncreas. Cuando los
niveles de glucosa aumentan, ésta ingresa a la célula a través del transportador específico GLUT-2, luego la
glucosa es fosforilada por la enzima Glucokinasa (GK), aumentando así los niveles de ATP. Los niveles de ATP
pueden verse incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los aminoácidos entre ellos el
glutamato, vía glutamato deshidrogenasa. El incremento ATP/ADP causa el cierre de los canales KATP, lo que
produce la despolarización de la membrana celular, la apertura de los canales de calcio dependientes de
voltaje, el aumento de la concentración de calcio intracelular, y finalmente, la secreción de insulina. Los genes
involucrados en la patogénesis: ABCC8 (que codifica para SUR.1), KCNJ11 (que codifica para Kir6.2), GLUD1
(que codifica para GDH), GCK (que codifica para GK), HADHSC (que codifica para SCHAD), HNF4A (que
codifica para HNF-4α), HNF1A (que codifica para HNF-1 α), UCP2 (que codifica para la proteína desacoplante
mitocondrial 2) y SLC16A1 (que codifica para MCT1).

14. La causa más común del HIC difuso se debe a mutaciones en los genes
ABCC8 y KCNJ11. Estos dos genes codifican para las proteínas SUR1
(subunidad receptora de tipo 1 de sulfunilureas) y Kir6.2 (canal de potasio
de rectificación que actúa como subunidad formadora de poros), las que
constituyen el canal KATP en la célula β del páncreas.
Figura 2. Estructura de los canales de potasio dependientes del ATP (KATP). El canal de
potasio dependiente de ATP es un octámero compuesto por cuatro proteínas
formadoras del poro (Kir6.2) y cuatro proteínas reguladoras: los receptores de
sulfunilureas (SUR1)

15. La mayor parte de las afecciones genéticas se hallan en los genes ABCC8 y
KCNJ11 (40-45% de los casos).
Las mutaciones inactivantes recesivas en ABCC8 y KCNJ11 causan
usualmente HIC severo, el que no responde al tratamiento médico con
Diazoxide.
Las mutaciones inactivantes dominantes en ABCC8 y KCNJ11 usualmente
causan un fenotipo más leve.
Otras mutaciones genéticas identificadas representan entre el 5-10 % de
los casos, y resultan de anomalías enzimáticas o de anomalías en la
transcripción.
La afecciones genéticas que producen HIC en el 45-55 % de los casos
restantes, es aún desconocida.

16. Hay dos tipos histológicos de HIC: focal y difuso.
En la forma difusa, todo el páncreas se ve afectado, mientras que en la
forma focal, sólo una parte del páncreas está afectada. La forma difusa se
hereda de forma autosómica recesiva o dominante, mientras que la forma
focal se hereda por vía paterna combinada con una pérdida somática de
heterocigosidad (LOH).
Estos pacientes heredan en forma recesiva una mutación paterna en el gen
ABCC8 o KCNJ11. Durante el desarrollo pancreático, una única célula
precursora pierde el alelo materno del cromosoma 11p15, de modo que la
progenie de esta célula sólo tendrá genes mutantes SUR1, y además
carecerá de los genes supresores del crecimiento impresos en el alelo
materno perdido (LOH). El resultado es una lesión focal proliferante
compuesta de células β que secretan insulina en forma desregulada.

17. Figura 3. Etiología genética de una lesión focal. A) Se observa cromosomas
parentales normales con la región distal del brazo corto que contiene los genes
ABCC8 y KCNJ11 (que codifican para el canal de KATP), y los genes H19 y p57Kip2 y
IGF2, que influyen en la proliferación celular. B) Se observa la base genética de una
lesión focal, que resulta de la herencia recesiva paterna de una mutación en los
genes ABCC8 o KCNJ11, y la pérdida de la heterocigosidad de la porción distal del
brazo corto del cromosoma 11.

18. Las lesiones focales son localizadas mediante Tomografía por Emisión
de Positrones con 18-fluoro-L-3,4 dihidroxifenilalanina, para luego ser
resecadas, logrando la curación del niño.
Las formas difusas de HIC que no responden al tratamiento
médico, requieren pancreatectomía casi total (con el riesgo
consecuente de la Diabetes Mellitus y la insuficiencia pancreática
exócrina).

19. El Síndrome de Hiperinsulinismo/Hiperamonemia (HI/HA), es la segunda
forma más común de HIC asociada a mutaciones missense activantes en el
gen GLUD1, el cual codifica para la enzima de la matriz mitocondrial
glutamato deshidrogenasa (GDH).
Los pacientes con esta afección presentan hipoglucemia postprandial
recurrente sintomática luego de las comidas ricas en proteínas
(hipoglucemia sensible a la leucina), así como hipoglucemia durante el
ayuno acompañada por elevaciones asintomáticas de amonio en plasma.
Los pacientes con Síndrome HI/HA presentan más complicaciones
neurológicas como epilepsia y problemas de aprendizaje. El dosaje rutinario
de concentraciones plasmáticas de amonio en todos los pacientes con
hipoglucemia, constituye una prueba de detección esencial para este
trastorno.

20. Las mutaciones en los genes HNF4A (codifica para el Factor de
Transcripción Nuclear de Hepatocito 4α), HNF1A (codifica para el Factor
de Transcripción Nuclear de Hepatocito 1α) y GCK (codifica para la enzima
Glucoquinasa) que causan diabetes del adulto de inicio juvenil
(MODY), también están involucradas en la génesis del HIC.
La gravedad del HIC en estos pacientes es variable ya que la hipoglucemia
puede ser controlada con dieta o ser persistente requiriendo Diazoxide, e
inclusive requerir cirugía en algunos pacientes con mutación en el gen
GCK.
La hipoglucemia hiperinsulinémica también pude estar asociada a
síndromes de desarrollo como el Síndrome de Beckwith-Wiedemann o
condiciones metabólicas raras como desórdenes de glicosilación.

21. Los pacientes con HIC presentan mayor riesgo neurológico debido a que la
secreción desregulada de insulina conduce la glucosa dentro del músculo
esquelético, el tejido adiposo e hígado, causando hipoglucemia severa.
También dicha secreción desregulada de insulina inhibe la producción de
glucosa a través de la glucolisis y la gluconeogénesis.
Adicionalmente, inhibe la liberación de ácidos grasos y la síntesis de
cuerpos cetónicos, privando al cerebro tanto de glucosa como de
combustibles alternativos.

22. Tabla 2. Puntos claves a tener en cuenta en el Hiperinsulinismo Congénito

23. 2. OTRAS CAUSAS ENDOCRINOLÓGICAS DE LA
HIPOGLUCEMIA NEONATAL
El sistema de contra-regulación hormonal garantiza un suministro continuo
de la glucosa a los órganos vitales.
El glucagón y la adrenalina son las hormonas más importantes para el
restablecimiento inmediato de la concentración de glucosa en
sangre, mientras que el cortisol y la hormona de crecimiento ejercen su
papel contrarregulador pasadas unas horas de comenzada la hipoglucemia.
La deficiencia de cualquiera de estas hormonas puede causar hipoglucemia.
Sin embargo, no se ha descripto en ningún ser humano deficiencia genética
de glucagón o adrenalina.
El hipopituitarismo congénito puede causar hipoglucemia potencialmente
mortal, concentraciones séricas de sodio
anormales, shock, microfalo, ictericia y luego retraso del crecimiento.

24. El hipotiroidismo congénito ha sido reportado en un paciente con
hipoglucemia neonatal persistente, pero el mecanismo no está claro.
La insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria es una causa importante
de la hipoglucemia en el recién nacido.
2. OTRAS CAUSAS ENDOCRINOLÓGICAS DE LA
HIPOGLUCEMIA NEONATAL

25. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS
a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
b) Trastornos del almacenamiento del glucógeno
c) Trastornos de la gluconeogénesis
Los trastornos metabólicos incluyen: defectos en la β oxidación de ácidos
grasos, glucogenolisis, gluconeogénesis, metabolismo de la
carnitina, metabolismo de aminoácidos, síntesis y utilización de cuerpos
cetónicos, acidemias orgánicas, y trastornos de la cadena respiratoria
mitocondrial.

26. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS
a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
Las deficiencias de la oxidación de ácidos grasos son un grupo de
enfermedades genéticas, de carácter autosómico recesivo, cuya
principal característica clínica es la hipoglucemia hipocétosica asociada
con el ayuno; sin embargo, el espectro de síntomas clínicos es muy
amplio y abarca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotonía
hasta pacientes con debilidad muscular, cardiomiopatía y fallo hepático
o multisistémico.
En general, el pronóstico depende de la forma clínica de cada
paciente, pero en todos los casos, está condicionada a que se establezca
un diagnóstico temprano y un manejo terapéutico correcto.

27. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS
a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
Los ácidos grasos juegan un papel esencial en los momentos en que se requiera
suplir de forma eficaz la energía suministrada por la glucosa, esto es, durante
los períodos de ayuno prolongado o en momentos de gran requerimiento
energético (ejercicio prolongado, infecciones).
En estas situaciones, la oxidación de los ácidos grasos proporcionará los
elementos necesarios para que se realice de forma adecuada la
gluconeogénesis, la ureagenésis y la cetogénesis.

28. Figura 4. Esquema ilustrativo del mecanismo de la oxidación de los ácidos grasos. Los ácidos
grasos son una fuente directa de energía tanto para el músculo esquelético como para el músculo
cardíaco. En estos tejidos, el producto final de la β-oxidación (acetil-CoA) se dirige
preferentemente a la formación de C2O y H2O a través del ciclo de Krebs. En el hígado, el acetil-
CoA producido se utiliza mayoritariamente para la formación de cuerpos cetónicos, que son
exportados a otros tejidos como combustible auxiliar. De esta forma, en los períodos de ayuno
prolongado, el cerebro utiliza los cuerpos cetónicos producidos por la oxidación hepática de las
grasas, como principal fuente energética.

29. Cuando está interrumpida la β-oxidación se produce una falta de producto final
(acetil-CoA), necesario para la formación de cuerpos cetónicos y para activar la
gluconeogénesis y la ureagenésis.
En consecuencia, ante los períodos de ayuno no se obtiene una respuesta
energética adecuada, produciéndose una hipoglucemia
hipocetósica, hiperamonemia y en algunos casos, hiperlactacidemia.
3. DESÓRDENES METABÓLICOS
a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos

30. Figura 5. Esquema ilustrativo del trastorno de la oxidación de ácidos grasos. Durante el
ayuno, la oxidación de ácidos grasos suministra cetonas como combustible alternativo a la
glucosa para el cerebro, riñones y músculos. Cuando las necesidades energéticas del niño
son superiores al aporte externo de glucosa y al que proporciona la degradación del
glucógeno hepático, se pone en marcha la oxidación de los ácidos grados. Si esta vía está
interferida por un defecto en la misma o en el metabolismo de la carnitina, se produce una
hipoglucemia hipocetósica.

31. Aunque los niveles bajos de glucosa podrían explicar la encefalopatía que se
producen en estas deficiencias, se cree que ésta no es la única causa, ya que
algunos pacientes presentan encefalopatía en condiciones de normoglucemia.
Se cree que los efectos tóxicos de los ácidos grasos acumulados o de sus
metabolitos podrían contribuir a los efectos encefalopáticos. La alteración
muscular y hepática se podría justificar teniendo en cuenta que, tanto el
músculo como el hígado son los tejidos donde más eficazmente tiene lugar la β-
oxidación, y en consecuencia, los más afectados como consecuencia de una
interrupción de la misma.
3. DESÓRDENES METABÓLICOS
a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos

32. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS
b) Trastornos del almacenamiento del glucógeno
Las "enfermedades por almacenamiento de glucógeno" son un grupo de
trastornos hereditarios que se caracterizan por movilización deficiente del
glucógeno y depósito de formas anormales del mismo, conduciendo a
debilidad muscular e inclusive muerte.
Los trastornos de almacenamiento de glucógeno que afectan principalmente
el hígado, en general producen hepatomegalia e hipoglucemia, mientras que
los que afectan los músculos causan calambres y debilidad. Ambos tipos de
enfermedades pueden generar alteraciones renales y cardiovasculares.

33. Tabla 3. Principales enfermedades de depósito de glucógeno

34. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS
c) Trastornos de la gluconeogénesis
La gluconeogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis
de glucógeno, a partir del precursor más simple glucosa-6-fosfato. Se
lleva a cabo principalmente en hígado, y en menor medida, en el
músculo. Aparte de la deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa (Enfermedad
de Von Gierke), se ha descrito defectos de otras enzimas que
interrumpen la vía de la gluconeogénesis: fructosa 1,6 bifosfatasa
(FBPasa), carboxiquinasa fosfoenolpiruvato (PEPCK) y la piruvato
carboxilasa.

35. La deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa es un trastorno de herencia
autosómica recesiva que implica importantes alteraciones en la
gluconeogénesis.
La deficiencia de FBPasa se caracteriza por episodios repetidos de
hipoglucemia, hiperventilación, apnea, cetosis y acidosis metabólica, y
es, a menudo, letal en el período neonatal y la infancia. No
obstante, una vez efectuado el diagnóstico, la progresión de la
enfermedad es relativamente buena.
La excreción de glicerol en la orina puede ayudar a diferenciar la
deficiencia en FBPasa de otros errores metabólicos con síntomas
similares.
3. DESÓRDENES METABÓLICOS
c) Trastornos de la gluconeogénesis

36. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS
c) Trastornos de la gluconeogénesis
El déficit de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) es un trastorno
metabólico que se origina por un defecto en la gluconeogénesis. Es
una enfermedad poco frecuente. Los signos clínicos incluyen
hipotonía, hepatomegalia, problemas de desarrollo, acidosis láctica e
hipoglucemia. En la autopsia se evidencia la infiltración grasa tanto en
hígado como en riñones. Este trastorno se transmite de forma
autosómica recesiva.
El déficit de piruvato carboxilasa, pertenece al grupo de los defectos
del metabolismo intermediario de los hidratos de carbono asociados
con acidosis láctica.

37. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS
c) Trastornos de la gluconeogénesis
La acidosis láctica se debe sospechar ante la presencia de la llamada
respiración de Kussmaul (respiraciones profundas y suspirosas), si no se corrige
puede dar lugar a deterioro de la conciencia progresivo hasta llegar al
coma, insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia renal y
muerte.
Las manifestaciones clínicas pueden variar entre hipoglucemia en el
lactante, retraso psicomotriz que puede ser de intensidad variable, pero de
evolución progresiva y pronóstico mortal. Clínicamente se caracteriza por
vómitos, irritabilidad, crisis
convulsivas, letargia, hipotonía, ataxia, movimientos oculares
anormales, atrofia óptica y coma.
El diagnóstico se basa en determinar la actividad de la enzima en el hígado.
Está indicado tratamiento con tiamina para disminuir la acidosis láctica.

38. ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL
Anamnesis
Se requiere una anamnesis detallada de los factores de predisposición a la
hipoglucemia, incluyendo detalles del embarazo (diabetes
gestacional, restricción del crecimiento intrauterino), recepción neonatal
(sufrimiento fetal, asfixia al nacer), peso al nacer (bajo peso o macrosomía), la
edad gestacional (prematuro), incompatibilidad de grupo y factor
sanguíneo, medicamentos (Indometacina), mala absorción o condiciones de
desnutrición.
La relación entre el tiempo del episodio de hipoglucemia y la
alimentación, puede ser importante ya que puede dar una pista de la
enfermedad subyacente.
La cosanguineidad parental debe ser comprobada (trastornos
metabólicos, Hiperinsulinismo Congénito, etc., son más frecuentes en las
genealogías cosanguíneas), así como un historial familiar de muertes súbitas y
cualquier tipo de diabetes mellitus.

39. Examen físico
La macrosomía o Restricción de Crecimiento Intrauterino sugieren
Hiperinsulinismo Congénito como causa de la hipoglucemia.
Características dismórficas (como macroglosia, fístulas preauriculares, hemi-
hipertrofia) y organomegalia pueden sugerir Síndrome de Beckwith-
Wiedemann, que puede estar asociado a hiperinsulinismo.
La presencia de testículos no descendidos o micropene en un varón, la
hiperpigmentación, la ictericia y la los defectos de la línea media, pueden
indicar hipopituitarismo. Los genitales ambigüos podrían sugerir insuficiencia
suprarrenal.
La hiperventilación, hepatomegalia e ictericia son indicios de algunos
trastornos metabólicos.
ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL

40. ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL
Determinación del diagnóstico
La determinación precisa y rápida del estado glucémico es fundamental.
Dado que los signos clínicos de la hipoglucemia no son específicos, los bebés
que no se alimentan bien o que tienen síntomas neurológicos o respiratorios
o que están en situación de riesgo (Tabla 1), deben ser controlados.
Se les debe medir la glucemia antes de la alimentación, comenzando antes
de la segunda ingesta, y aproximadamente, cada 4 horas, hasta hallar por lo
menos, 2 mediciones satisfactorias y condiciones de estabilidad glucémica.
La hipoglucemia transitoria en las primeras horas después del
nacimiento, es relativamente común, pero si persiste y no responde a la
alimentación, se debe estudiar más profundamente.

41. Determinación del diagnóstico
Es fundamental, tomar las muestras apropiadas de metabolitos intermedios
y hormonas, en el momento de un episodio hipoglucémico. Dependiendo de
estos resultados, se podrán evaluar otros estudios.
La siguiente figura (Figura 6) muestra un Diagrama de Flujo para interpretar
los resultados clínicos y bioquímicos de neonatos con hipoglucemia.
ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL

42. Figura 6. Algoritmo para la interpretación de los resultados clínicos y bioquímicos
de neonatos con hipoglucemia

43. TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL
La hipoglucemia es considerada una emergencia médica.
Si el recién nacido se encuentra asintomático y es capaz de tolerar la
alimentación por vía oral o por sonda nasogástrica, se puede incrementar el
volumen y/o frecuencia de los alimentos, siempre y cuando la hipoglucemia
no sea grave.
No se recomiendan soluciones orales de Dextrosa para este propósito, ya que
no muestran ningún beneficio sobre la leche en el incremento de la glucemia.
Si el recién nacido permanece hipoglucémico o la hipoglucemia es grave, se le
puede administrar lentamente un bolo intravenoso de 10% de dextrosa (2-5
ml/kg), seguida siempre de una infusión.

44. Mientras que se lleven a cabo los estudios para determinar la etiología
subyacente, la glucosa en sangre debe mantenerse por arriba de 65
mg/dl. Es posible que sea necesario aumentar la concentración de
Dextrosa y considerar un acceso central.
En un neonato, se considera normal un requerimiento entre 4 y 6
mg/kg/min, que es el equivalente a la tasa de producción de glucosa
hepática normal. Cuando el requerimiento de Dextrosa supera los 8
mg/kg/min, esto sugiere Hiperinsulinismo Congénito.
Estos niños deben ser trasladados a un Centro Especializado con los
cuidados adecuados para evitar los episodios de hipoglucemia.
TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL

45. Si se sospecha de hipopituitarismo, el niño debe ser referido a un
endocrinólogo pediátrico para evaluar la función pituitaria y recibir terapia de
sustitución.
En los casos de niños con trastornos metabólicos, deben ser tratados en
Centros con experiencia.
En conclusión, la mayoría de los casos de hipoglucemia neonatal son
transitorios, y suelen producirse en recién nacidos de alto riesgo.
Si la hipoglucemia es grave, persistente y/o recurrente, se requieren realizar
estudios para determinar la condición subyacente. Las muestras de sangre
tomadas durante un episodio de hipoglucemia, son esenciales para
establecer el diagnóstico y comenzar con el tratamiento adecuado.

46. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO
Tabla 4: Criterios para el diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito

47. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO
CONGÉNITO
Diagnóstico
Para los niños que presentan hipoglucemia, el diagnóstico y tratamiento
adecuado es esencial para evitar las secuelas neurológicas. Los indicios
clínicos para el diagnóstico incluyen características como recién nacido
grande para la edad gestacional o peso elevado, e hipoglucemia severa
y persistente que requiere flujos elevados de glucosa (˃10 mg/kg/min).
Sin embargo, el fenotipo clínico del HIC también puede darse en bebés
con peso normal y menor requerimiento de glucosa.
El diagnóstico de HIC se realiza en base a la obtención de una muestra
“crítica” de sangre obtenida durante un episodio espontáneo o
provocado de hipoglucemia.

48. Para disminuir la probabilidad de resultados falsos positivos, se ha
establecido por convención, obtener la muestra de sangre con una
glucemia inferior a 50 mg/dl.
Durante la toma de muestra es importante un control estricto de la
glucemia, signos vitales y estado neurológico para garantizar la
seguridad del paciente. Al término de la prueba diagnóstico, la
glucemia debe ser controlada cada 10-15 minutos, hasta asegurar que
el paciente esté estable con una glucemia superior a 70 mg/dl.

49. Los niveles de insulina en plasma están aumentados de manera
inadecuada durante la hipoglucemia; sin embargo, un error común en el
diagnóstico de HIC es que la concentración de insulina no siempre es
elevada al momento de la hipoglucemia, por lo que el diagnóstico debe
basarse en otros indicadores de la acción excesiva de la insulina. El hecho
de que los niveles de insulina no se encuentren aumentados al momento
de la hipoglucemia, puede deberse a la liberación periódica de
insulina, que se pierde en una sola muestra, o a la rápida depuración
hepática, de tal manera que el hígado es expuesto a altos niveles de
insulina y no se ve reflejado en la sangre venosa periférica. Esto también
podría ser debido a la actividad de enzimas degradadoras de insulina que
se encuentran presentes en muestras hemolizadas.
Resultados consistentes con la acción excesiva de insulina incluyen
supresión en plasma de niveles de β-hidroxibutirato y de las
concentraciones de ácidos grasos libres, así también como una respuesta
inadecuada de la glucemia al Glucagon (˃30 mg/dl) en el momento de la
hipoglucemia.

50. Figura 7. Algoritmo del enfoque terapéutico para el Hiperinsulinismo Congénito

51. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO
CONGÉNITO
Tratamiento
El Diazoxide es la primera línea de tratamiento y la dosis es de 5-20
mg/kg/día, administrados por vía oral. Debido a la predisposición a la
sobrecarga de líquidos, la restricción de fluídos se combina con el diurético
Hidroclorotiazida (7-10 mg/kg/día). El Diazoxide inhibe la secreción de insulina
en las células β del páncreas, manteniendo los canales KATP abiertos.
En los pacientes que no responden al Diazoxide, la glucemia puede ser
estabilizada con Glucagón y/o Octreotide, y concentraciones elevadas de
glucosa. El Glucagón actúa mediante la liberación de las reservas de glucógeno
hepático y se puede administrar en bolo como infusión continua (5-10
mcg/kg/h) con el objetivo de estabilizar la glucemia.

52. El Octreotide es un análogo de la Somatostatina que activa los canales
KATP en las células β del páncreas, inhibiendo por ende, la secreción de
insulina. La dosis sugerida es de 5-20 mcg/kg/día, teniendo en cuenta
ciertas precauciones. La respuesta inicial al Octreotide es buena en la
mayoría de los pacientes con Hiperinsulinsimo Congénito, pero luego de
unas cuantas dosis, se puede producir taquifilaxia, dando lugar a una
terapia inadecuada a largo plazo.
También se ha demostrado que al reducir el flujo sanguíneo esplácnico
de modo dosis-dependiente, puede afectar todo el tracto
gastrointestinal, y provocar enterocolitis necrotizante en recién nacidos.
También, su administración prolongada puede provocar hepatitis
inducida. Por ello, las enzimas hepáticas deben ser monitoreadas en
forma rutinaria durante su administración, y se debe interrumpir
cuando se observa hepatitis sostenida.

53. Se ha descripto que el Acetato de Lanreotide (Somatuline Autogel), puede
ser utilizado como alternativa del tratamiento farmacológico. Es un
análogo de la Somatostatina de larga duración. Se administra una
inyección al mes (30 mg), lo que permite mejorar la calidad de vida de los
pacientes.
Los niños que no responden al Diazoxide, requieren estudio genético. Los
pacientes con mutaciones heterocigotas u homocigotas compuestos en los
genes ABCC8 o KCNJ11, presentan una forma difusa de enfermedad.
Las formas focales se heredan de manera esporádica, y se las ha
relacionado con la pérdida de la contribución del alelo materno del gen
ABCC8 o del gen KCNJ11 de la región sometida a la impronta.

54. En las formas focales, el cromosoma materno está implicado en la expresión de
genes que regulan el ciclo celular, y su pérdida produce la sobreexpresión de
genes paternos que estimula la producción del factor de crecimiento IGF2, lo
que induce a una proliferación anormal de las células β afectadas en una
hiperplasia adenomatosa focal. Estos pacientes son potencialmente curables
con resección de la lesión focal.
El estudio de imagen PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F-
DOPA), permite confirmar y localizar con precisión la lesión focal para ser
resecada por vía laparoscópica, lo que resulta en la curación.
En la enfermedad difusa que no responde al tratamiento médico, se requerirá
una pancreatectomía casi total, pudiendo provocar a largo plazo diabetes
mellitus e insuficiencia pancreática exócrina.

55. CENTROS ESPECIALIZADOS EN HIPERINSULINISMO
CONGÉNITO
• The Children´s Hospital of Philadelphia Congenital Hyperinsulinism
Center (E.E.U.U.) (En este Centro se realiza estudio de Pet Scan)
Dr. Charles Stanley (stanleyc@email.chop.edu )
Dra. Diva De Leon- Crotchlow (DELEON@email.chop.edu )
• Cook Children´s Hospital, Hyperinsulinism Center, Forh Worth, Texas
(E.E.U.U)
Dr. Paul Thornton ( Pthornton@cookchildrens.org )
• Great Ormond Street Hospital for Children Congenital Hyperinsulinsm
Center (Gran Bretaña). En este Centro se realiza estudio de Pet Scan)
Dr. Khalid Hussain ( Khalid.Hussain@gosh.nhs.uk )
• Charité Universidad de Medicina de Berlín (Alemania). En este Centro se
realiza estudio de Pet Scan.
Dr. Oliver Blanckenstein (oliver.blankenstein@charite.de )