Bases Genéticas. Aspectos relevantes. Lic. Elizabeth Malament (Hiperinsulinismo Congénito Argentina)

1. Hiperinsulinismo Congénito
Bases Genéticas
Aspectos relevantes
Lic. Elizabeth Malament
Dr. Eduardo R. Guzmán

2. Hiperinsulinismo Congénito
El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) se caracteriza porque las células beta del páncreas
secretan inadecuadamente la insulina debido a distintos trastornos genéticos.
La incidencia se estima en 1/50.000 nacidos vivos, pero puede ser más elevada en países
donde hay mayor cosanguineidad (1/2.500).
Los episodios recurrentes de hipoglucemia aumentan el riesgo de daño neurológico.
Las hipoglucemias son diagnosticadas debido a convulsiones, desmayos u otros síntomas
neurológicos, en el período neonatal o posterior, pero por lo general, dentro de los dos
primeros años de vida.
El HIC es un trastorno clínicamente heterogéneo con dos principales lesiones
histopatológicas : focal y difusa.
El tratamiento quirúrgico está indicado sólo en pacientes con HIC del tipo KATP (con
mutaciones en los genes ABCC8 o KCNJ11). Los pacientes con HIC del tipo KATP difusos que
no pueden ser controlados con medicamentos la cirugía puede hacer más manejable los
episodios de hipoglucemia, mientras que en los pacientes con HIC del tipo KATP focal la
pancreatectomía parcial es curativa.

3. En los niños con HIC del tipo KATP difuso, la pancreatectomía debe ser casi total (entre 95 y
98%) , y tras la cirugía, pueden requerir terapia adicional con Octreotide, y/o alimentación
frecuente para mantener la euglucemia.
En los niños con HI del tipo KATP focal, la pancreatectomía es parcial, y consiste en la
remoción del foco de células pancreáticas afectadas (previa localización mediante escaneo
por PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) -PET Scan-). Luego de
dicha cirugía, se produce la curación.
Los casos de HIC que no son del tipo KATP, NO SE TRATAN QUIRÚRGICAMENTE sino
nutricional y farmacológicamente para evitar las hipoglucemias

4. Hasta la actualidad se han identificado ocho genes involucrados
en la génesis del HIC:
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen ABCC8 que codifican para SUR1 -
receptor 1 de sulfunilurea-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el KCNJ11 que codifica para Kir6.2
rectificador interno de los canales de potasio
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GLUD1 que codifica para la enzima
GDH –glutamato deshidrogenasa- (HI/HA Hiperinsulinismo/Hiperamonemia)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GCK que codifica para GK -
Glucoquinasa-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HADHSC que codifica para SCHAD
(3-hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HNF4A que codifica para HNF-4α -
factor nuclear 4 alfa de hepatocito-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen UCP2 que codifica para la proteína
desacoplante mitocondrial 2
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen SLC16A1 que codifica para el
transportador 1 de Monocarboxilato

5. Resumen de las causas genéticas del Hiperinsulinismo Congénito
GEN Proteína Herencia Respuesta al Histología
Diazoxide
ABCC8 SUR1 AR NO FoD
CANAL K-ATP AD Usualmente D
KCNJ11 Kir6.2 AR NO FoD
GLUD1 GDH AD o DN SI D
GCK GCK AD o DN Usualmente D
ENZIMAS/
TRANSPORTADORES HADHSC SCHAD AR SI D
SLC16A1 MCT1 AD Usualmente D
UCP2 UCP2 AD SI D
FACTOR DE HNF4A HNF4A AD O DN SI D
TRANSCRIPCION
AR: autosómico recesivo; AD: autosómico dominante; DN: de novo; D: forma difuso; F: forma focal; GDH: glutamato
deshidrogenasa; GCK: glucokinasa; HADHSH: hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta; MCT1: transportador 1
de Monocarboxilato ; UCP2: proteína desacoplante mitocondrial 2; HNF4A: factor nuclear 4 alfa de hepatocito.

6. Las mutaciones recesivas en el gen ABCC8 que codifica para SUR1 (receptor 1 de
sulfunilurea), y más raramente recesivas, en el gen KCNJ11 que codifica para Kir6.2
(rectificador interno de los canales de potasio) son responsables de las formas más
severas de HIC que no responden al Diazoxide. La forma focal de HIC, que tampoco
responde al Diazoxide, se debe a un doble mecanismo: la pérdida somática de la región
p15 del cromosoma 11 materno durante el desarrollo fetal, y por otro lado, la presencia
de una mutación en el alelo paterno del gen ABCC8 ó KCNJ11. El estudio de tomografía
por emisión de positrones (PET) con L-DOPA marcada con 18-Fluor (18-F-fluoro-DOPA)
permite diferenciar la forma focal de la difusa.
Las hipoglucemias deben ser rápida e intensamente tratadas para evitar el daño
neurológico irreversible con glucosa endovenosa y/o una inyección de glucagón en el
momento de hipoglucemia; a continuación se debe implementar un tratamiento
nutricional y farmacológico para evitar la repetición de la hipoglucemia. Este
tratamiento puede incluir alimentación frecuente enriquecida con hidratos de carbono
de absorción lenta, Octreotide o Diazoxide
Cuando el tratamiento médico y nutricional es ineficaz o cuando se sospecha de HIC
focal, es necesario el tratamiento quirúrgico. Los casos focales se curan definitivamente
cuando la pancreactectomía parcial elimina toda la lesión. Por el contrario, en los casos
de HIC difuso, el resultado de la pancreatectomía subtotal a largo plazo, se caracteriza
por un alto riesgo de diabetes, siendo impredecible el momento de su aparición.

7. El manejo de los pacientes severos constituye un reto, y requiere de un equipo
multidisciplinario: médicos clínicos, endocrinólogos, cirujanos, patólogos e
investigadores científicos.
Aspectos importantes para destacar:
1) Se hallan en evaluación un posible agente terapéutico Exendin- (9-39) para los casos
de HIC del tipo KATP
2) En el uso de Octreotide (5-20 µc/kg/día), que es el tratamiento farmacológico -para
lactantes no respondedores al Diazoxide-, se deben tener en cuenta, ciertas precauciones. La
respuesta inicial al Octreotide es buena en la mayoría de los pacientes con HIC, pero
la TAQUIFILAXIA se desarrolla luego de unas cuantas dosis, dando lugar a una terapia
inadecuada para su uso a largo plazo. Pese a la amplia variedad de posibles reacciones
adversas que presenta el Octreotide, generalmente, es bien tolerado. Sin embargo, se ha
demostrado que el Octreotide, reduce ampliamente el flujo sanguíneo esplácnico de
manera dosis-dependiente, afectando todo el tracto gastrointestinal, y pudiendo
provocar ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en recién nacidos.

8. 3) Se ha descripto que el Acetato de Lanreotide (Somatuline Autogel), puede ser utilizado
como alternativa de tratamiento farmacológico, mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Se ha documentado que en dos pacientes, el tratamiento iniciado a los cuatro años y cuatro
años y medio respectivamente, fue bien tolerado. Los efectos adversos del Octreotide (vómitos,
diarrea, distención abdominal, y esteatorrea en las primeras semanas de tratamiento, barro
biliar, colelitiasis asintomática, y desaceleración transitoria del crecimiento) se minimizaron
con el Acetato de Lanreotide. La decisión acerca de a qué edad cambiar la terapia de
Octreotide a Acetato de Lanreotide, dependerá de la talla del paciente y de las dificultades que
tenga la familia ya sea para la administración de las inyecciones de Octreotide o para el uso de
la bomba de Octreotide.
4) Las PRUEBAS GENÉTICAS están disponibles a través de laboratorios comerciales, para 4 de
los 6 genes conocidos que están asociados con HIC (ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1). Éstas son
de gran utilidad en el diagnóstico y manejo del paciente con HIC, ya que permiten detectar
mutaciones asociadas a los genes ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, y diagnosticar
aproximadamente el 85% de los casos más severos de HIC. Además, las pruebas genéticas
para mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11, permite distinguir entre las formas focal y
difusa, e identificar los casos de HIC que es probable que respondan a la terapia farmacológica.
Uno de los laboratorios que realizan estas pruebas es Athena
Diagnostics (www.athenadiagnostics.com).

9. 5) La posibilidad de distinguir la forma focal de la difusa es de suma importancia, ya que la
forma focal del HIC es curable por pancreatectomía parcial. Los estudios de radiología
invasivos, tales como el muestreo en sangre venosa portal transhepática para insulina, y la
estimulación selectiva del calcio en la arteria pancreática, han sido utilizados para localizar
lesiones focales. Sin embargo, ambos tienen sólo un éxito modesto, y son técnicamente
difíciles y altamente invasivos. El estudio PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina
(18F-DOPA) ha demostrado discriminar con exactitud la forma focal de la forma difusa.
El mismo se realiza en lugares especializados en esta patología como The Children’s
Hospital of Philadelphia (Dra. Diva DeLeon: DELEON@email.chop.edu) o el
Hospital Charité (Alemania), cuyo especialista es el Dr. Oliver Blankenstein
(oliver.blankenstein@charite.de).