Fisiologia calcio fosforo vitamina d calcitriol

MICHAEL R. FONSECA M.D.
ESPECIALISTA MEDICINA INTERNA ‑ NEFROLOGIA
INTENSIVISTA UCI CARDIOVASCULAR

ž Regula la homeostasis del calcio y del
fósforo, al igual que el Calcitriol.
ž Regulación del calcio sérico iónizado es
exclusiva de la PTH – mantiene su
concentración en rango estrecho
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011

Polipéptido de 115 aminoácidos: PRE –
PRO - PTH
Se cliva en la porción N-terminal
PRO – PTH: 90 aminoácidos
PTH : 84 aminoácidos

PTH 84 aminoácidos
ž Se almacena
ž Se secreta por
exocitosis
ž Biológicamente
activa
ž Biosíntesis: < 1 hora
Calcio
ž Regula la síntesis,
liberación y
degradación de PTH

Glándula
paratiroides
PTH
intacta
Fragmentos
carboxilo
terminal
inactivos
Fragmentos
amino
terminal
activos

PTH intacta
5-30%
Fragmentos N-
terminal
% bajo
Fragmentos
C-terminal
70-95%
PTH circulante

Normocalcemia
•  PTH intacta es
el 20% del
total del PTH
circulante
Hipocalcemia
•  PTHi 33%
Hipocalcemia
•  PTHi 4%

•  Disminución de la
degradación
intracelular de PTH
•  Se secreta PTHi
Hipocalcemia
•  Se secretan fragmentos
carboxiloterminal
inactivosHipercalcemia

ž Una vez secretada, la
PTH es rápidamente
retirada del plasma
por captación
hepática y renal
ž Vida media 2 – 4
minutos
ž Fragmentos C-
terminal VM 5-10
veces mayor
Fragmentos
amino
terminal
Fragmentos
carboxi
terminal
PTH
intacta
84 aa
Eliminación
renal
Eliminación
renal

ž La secreción de PTH
está mediada por el
calcio sérico ionizado
a través de
receptores sensores
de Calcio CaSR
ž Localizados en la
superficie de la
célula paratiroidea

PTHR1 o PTH/PTHrP
ž Se expresa en hueso y riñón,
principalmente
ž Otros tejidos: mama, piel, corazón, vasos
sanguíneos, páncreas
ž Se une a la PTH intacta y a fragmentos N-
terminal biológicamente activos

PTHR2
ž Se une a PTH
ž Se expresa en SNC,
Sistema
cardiovascular, GI,
pulmones y testículos
C-PTHRs
ž Específicos para la
región carboxilo
terminal de la PTH
ž Se expresan
principalmente en
hueso

PTHR1
activo
AMPc
PKCPLC
Liberación de calcio
intracelular
Liberación de calcio
intracelular

ž El extremo aminoterminal del Péptido
relacionado con la PTH (PTHrP) es
estructuralmente similar al de la PTH
ž Causa hipercalcemia en pacientes con
tumores secretores de PTHrP
ž Actúa en el mismo receptor

Calcio extracelular regula:
Señalización
intracelular
para
secreción
de
hormonas
Contracción
muscular
Cascada de
coagulación

ž Variaciones tan pequeñas como la
disminución de 0.1mg/dl del calcio,
resulta en un gran aumento de la PTH
sérica en minutos

Respuesta a la Hipocalcemia
ž Segundos –Minutos: Exocitosis de PTH de
vesículas secretoras al LEC
ž Minutos – 1 hora: Disminución de la
degradación intracelular de PTH
ž Horas-Días: Aumenta la expresión de los
genes de PTH
ž Días-Semanas: Proliferación de células
paratiroideas

ž Dieta
ž Absorción en el intestino delgado donde
se incorpora a quilomicrones
ž Unido a proteína ligadora de Vitamina D
+ quilomicrones + lipoproteínas
ž Hígado: metabolismo a Vitamina D3
Allí se almacena
Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011

ž Riñón: la entrada de la 25-OH-VitaminaD
unida al complejo de proteínas de unión a
Vitamina D está mediada por los receptores
Cubilina y Megalina
ž Receptores expresados en el túbulo renal
proximal que facilita la captación de
ligandos extracelulares
ž Déficit de receptores = Aumento de
excreción urinaria de Vitamina D

RECEPTOR
ž Receptor de Vitamina D (VDR) localizado
en casi todas las células nucleadas
ž Receptor de hormonas esteroideas

Diferenciación del enterocito para
la absorción intestinal de calcio
Estimula absorción intestinal de
fosfato
Suprime la liberación de PTH en la
glándula paratiroidea
Regula la función osteoblástica
Activación osteoclástica inducida
por PTH y resorción ósea.
ACCIONES

ACCIONES
ž Calcitriol contribuye a mantener las
concentraciones plasmáticas de Calcio y
Fósforo
ž Permite la mineralización del hueso
recién formado.

Calcitriol se
une al
receptor
Inhibe la
expresión
génica de PTH
Inhibe síntesis
de PTH

MAGNESIO
ž  Se une a CaSR
ž  Puede modular la actividad del receptor

FOSFATO
ž  Hiperfosfatemia estimula la
síntesis y secreción de PTH
ž  Estimula el crecimiento de
células paratiroideas
ž  Mediado por la inducción
de hipocalcemia de
acuerdo a la siguiente
reacción:
Ca++ + HPO4-- <--
> CaHPO4

MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO
ž Alteran la detección de calcio
ž Liberación inapropiada de PTH
ž  Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
- Aumento de la función del receptor
-PTH inapropiadamente normal o elevada
ž  Hipocalcemia Autosómica Dominante
- Disminución de la función del receptor
-PTH inapropiadamente normal o baja

MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO
ž La inactivación de la mutación produce
un cambio en la curva de PTH a la
derecha e hipercalcemia
ž Se requiere mayor cantidad de calcio
para suprimir la PTH
ž La activación cambia la curva hacia la
izquierda e hipocalcemia

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Aumento de la
secreción de PTH
Secreción de PTH
inapropiadamente alta
Disminución de la
sensibilidad de las
células paratiroideas
al calcio
Disminución del
número de receptores
CaSR funcionales o
aumento de la masa
paratiroidea

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Adenoma o
hiperplasia
Hiperplasia
glandular
Disminución de
receptores sensores
de calcio
Disminución de la
respuesta a niveles
de calcio
Secreción continua
de PTH continua a
pesar de calcio
normal o alto

CALCIOMIMÉTICOS
AGONISTAS DEL RECEPTOR
SENSOR DE CALCIO
Inhiben la
secreción de
PTH
Inhiben la
síntesis de
PTH
Inhiben la
proliferación
de células
paratiroideas

CALCIOMIMÉTICOS
ž Tratamiento de hiperparatiroidismo
Primario y Secundario
ž No imita los efectos del calcio en
otros tejidos
Fuleihan G, Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011

CALCIOMIMÉTICOS
Norcalcina
•  Efecto corto
•  Metabolismo
por P450
variable
Cinacalcet
•  Actividad
prolongada
•  Tto de
HiperPTH
secundario a
falla renal

ANÁLOGOS DEVITAMINA D
ž Oxcalcitriol
ž Paracalcitol
ž 1- alfa- hidroxi-vitamina D2
ž Inhiben la síntesis y secreción de la PTH

SECRECIÓN ECTÓPICA DE PTH
ž Tumor productor de PTHrP que causa
hipercalcemia

ž Mediadas por el receptor PTHR1
Aumenta el calcio sérico
Aumenta excreción renal de fósforo
Aumenta la síntesis del calcitriol

ESQUELÉTICAS
ž En el hueso libera el calcio en 2 fases
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Moviliza calcio de los depósitos en hueso
•  Activación de osteoclastos ya formados
Estimula liberación de calcio y fosfato
por activación de la resorción ósea
•  Formación de nuevos osteoclastos

ESQUELÉTICAS
CPTHRs
PTH aumenta
actividad osteoclástica

ESQUELÉTICAS
Activa bomba de
calcio
Extracción de
cristales de fosfato
cálcico asociados
a hueso amorfo

REABSORCIÓN DE CALCIO
ž  Calcio filtrado se
reabsorbe en la mayor
parte de nefrona
- Túbulo proximal
- Túbulo distal

RENALES
Aumenta
Calcio
sérico
Disminuye
PTH
Disminuye
reabsorción
de Calcio
Aumenta
excreción
de Calcio
Normo
calcemia
Rct CaSR

RENALES
PTH disminuye
actividad
Cotransportado
r Na+/Fosfato
Inhibe
reabsorción
proximal y
distal de
fósforo
Pérdida de
fósforo por
orina
Aumenta
reabsorción
de Mg+ e H+
Disminuye
reabsorción
de Na+, K+ y
aa
Reabsorción de Fosfato

Célula tubular
renal
Proteína ligadora
de VitD 25-OH-
VitD
1, 25-OH-
VitD
1-alfa-
hidroxilasa
24- alfa-
hidroxilasa
24, 25-
OH-VitD
Síntesis de calcitriol

Aumento de PTH
y disminución
de Fosforo
Estimula 1-
alfa-hidroxilasa
Aumento 1,25
diOHVitD
INHIBICIÓN
Célula tubular
renal

•  Formación de 1,25
diOH colecalciferol
•  Facilita la absorción de
Calcio y Fósforo
INTESTINALES

INTESTINALES
ž Absorción de Calcio: Duodeno, y en menor
cantidad en yeyuno e ileon
ž En ausencia de calcitriol, la absorción es
ineficiente
ž Calcitriol aumenta el movimiento
transcelular de calcio de la mucosa a la
serosa del duodeno
Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61

INTESTINALES
ž El movimiento transcelular involucra 3
procesos:
ž Potenciados por calcitriol
Entrada de calcio a través del borde en cepillo de la mucosa
Difusión a través del enterocito
Extrusión dependiente de energía a través de la serosa

INTESTINALES
ž La absorción de calcio involucra
Canales de
calcio TRPV6:
median la
entrada de
calcio por la
mucosa;
dependiente
de Calcitriol
Calcio-
ATPasa de la
membrana
serosa
regulada por
calcitriol
Calbindina
D9k: proteína
de unión al
calcio regulada
por Calcitriol
Potencia la
salida de
calcio por la
Calcio- ATPasa

OTRAS
PTH ELEVADA
CRÓNICAMENTE
ž  Hígado
ž  Tejido adiposo
ž  Función Cardiovascular
ž  Función neuromuscular
ž  Hipertensión arterial
ž  Hipertrofia ventricular
izquierda
ž  Alteraciones
neuromusculares

Colecalcifero
l – VitD3
25-OH-
colecalciferol
1,25-diOH-
colecalciferol
Piel
Hígado
Riñón
Proteína
fijadora
de Calcio
ATPasa
estimulada
por Calcio
Fosfatasa
Alcalina
Intestino
Inhibe
Absorción
Intestinal
de CalcioPTH
Aumenta
[Ca+]
plasmátic
a

PTH VITAMINA D
Regulación - Activada por
disminución del Calcio,
por adrenalina y B2-
agonistas
- Inhibida por aumento
de Calcio y disminución
de Mg+
Se activa por la
hidroxilasa renal y
PTH
Acción ósea Aumenta la resorción
ósea
Aumenta la
resorción ósea
Acción Renal - Aumenta la
reabsorción de calcio
- Disminuye la
reabsorción de Fosfato
Aumenta la
reabsorción de
calcio
Acción intestinal Aumenta la
absorción de
Calcio y Fosfato

ž Utilizan anticuerpos
policlonales
dirigidos contra
diferentes epítopes
en la molécula de
PTH y fragmentos de
PTH
ž PTH intacta (ac contra
N-terminal)
ž PTH bioactiva (ac
contra N-terminal)
ž Fragmentos de PTH
ž N-terminal
ž No PTH 1-84
(Fragmentos C-
terminal sin N-
terminal)
Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011

1.  Hiperparatiroidismo primario
Adecuada correlación con el resultado
utilizando cualquier método
2.  Evaluación intraoperatoria
Confirmación de la remoción exitosa de un
adenoma
La PTH medida por ensayo bioactivo
disminuye más rápidamente después de la
excisión del tejido

3. Hiperparatiroidismo secundario
En la ERC, la PTHi disminuye 50% del nivel de la PTH
bioactiva por acumulación de C-terminal
4.  Pseudohiperparatiroidismo
Desórdenes heterogéneos que no responden a la PTH
en el túbulo proximal
Hipocalcemia e Hiperfosfatemia con PTH elevada
No PTH 1-84

PTH INTACTA O BIOACTIVA PTH INTACTA
ž  Establecen el diagnóstico
de Hiperparatiroidismo
ž  Diagnóstico y
monitorización de
enfermedad ósea renal

ž  La administración intermitente de PTH promueve
el crecimiento del hueso
ž  Teriparatide: fragmento aminoterminal 1-34aa
•  PTH humana sintética
•  Tratamiento de Osteoporosis severa
•  Dosis: 20mcg SC al día
•  VM SC: 1 hora; IV 5 minutos
•  Metabolismo hepático
•  Excreción renal
Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61

Efectos clínicos
ž  Aumenta la densidad mineral ósea en el
hueso axial
ž  Reduce el riesgo de fracturas
ž  La coadministración de estrógenos
aumentó en mayor proporción la masa
del hueso vertebral y trabecular

INDICACIONES
ž  Mujeres con historia de
fracturas osteoporóticas
ž  Múltiples factores de
riesgo para fracturas
ž  Falla o intolerancia al
tratamiento previo de
osteoporosis

EFECTOS ADVERSOS
ž  Aumento de incidencia de
tumores oseos, como
osteosarcoma
ž  Nefrolitiasis
ž  Aumento de ácido úrico

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