5. Propiedades generales de la respuesta inmune
• Inmunidad – immunitas – protección política
• Sistema inmune – células + moléculas
• Respuesta coordinada y colectiva
• Desde los 60’s transformación importante en
conocimiento y manipulación de estos elementos
• Inmunidad Innata - Adquirida
6. Inmunidad inNata e adaptativa
• Inmunidad innata o natural – mecanismos de defensa
celular y bioquímico
• Antes de infección
• Listo para responder rápidamente a infecciones
• Etapas iniciales de defensa contra microbios.
7. DEFENSA INNATA
• También llamada inmunidad natural, aporta la primera línea de
defensas contra diversos tipos de microbios
Los componentes de esta defensa son:
Barreras Físicas y Químicas como los epitelios
Células Fagocíticas y Linfocitos NK
Proteínas antimicrobianas: Interferones y
Complemento
8. COMPONENTES
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
9. Epitelios como la piel o la mucosa de los órganos, tienen como función la
protección contra microorganismo
10. Las células como los macrófago y neutrófilos, actúan en la fagocitosis de
microorganismos
11. FAGOCITOSIS
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
12. Las células NK o citolíticas naturales eliminan las células mediante la secreción de
gránulos citoplasmáticos que contienen perforina, provocando la lisis de la célula.
14. COMPlemento
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
15. El sistema de complemento son proteínas del plasma sanguíneo que provoca: la
citólisis de microorganismo, promueve la fagocitosis y contribuye en los procesos
inflamatorios.
16. INICIADORES DE LAS VIAS DEL
COMPLEMENTO
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
17. ACTIVIDADES DEL SISTEMA DEL
COMPLEMENTO
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
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Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
18. VIAS DEL COMPLEMENTO
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
21. Adaptativo
La inmunidad adaptativa, se desarrolla cuando los agentes
infecciosos logran evadir los mecanismos innatos de
defensa y está generada por la penetración de una dosis
inicial de antígenos;
Se hace efectiva sólo después de varios días; tiempo
requerido para que los linfocitos T y B reconozcan a dichos
antígenos, se diferencien y se conviertan en células
efectoras.
22. adaptativo
• La Inmunidad adaptativa o inmunidad especifica, es un
mecanismo de defensa mucho mas evolucionado, que es
estimulada luego de la exposición a agentes infecciosos, y cuya
capacidad e intensidad defensiva aumenta después de cada
exposición subsiguiente a un determinado microorganismo.
• Existen dos tipos de inmunidad adaptativa, la inmunidad celular y
la inmunidad humoral.
• Ambas actúan en conjunto, con el fin de eliminar a los
microorganismos, pero se las divide de esta manera para poder
estudiarlas detalladamente.
23. Tipos de respuesta inmunológico adaptativo
• La inmunidad celular recibe este nombre debido a que sus
mediadores son células, a diferencia de la inmunidad humoral
cuyos mediadores son moléculas anticuerpos.
• Las células T o linfocitos T, son los principales efectores de la
inmunidad celular.
• Estos se encargan básicamente de erradicar a los
microorganismos intracelulares.
• La inmunidad humoral recibe este nombre, debido a que sus
mediadores son los anticuerpos y las proteínas del complemento.
25. Características de inmunidad
• La respuesta inmunitaria considerada
globalmente presenta las siguientes seis
características:
• Especificidad, diversidad, memoria,
especialización, autolimitación y
discriminación entre lo propio y lo ajeno.
•
27. Características de inmunidad
•Especificidad. Existe una respuesta inmune específica para cada tipo de
antígeno. Las zonas del antígeno que son reconocidas específicamente por los
linfocitos, mediante sus receptores de membrana, se denominan determinantes o
epitopes.
Los linfocitos de los mamíferos son capaces de reconocer una gran diversidad
de antígenos.
Se calcula que su sistema inmunitaria es capaz de reconocer no menos de 109
epitopes distintos.
Esta variedad se debe a que los diferentes clones de linfocitos presentan
distintas estructuras en sus receptores de antígenos lo que diversifica su
especificidad.
28. Características de inmunidad
•Memoria. Tras la primera exposición y respuesta del sistema inmunitaria a un
antígeno (respuesta primaria) aumenta su capacidad de respuesta futura
(respuestas inmunitaria y secundaria) frente a ese mismo antígeno.
Como regla general las respuestas secundarias son mas rápidas y duraderas y
en ocasiones mas intensas.
Esta propiedad denominada memoria inmunológica se debe a la capacidad de
los linfocitos T y B de multiplicarse frente a la estimulación de los antígenos.
Asi se forman clones de células de memoria (linfocitos de memoria) que
sobreviven durante mucho tiempo dispuestos a responder a una nueva
invasión del mismo antígeno.
29. Características de inmunidad
• Especialización. El sistema inmunitaria esta especializado en
producir diferentes respuestas frente a diferentes
microorganismos o moléculas infecciosas.
• Autolimitación. Debido a que los antígenos son los
responsables de la respuesta inmunológico estas están
programadas para decrecer hasta extinguirse tras la desaparición
del estimulo.
• Discriminación entre lo propio y lo ajeno. Tolerancia-
Teoría de la selección clonal
30. Hipótesis de selección clonal
• Cada individuo posee numerosas linfocitos derivados clonalmente
• Cada clon surge de un único precursor
• Es capaz de reconocer y responder ante un determinante
antigénico único
• Cuando ingresa un antígeno, es seleccionado por un clon
preexistente y lo activa.
• Clones antígeno específicos desarrollan antes e independiente a
exposición del antígeno.
• Numero de determinantes antigénicos es alrededor de 107 – 109
38. Mckay nejm
MHC
Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
39. COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD MAYOR
• El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC, acrónimo para el
ingles major histocompatibility complex), o complejo principal de
histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del
cromosoma 6 cuyos productos están implicados en la presentación de
antígenos a los linfocitos T.
• En humanos, los genes MHC conforman el denominado sistema HLA (por
human leukocyte antigen), porque estas proteínas se descubrieron como
antígenos en los leucocitos, que podían detectarse con anticuerpos.
• Los genes MHC son fundamentales en la defensa inmunológica del organismo
frente a los patógenos y por otro lado constituyen la principal barrera al
trasplante de órganos solidos y de células madre..
43. MOLECULAS DE MHC CLASE I
• Estas moléculas se expresan en todas las células humanas,
excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células
de los embriones pre-implantación y el sincitiotrofoblasto .
• Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glucoproteínas, con
estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada
tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3.
• Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y
están unidas a la membrana de la célula mediante una región
transmembrana.
44. MOLECULAS DE MHC CLASE I
• La cadena α está siempre asociada a una molécula de microglobulina
β2, que está codificada por una región independiente en el cromosoma
15.
• La principal función de los productos génicos de la Clase-I es la
presentación de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T
citotóxicos (CD8+).
• El péptido antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las
regiones α1 y α2 de la cadena pesada.
• Las moléculas MHC-I en humanos presentan varios isotipos, y pueden
agruparse en: "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD8;
dentro de este grupo tenemos: HLA A, HLA-B y HLA-C.
45. MOLECULAS DE MHC CLASE I se expresan en células somáticas
péptidos son procesados para su presentación
46. MOLECULAS DE MHC CLASE II
• Estos genes codifican glicoproteinas con estructura de
inmunoglobulina.
• El complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y
una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2).
• Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una
región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con
los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.
• Estas moléculas se expresan sobre todo en las células
presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como
los linfocitos B), donde presentan péptidos antigénicos
extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores
(CD4+).
47. MOLECULAS DE MHC CLASE II
• El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los
dominios α1 y β1, mientras el reconocimiento del MHC-II por parte
del linfocito T cooperador se hace en la cadena β2.
• En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se
presentan péptidos de entre 12 y 16 aminoácidos.
• Las moléculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y
pueden agruparse en:
• "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro
de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;.
48. MOLECULAS DE MHC CLASE II se expresa en
subgrupo de células inmunes
51. ENTONCES?
• CUAL ES EL OBJETIVO?
- INICALMENTE CONTROL DE DESECHOS PROTEICOS Y RECICLAJE DE PROTEINAS
- VERTEBRADOS CON MANDIBULA - CONTROL INFECCIONES TUMORS
• QUE RESULTA?
- CELULAS ADORNADOS CON MILES DE MOLECULAS CON DIFERENTES
CLASES DE PEPTIDOS
• PARA QUE SE FORMAN ESTOS ESTRUCTURAS EN LA SUPERFICIA DE ESTOS
CELULAS?
- PARA LOS CELULAS PROVENIENTES MADURADOS EN EL TIMO –
- LOS CELULAS T.
53. LINFOCITOS PROGENITORES
• PROGENITORES LINFOCITICOS QUE INGRESAN AL TIMO ESTAN PROGRAMADAS A MORIR
SI NO RECIBEN SEÑALES QUE LES INSTRUYEN A DIFERENCIARSE.
• ESTOS SEÑALES INVOLUCRAN INTERACCION ENTRE UN COMPONENTE EPITELIAL
DENTRO DEL TIMO Y DOS MOLECULAS CRITICAS –
• RECEPTOR DE CELULAS T
• CO – RECEPTORS CD4 – CD8
• LOS LIGANDOS PARA AMBOS - EL COMPLEJO MHC + PEPTIDO
• TCR – PEPTIDO
• CO – RECEPTOR A ZONA DE COMPLEJO MHC PEPTIDO LEJOS DE LA HENDIDURA
PEPTIDO
54. LINFOCITOS PROGENITORES
• TIMOCITOS EN PROCESO DE MADURACION EXPRESAN MOLECULAS CD4 Y CD8
• AL ENTRAR EN CONTACTO CON MOLECULAS DE HLA - CAUSA LA SELECCIÓN DE UNO Y
DEGRADACION DEL OTRO
-- UP REGULATION AND DOWN REGULATION
• QUE LO DEFINE?
--- TCR --- EL RECEPTOR DE CELULAS T
TCR QUE SE UNE A MOLECULA HLA CLASE I - CORECEPTOR CD 8
- DOWN REGULATION DE CD4 – SE CONVIERTE EN LINFOCITO T CITOTOXICO
TCR QUE SE UNE A MOLECULA HLA CLASE II - CORECEPTOR CD 4
- DOWN REGULATION DE CD8 - SE CONVIERTE EN LINFOCITO T HELPER
57. Hla selección y el timo
• MENOS DE 1 PORCIENTO DE LOS TIMOCITOS MADURAN - CONVIRTIENDOSE EN
LINFOCITOS T.
• EN LA PERIFERIA – (SECONDARY LINFOID ORGANS) NUEVOS INTERACCIONES DEL
RECEPTOR DE CELULAS T PRODUCE PROLIFERACION CELULAR EN VEZ DE
APOPTOSIS…
• NO SE SABE PORQUE….
60. RESPUESTA ALOINMUNE
• La respuesta inmune alogénica frente en el caso
de trasplantación renal es
• es el reconocimiento directo de los aloantígenos
del donante por las células T del receptor.
• Este tipo de reconocimiento es efectivo y
provoca la estimulación y activación de las
células T.
• Junto a esta vía de respuesta, se produce una
respuesta fisiológica frente a los aloantígenos
del donante a través del reconocimiento
«indirecto», mediado por la presentación de los
alopéptidos en las moléculas del MHC del
receptor.
61. RESPUESTA ALOINMUNE
• La respuesta aloinmune dirigida frente a las
diferencias que el sistema encuentra en el injerto se
caracteriza por ser pleiotrópica, e incluye tanto a la
inmunidad específica (células T y B), como el
reclutamiento de los mediadores celulares y
humorales inflamatorios inespecíficos.
• La intensidad de la misma depende de múltiples
variables:
1) respuesta del receptor (factores genéticos y
adquiridos que controlan la respuesta inmune),
2) características del donante (tipo de injerto,
presencia y tipos celulares),
3) la compatibilidad donante-receptor, y
4) el régimen de inmunosupresión.
62. Injuria Isquemia - reperfusión
• Las respuestas que ocurren después del trasplante renal siguen unas etapas bien definidas.
• Insultos iniciales : relacionados al rescate y el subsecuente trasplante - injuria isquemia
reperfusión.
• Patogenia de este fenómeno representa compleja interacción entre factores bioquímicas,
celulares, endoteliales, tisulares y sobre todo la inflamación.
• Isquemia conlleva a daño tisular activación del endotelio con producción de radicales libres,
secreción de citokinas inflamatorias y expresión de moléculas de adhesión.
63. Injuria Isquemia - reperfusión
• Activación de Receptores tipo TOLL -- liberación de citokinas , FNT alfa IL – 6
• Acumulación de neutrófilos - obstrucción micro vascular destrucción tisular en IIR.
• Activación de RTT tambien induce maduración de los células dendríticas - conlleva a la fase
antígeno-especifico de la inmunidad de trasplante.
• Células natural killer también funciona como puente entre el sistema inmunológico innata y
adaptativa.
• Complemento también puede regular algunas aspectos de la respuesta adaptativa.
64. RECEPTOR TIPO TOLL
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
65. Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
66. Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
67. SEÑALIZACION DE LOS TLRs
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
68. Presentación de antígeno
• Células presentadoras de antígeno - activan células T.
• Hay endocitosis de antígenos en células presentadoras luego
expresados en la superficie por moléculas del MHC.
• Células T son activados al reconocer y interactuar con este
complejo.
• Células dendríticas , macrófagos y células B son considerados
células presentadores “profesionales”.
• Células dendríticas son versátiles - determinan si un antígeno
debe producir una respuesta inmune o de lo contraria tolerancia.
69. Presentación de antígeno
• Después del trasplante , en el injerto y los tejidos
circundantes , las células dendríticas del injerto o del
receptor son activados y se movilizan a áreas donde hay
células T en órganos linfoides secundarios - bazo
nódulos linfoides.
• Células T “naive” o no activados – a su vez se
movilizan dentro de los órganos linfoides secundarios
como las células dendríticas …. Y …
• luego de encontrar un antígeno del donante especifico
para su receptor … es activado ….
70. Presentación de antígeno
• Sale de los OLS por los vasos linfáticos y entra al torrente
sanguíneo y luego zonas periféricas (tejidos) - sitios de
inflamación….
• Pacientes normalmente no tienen inmunoreactividad preexistente
a aloantigenos excepto…
Embarazos previos , trasfusiones sanguíneas, trasplante
previo …
Todos son factores de riesgo para rechazo….
71. Presentación de antígeno
• Recordamos…
• Aloinjertos inducen respuestas aloinmunes debido a reconocimiento de antigenos no
propios… proveniente del aloinjerto por las celulas T del receptor.
• Porque?
• Debido a la diversidad clonal especffico de los receptores de la celulas T.
73. Presentación de antígeno
• Normalmente … Células T no reconoce proteínas ajenas
directamente
• .. Sino como péptidos presentados por moléculas de
CMH propios en la superficie de las células
presentadores de antígeno.
Pero …
74. Presentación de antígeno
• … En el escenario del trasplante de órganos solidos … las
moléculas del CMH del donante es reconocido por los receptores
de linfocito T del receptor dado que las variaciones alélicas entre
las personas no son tan significativos y las receptores de
células T del paciente receptor tiene afinidad a las moléculas del
CMH del donante…
Eso explica…
• La respuesta de celulas T a aloantigenos es alta 5-10%.
75. Vías de aloreconocimiento
• Por tal motivo células T del paciente receptor puede enfrentarse a aloantigenos por una vía
directa o indirecta de aloreconocimiento.
• CPA del donante migra del injerto a los tejidos linfoides secundarias y activan células T
aloreactivas del paciente receptor para iniciar la respuesta aloinmune.
• Esto sugiere que la vía directa de presentación puede ser activa prontamente en el
trasplante.
• La respuesta indirecta… puede ser responsable de la alorespuesta inmunologico tardio.
77. Mhc y tipificación de hla
• Genes de CMH I y II son altamente
polimorfica en las regiones que
codifican la hendidura peptidica.
• Estos polimorfismos disminuye la
posibilidad de encontrar patogenos que
inducen pobres respuestas
inmunologicos.
• Esto ayuda preservar la especie
humana.
• Estos polimorfismos son los que
predispone a rechazo del aloinjerto
porque las estructuras antigenicas de un
individuo son reconocidos como ajeno..,
79. Antígenos no mhc
• Antigenos de histocompatibilidad menores --- son proteínas polimórficas
• Estos proteínas puede generar rechazo a pesar de compatibilidad en los CMH.
• Puede explicar necesidad de inmunosupresión entre gemelos no idénticos.
• El antígeno prototipo de este clase de antígenos es el antígeno H-Y proveniente del
cromosoma Y de los hombres.
• Puede explicar sobrevivencia reducido en los trasplantes de donantes masculinos a
femeninos.
84. Fase efectora
• Despues de proliferacion y diferenciacion - Celulas T
ejercen funciones efectoras que resultan en compromiso
de tejido del aloinjerto.
• Respuesta de hipersensibildad tipo tardia - DTH
• Se sabe que celulas T son esenciales en rechazo agudo
del aloinjerto – los mecanismos precisos se desconoce.
• Estimulacion de ROS, Oxido nitrico, FNT alfa, todos
contribuyen a injuria…
85. DIFERENCIACION Y FUNCIONAMIENTO DE
LINFOCITOS T CITOTOXICOS
• Con excepciones muy raras … virtualmente todos los Linfocitos T
citotoxicos son CD8 Linfocitos T.
• Poseen dos mecanismos para matar celulas diana…
• Liberacion de granulos liticos.
• Perforina
• Granzima
• Interacciones del ligando Fas/Fas
86. ACTIVACION DE MACROFAGOS
• Macrofago activado -
mediador importante
de DTH
• Conlleva a destruccion
tisular.
• Macrofagos en reposo
debe ser activados
para ejercer
completamente su
efecto inflamatorio /
citopatico.
Para este reconocimiento las células de la inmunidad innata poseen receptores de reconocimiento de patrones (PRRs).
receptores de reconocimiento de patrones (PRRs). Estos receptores reconocen en los microorganismos componentes estructurales denominados patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMPs)
