Esquizofrenia

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Psychiatr Clin N Am 29 (2007) 365-399

CLÍNICAS PSIQUIÁTRICAS
DE NORTEAMÉRICA
S AUN D ER S

Genómica funcional y esquizofrenia:
endofenotipos y modelos mutantes
John L. Waddington, PhD, DSca,b,*; Aiden P. Corvin,
MRCPsych, PhDc; Gary Donohoe, DClinPsychc;
Colm M.P. O’Tuathaigh, PhDa; Kevin J. Mitchell, PhDd,
y Michael Gill, MRCPsych, MDc
aMolecular & Cellular Therapeutics, Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin 2, Ireland
bCavan-Monaghan Mental Health Service, St. Davnet’s Hospital, Monaghan, Ireland
cDepartment of Psychiatry, Trinity Centre for Health Sciences, Trinity College,

St. James’s Hospital, Dublin 8, Ireland
dSmurfit Institute of Genetics, Trinity College, Dublin 2, Ireland

L
a esquizofrenia es una enfermedad genética compleja, cuya expresión probablemente
implica una interrelación de múltiples genes de susceptibilidad, factores epigenéticos e
influencias ambientales [1-6]. El progreso reciente en la identificación y la investigación
de la función de genes candidatos para la esquizofrenia está empezando a proporcionar infor-
mación sobre los sistemas celulares potencialmente implicados en la enfermedad. Este artículo
revisa los métodos tradicionales y desarrollados del descubrimiento génico, con un interés en la
investigación funcional de estos genes. Estos procedimientos implican un conjunto impresio-
nante de metodologías bajo el título de genómica funcional y un rango desde la investigación
molecular y celular hasta la investigación clínica, complementada por estudios que prueban la
funcionalidad de estos genes en ratones mutantes con una deleción génica dirigida. Integrar
estos datos informará del conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la esqui-
zofrenia, dará forma a cómo se podría definir la enfermedad en el futuro, y puede responder a
preguntas más amplias acerca de la enfermedad mental y la cognición humana.
Este artículo resume el fundamento, los métodos y los resultados de los programas de des-
cubrimiento de genes en la investigación de la esquizofrenia, y describe los métodos funciona-
les para investigar posibles genes candidatos. Se centra después en los genes candidatos actua-
les más destacados y describe: 1) la evidencia de su asociación con la esquizofrenia y la
investigación de la función de cada gen; 2) la investigación de los fenotipos clínicos y los endo-

Este trabajo fue financiado con las becas 02-IN1-B227 (JLW), 01-F1-B006 (KJM) y 02-IN1-B113 (MG) de la
Science Foundation Ireland. KJM es un EMBO Young Investigator.

*Autor para la correspondencia. Molecular & Cellular Therapeutics, Royal College of
Surgeons in Ireland, Dublin 2, Ireland.
Dirección electrónica: jwadding@rcsi.ie (J.L. Waddington).

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366 JOHN L. WADDINGTON ET AL

fenotipos asociados con cada gen, en los hallazgos psicopatológicos, neurocognitivos, electro-
fisiológicos, de neuroimagen y neuropatológicos, y 3) la investigación dentro del fenotipo eto-
lógico, cognitivo, social y psicofarmacológico de los mutantes con una deleción dirigida de
cada gen. Examina las interacciones gen-gen y gen-ambiente. Finalmente, mira en direcciones
futuras de la investigación.

DESCUBRIMIENTO DE GENES
La heredabilidad de la esquizofrenia es sustancial, pero la etiología de la enfermedad está mal
comprendida [7]. Con la aparición de las metodologías de la genética molecular y de la genó-
mica, identificar los genes implicados se convirtió en una prioridad de la investigación. Princi-
palmente, como un requisito previo para entender tanto la patogenia celular como la interacción
gen-ambiente. Los métodos de clonación posicional (estudios de ligamiento, citogenética y
análisis de asociación) ofrecieron poderosas herramientas para la identificación de los genes.
Más que depender de las hipótesis existentes (p. ej., fijar como objetivo los genes implicados en
el metabolismo de la dopamina), se podría aplicar una pauta de hipótesis libre basada en la
herencia conjunta de marcadores genéticos y enfermedad dentro de las familias afectadas (aná-
lisis de ligamiento genético) o dentro de las poblaciones (análisis de asociación genética). Estas
pautas pretenden identificar loci cromosómicos o genes que contienen variantes de riesgo, que
entonces pueden ser investigados empleando el mapeo fino y el análisis de asociación en las
familias o las muestras de casos y controles para la clonación posicional del gen. Una estrate-
gia similar se puede utilizar para el seguimiento en los reagrupamientos cromosómicos identi-
ficados mediante estudios citogenéticos. Estas pautas verticales para el descubrimiento de
genes se indican en la figura 1.
Actualmente, se han descrito más de 30 estudios de ligamiento amplio del genoma, y han
surgido señales de ligamiento significativas en varios estudios individuales y en dos meta-
análisis de múltiples estudios [8,9]. Este hallazgo es sorprendente, dado que los genes poste-
riormente identificados en varios de estos loci tienen efectos modestos, pueden incluir múl-
tiples variantes de riesgo en cada gen (es decir, heterogeneidad alélica) y pueden contribuir
a la susceptibilidad en determinadas poblaciones, pero no en otras. De hecho, en cada uno
de estos loci el tamaño del efecto posteriormente descrito por las variantes asociadas fue
insuficiente para explicar la señal de ligamiento en las familias, lo que sugiere que múltiples
variantes de riesgo o más de un gen de susceptibilidad pueden estar implicados en cada
locus. Como corolario, este hallazgo sugiere además que efectos genéticos más modestos
pueden evitar la detección empleando paradigmas de ligamiento en las muestras de la fami-
lia disponibles.
Las anomalías cromosómicas como inserciones, deleciones o translocaciones pueden alte-
rar la función del gen, dando lugar a trastornos clínicos. Identificar estas anomalías es un méto-
do oportunista para establecer los loci que contribuyen al riesgo de la enfermedad, pero las ano-
malías cromosómicas pueden producirse en la población general sin consecuencias fenotípicas
adversas. Al intentar establecer una inferencia causal, los genetistas buscan identificar la ano-
malía, ya sea cosegregando con el trastorno en las familias afectadas o coexistiendo con la
enfermedad en casos independientes o en regiones cromosómicas de interés identificadas por
otros métodos, como los análisis de ligamiento [10]. Por ejemplo, la evidencia de cosegregación
de una translocación cromosómica (1;11)(q42;q14.3) que cosegrega con los fenotipos clínicos
en un gran árbol genealógico escocés dirigido al mapeo fino de esta región y a la identificación

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GENÓMICA FUNCIONAL Y ESQUIZOFRENIA 367

Citogenética
CNV
Ligamiento Humano Animal
WGA

Clonación posicional Análisis de la expresión génica

Gen de susceptibilidad candidato

Estudios Endofenotipos Expresión Endofenotipos Análisis
clínicos humanos génica animales celular

Vías diana

Patogenia molecular

Fig. 1. Abordajes de arriba abajo (flechas grises) y de abajo arriba (flecha discontinua) para
descubrir genes.

de Disrupted in Schizophrenia-1 (DISC-1) como un gen candidato para la esquizofrenia en este
locus [11], como se expone con detalle más adelante.
Pequeñas deleciones intersticiales del cromosoma 22q11 se hallan entre las anomalías
cromosómicas conocidas más frecuentes y afectan a uno de cada 4.000 nacidos vivos. Estas
anomalías pueden dar lugar al síndrome velocardiofacial (VCFS; Online Mendelian Inheri-
tance in Man [OMIM] 192430), que se asocia con al menos un incremento de 20 veces el
riesgo de psicosis y, además, se presenta con dismorfología craneofacial, problemas renales
y cardiopatía congénita [12,13]. La contribución del VCFS a la susceptibilidad a la esquizo-
frenia es probablemente pequeña, porque la enfermedad es poco frecuente, y los estudios
citogenéticos en muestras de esquizofrenia raramente identifican casos de VCFS. Esta región,
además, ha sido identificada por estudios de ligamiento de la esquizofrenia, lo que sugiere
que los cambios en la dosificación del gen que implican a más de los 47 genes identificados
pueden contribuir al riesgo de esquizofrenia, y la enfermedad puede ser un modelo útil para
investigar la psicosis. La región del VCFS contiene tres genes para los cuales se ha descrito

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una asociación con la esquizofrenia: genes de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), de la
prolina deshidrogenasa (PRODH) y del dominio DHHC de la franja de cinc que contiene
la proteína 8 (ZDHHC8). La evidencia inicial de asociación con marcadores en PRODH en
muestras de esquizofrenia de inicio en el adulto y en la infancia no ha sido corroborada gene-
ralmente en estudios de seguimiento [14]. ZDHHC8 surgió como un gen candidato promete-
dor basado en datos de asociación y en evidencia de que el polimorfismo de nucleótido único
(SNP) asociado regulaba el nivel de una transcripción funcional, afectando potencialmente,
por tanto, a la función del gen; sin embargo, esta asociación no ha sido corroborada por estu-
dios posteriores, incluyendo una muestra de más de 2.000 individuos [15,16]. COMT se dis-
cute con mayor detalle más adelante.
Las anomalías cromosómicas se han descrito además en otras poblaciones con psicosis, por
ejemplo, en individuos que tienen dificultad para el aprendizaje, pero con menos evidencia para
apoyar la causalidad. Existen dos informes de casos de deleciones en 21q22 en individuos que
tenían esquizofrenia/trastorno del aprendizaje, y una tercera investigación identificó cuatro
casos en una muestra de 124 individuos con esquizofrenia, aunque este hallazgo todavía no ha
sido replicado [17]. Esta región no está fuertemente apoyada como un locus de susceptibilidad
por datos de ligamiento, pero es interesante destacar que contiene un gen candidato prometedor
para la esquizofrenia, el factor 2 de transcripción del linaje del oligodendrocito (OLIG2), que
se trata con más detalle más adelante.
Las anomalías descritas hasta ahora son clásicamente grandes y son visibles microscó-
picamente, pero representan un subgrupo de la variación del número de copias (CNV)
genómicas totales. Aunque el CNV submicroscópico en los segmentos de ADN se encuen-
tra en todos los seres humanos, sólo se puede investigar con alta resolución a través del
genoma con el desarrollo reciente del análisis de microarray de oligonucleótidos represen-
tacional y otras tecnologías. Las variantes del número de copias incluyen una mayor parte
del genoma de lo que se había sospechado previamente, y representan una fuente impor-
tante de variación genética entre los individuos [18,19]. Aunque sus posibles papeles en
trastornos complejos están poco explorados, los resultados prometedores de un estudio
reciente sugieren que serán investigados posteriormente en la esquizofrenia [20]. Estos
autores identificaron CNV en cuatro loci en personas que tenían esquizofrenia y trastorno
bipolar, que no fueron encontrados en los controles; tres de los nuevos genes candidatos
identificados (GLUR7, CACNG2 y AKAP5) fueron implicados en la señalización del gluta-
mato, y los CNV fueron encontrados además en estos loci en una segunda muestra. Los
CNV contribuyen también a una parte considerable de la varianza de la expresión génica a
través del genoma [21].
Los métodos de asociación genética implican la comparación de la frecuencia de alelos
del marcador en individuos afectados con su frecuencia, en individuos no afectados en una
población, en vez de dentro de las familias. Los métodos de asociación son potencialmente
más potentes que los estudios de ligamiento para identificar variantes comunes que confie-
ren un riesgo moderado de una enfermedad [22]. Sin embargo, debido a que existen millo-
nes de variantes conocidas en el genoma, es muy baja la probabilidad de que un marcador
investigado esté implicado en el riesgo. Los avances recientes en el genotipado de alto ren-
dimiento y las plataformas de expresión basadas en array hacen posible estudiar la mayor
parte de las variaciones genéticas (estudios de SNP y CNV) a través de todo el genoma en
estudios de asociación (v. la pauta de arriba abajo ilustrada en la fig. 1). Este estudio se

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puede conseguir mediante el análisis de un subgrupo de las variantes totales, porque las
variantes genéticas comunes comparten la ascendencia de la población y siguen siendo
coheredadas en las poblaciones con el tiempo, un fenómeno denominado «desequilibrio de
ligamiento». Este abordaje de análisis de asociación amplio del genoma, que compara las
frecuencias de los SNP entre los individuos afectados y los controles a través de cientos de
miles de marcadores, ha identificado con éxito genes de susceptibilidad de enfermedades
genéticas complejas no psiquiátricas [23,24].
La investigación funcional de genes en paradigmas preclínicos también puede indicar nue-
vos caminos dirigidos por hipótesis para la investigación clínica (v. la pauta de abajo arriba ilus-
trada en la fig. 1). De esta forma, la creciente comprensión de los procesos patogénicos que sub-
yacen al desarrollo de la esquizofrenia significa que nuevos genes identificados como
implicados en estos procesos en animales pueden ser buenos candidatos para estudios genéti-
cos en los seres humanos. En concreto, estos procesos incluyen la migración neuronal, la orien-
tación axonal y la sinaptogénesis, junto con el control de la actividad sináptica y/o la plastici-
dad. Los estudios funcionales en ratones normales y mutantes que identifican estos genes,
especialmente los que tienen fenotipos anatómicos, fisiológicos y conductuales relacionados
con los de la esquizofrenia, son unos medios poderosos para descubrir genes candidatos para el
riesgo de esquizofrenia. También pueden utilizarse para aclarar las vías bioquímicas que pue-
den dar lugar a nuevos candidatos, especialmente para estudios que valoran las interacciones
gen-gen (epistasia). La distinción entre las pautas de arriba abajo y de abajo arriba pasará a ser
cada vez más artificial, ya que los métodos de abajo arriba se emplean para interrogar e infor-
mar análisis de inmensos conjuntos de datos generados por los estudios de arriba abajo (v. el
apartado «Direcciones futuras»).

FUNCIÓN DE LOS GENES
Abordajes endofenotípicos
Un elemento para comprender cómo los genes de susceptibilidad pueden aumentar el riesgo de
enfermedad ha sido el abordaje de los endofenotipos. Los endofenotipos, o fenotipos interme-
dios, han sido descritos como «componentes mensurables que no son vistos a simple vista a lo
largo del camino entre la enfermedad y el genotipo distal» [25]. La justificación de esta pauta
es que si un endofenotipo asociado con la enfermedad es específico y representa un fenómeno
franco, el número de genes requeridos para producir variación en estos rasgos puede ser menor
que los implicados en producir un trastorno clínico; esta situación facilitaría la identificación de
los genes implicados. Cuando los genes de susceptibilidad específicos de una enfermedad ya
han sido identificados, los endofenotipos pueden señalar los caminos neurales por los que los
genes concretos contribuyen a la responsabilidad del trastorno, empleando fenotipos que son
dimensionales más que categóricos.
Los endofenotipos clínicos siguen siendo estudiados para investigar qué aspectos de la
psicopatología podrían asociarse con variantes genéticas individuales. Investigar las dimen-
siones de los síntomas, más que los diagnósticos categóricos, puede ser un método podero-
so para definir la arquitectura genética de, por ejemplo, los trastornos del espectro de
humor-psicosis [26]. Esta pauta dimensional ha dado lugar al análisis de variantes genéticas
sobre la base tanto de agrupaciones de síntomas [27] como de síntomas individuales [28,29],
y puede ayudar a definir la relación entre la presentación clínica y la estructura genética
subyacente.

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De forma más incisiva, las deficiencias cognitivas se han identificado como posibles endo-
fenotipos en la investigación de la esquizofrenia. Estas deficiencias están presentes desde una
etapa temprana de la enfermedad y, a menudo, predicen la aparición de síntomas clínicos
[30,31]. Son relativamente estables en el tiempo, y se relacionan estrechamente con el resulta-
do funcional [32]. Además, la investigación epidemiológica genética con la utilización de estu-
dios de familias y de gemelos indica que estas deficiencias tienen un componente genético
importante [33-36]. Una cuestión de la utilización de las deficiencias cognitivas como endofe-
notipos es su independencia del estado clínico: se ha demostrado que el rendimiento en las
medidas de atención, por ejemplo, se correlaciona con síntomas negativos [37]. Sin embargo, la
cantidad de varianza compartida por estas variables parece ser pequeña, y en el análisis de fac-
tores la función cognitiva aparece con frecuencia como un factor separado de los síntomas clí-
nicos [38,39].
Para los endofenotipos cognitivos, seleccionar medidas apropiadas es complicado por el
número de deficiencias implicadas, por diferentes teorías acerca de su base neurocognitiva y
por diferencias en la valoración. Las etapas más altas del procesamiento de la información han
sido orientadas de diversas formas en términos de aspectos tanto generales como específicos del
funcionamiento cognitivo. Ya se ha sugerido una serie de criterios para garantizar la idoneidad
de los endofenotipos [25,40], incluyendo la evidencia de que la deficiencia es hereditaria y se
asocia con la enfermedad. Para las investigaciones neuropsicológicas, los estudios epidemioló-
gicos, incluyendo los estudios de familias y de gemelos, apoyan una contribución genética a las
deficiencias en la memoria de trabajo, el control de la atención y la memoria episódica en
las familias afectadas [33,34]. También se ha demostrado la heredabilidad del deterioro cogni-
tivo general [41,42].
Fundamentos similares se aplican al estudio de las correlaciones electrofisiológicas como
los endofenotipos. Por ejemplo, las deficiencias en las primeras etapas del procesamiento de
la información han sido valoradas utilizando índices neurofisiológicos, como la negatividad
del desajuste [43]. Además, una serie de componentes del procesamiento de la etapa poste-
rior muestran evidencia de heredabilidad, incluyendo el denominado «componente P50» aso-
ciado con las deficiencias de recaudación sensorial [40], el «componente P300» asociado con
el control de la atención y, más recientemente, el «componente P1» del procesamiento visual
precoz [44]. También están disponibles hallazgos de neuroimagen documentados amplia-
mente, tanto estructurales [45,46] como funcionales [47], para el estudio de los fenotipos.
Finalmente, aunque generalmente incluyen a números más pequeños de sujetos, los hallaz-
gos neuropatológicos ofrecen la oportunidad de dirigir la exploración de estos procesos a
nivel molecular y celular [2].

Modelos mutantes
La biotecnología molecular, a través de técnicas de ADN recombinante, permite la construc-
ción de ratones mutantes que tienen deleción (knockout) o inserción (transgénesis) de genes
individuales que codifican entidades biológicas específicas. Éstas son pautas poderosas para
aclarar mecanismos específicos de función y enfermedad neuronales. A un nivel general, el
fenotipo de una determinada mutación en el sistema nervioso central puede revelar mecanis-
mos que subyacen a la estructura y a la función normales, y puede aumentar el conocimiento
de mecanismos relevantes para los trastornos neuropsiquiátricos. Más específicamente, la
capacidad de eliminar genes que se han demostrado asociados con el riesgo de esquizofrenia

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es una pauta poderosa para identificar el(los) papel(es) funcional(es) de estos genes y la capa-
cidad para insertar genes asociados con la enfermedad, si se identifica, y cuándo se hace,
ofrecerá nuevas oportunidades para investigar procesos etiológicos, fisiopatológicos y tera-
péuticos [48-51].
Los modelos mutantes de función del gen de susceptibilidad (generalmente, knockouts
homozigotos) no son modelos de esquizofrenia per se. En cambio, debido a la probable base
poligénica de esta enfermedad, proporcionan información acerca de: 1) el papel fenotípico de
cada gen individual en la regulación de la estructura y la función, valoradas habitualmente en
la conducta; 2) si el fenotipo incluye aspectos de estructura y de función implicados en la
esquizofrenia, y pueden indicar relaciones entre anatomía, fisiología y conducta; 3) interac-
ciones entre diversos genes de riesgo, y 4) interacciones gen-entorno en el contexto de facto-
res biológicos y psicosociales externos asociados con el riesgo de esquizofrenia [6,48-51].
Estos estudios pueden proporcionar un apoyo convergente sobre la implicación de genes
identificados en estudios de ligamiento o de asociación, y un marco biológico para explorar
los mecanismos patogénicos. Además, proporcionan los medios para identificar genes que
actúan en los mismos procesos celulares, los cuales, a su vez, pueden ser buenos candidatos
para explorar en los estudios de asociación o para examinar las interacciones epistásicas.
Extendiendo esta lógica, la identificación no sesgada de los genes que afectan al desarrollo
neural o a la conectividad sináptica en ratones mutantes es probable que dé lugar a candida-
tos prometedores para estudios genéticos en los seres humanos (la pauta de abajo arriba).
Disecar estos mecanismos requerirá rellenar los huecos desde los genes a la conducta a
través de la anatomía y la fisiología, junto con manipulaciones genéticas más complejas,
como knockouts específicos de tejido y controlados temporalmente (v. el apartado «Direc-
ciones futuras»).
Los datos fenotípicos considerados en este artículo han sido recogidos principalmente a
partir de ratones con mutación dirigida mediante knockout de genes. Algunos autores han
cuestionado el valor de esta pauta debido a la falta de claridad respecto al significado fun-
cional del alelo de susceptibilidad en muchos casos [48]. En términos generales, el entu-
siasmo por la pauta de knockout debe atemperarse por la ausencia descrita de efectos feno-
típicos materiales en numerosos ratones knockout del sistema nervioso central y/o por
problemas en la replicación de los hallazgos de investigación en los diferentes laboratorios
[50,52-54]. Ahora resulta evidente que numerosos factores, tanto genéticos como epigené-
ticos, contribuyen a la expresión del fenotipo mutante; estos factores incluyen los antece-
dentes genéticos, los procesos compensadores y de redundancia, la pleitropía y diversas
variables ambientales [50,51,54].
Aunque el impacto de estos factores complica la interpretación de los fenotipos mutantes,
estos factores propiamente tienen valor de información. La penetrancia variable de los genes de
susceptibilidad, tanto dentro como a través de las poblaciones, puede ser modelada y compren-
dida mejor mediante el estudio de los mecanismos de acción de genes modificadores e interac-
ción epistásicos con el gen diana en los ratones knockout. Además, debido a que varios de los
genes de susceptibilidad de la esquizofrenia con mejores apoyos están implicados en varios pro-
cesos del neurodesarrollo, es probable que la mutación relevante esté presente en toda la onto-
genia, y los procesos compensatorios y de redundancia análogos a los del ratón knockout tam-
bién pueden estar presentes en los seres humanos.

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El desarrollo de endofenotipos válidos, como se ha indicado en el apartado previo, tiene el
potencial de facilitar el modelado de deficiencias psicopatológicas y neurocognitivas que son
demostrables en las especies, y que son capaces de ser cuantificadas de forma fiable en los
modelos mutantes existentes. Sin embargo, los obstáculos para intentar valorar algunos de
los elementos únicamente humanos de la psicosis están bien documentados en la literatura; los
modelos conductuales basados en endofenotipos cognitivos (p. ej., recaudación sensoriomoto-
ra) o sociales (p. ej., respuesta alterada a la novedad social) pueden ser más ventajosos para
modelar la psicosis en animales.
A primera vista, los genes considerados en este artículo parecen corresponder a dos gru-
pos: los que desempeñan papeles claros en el desarrollo neural y los que interpretan papeles
más evidentes en la función neural adulta. Entre los genes mejor replicados a partir de estu-
dios genéticos humanos, DISC1 y NRG1 tienen funciones destacadas en aspectos de la
migración celular en la corteza cerebral, junto con papeles adicionales en el desarrollo neu-
ral; otros, por ejemplo, DTNBP1, PLXNA2, AKT1 y la calcineurina, pueden desempeñar
papeles similares. Por el contrario, muchos otros genes identificados como factores de ries-
go de la esquizofrenia están implicados en la función de los circuitos neurales, más que en
su desarrollo; estos genes incluyen RGS4, COMT, DAO, DAOA, PDE4B y PRODH. Sin
embargo, la distinción entre estas funciones probablemente es artificial, y muchos de estos
genes actúan en ambas etapas.

DISBINDINA
Relación con la esquizofrenia
La evidencia de la implicación del gen de la proteína 1 de unión a la distrobrevina (DTNBP1;
disbindina) procede de un denso estudio de mapeo fino del locus de susceptibilidad del cromo-
soma 6p en familias irlandesas afectadas. La asociación de DTNBP1 ha sido descrita actual-
mente por muchos estudios [55], pero no se ha identificado ninguna variante funcional, y los
estudios han resultado diferentes en los alelos/haplotipos encontrados. La suposición de que las
variantes de riesgo único y las mutaciones funcionales serían identificadas en los genes de sus-
ceptibilidad subestimó la complejidad del gen. Para una enfermedad mendeliana como la fibro-
sis quística, se han descrito más de 140 mutaciones del gen CFTR en OMIM (602421). Múlti-
ples variantes en un gen determinado (heterogeneidad alélica) pueden contribuir a una
susceptibilidad a la esquizofrenia; esto podría explicar el exceso de variantes raras que han sido
descritas en DTNBP1 y en otros genes candidatos. Además, diferentes genes pueden influir de
forma independiente en la enfermedad en poblaciones diferentes (heterogeneidad del locus).
Las mismas cuestiones de complejidad, heterogeneidad y falta de mutaciones funcionales cla-
ras del gen se aplican de igual forma a los otros genes candidatos de la esquizofrenia detallados
más adelante.
En el caso de DTNBP1, los hallazgos de asociación están apoyados por estudios de
expresión y funcionales. En la esquizofrenia, se ha descrito la expresión reducida del gen a
nivel prefrontal y en el hipocampo, y valores reducidos de la proteína disbindina [56-58].
Un estudio de expresión alélica describió la asociación entre diferentes haplotipos de riesgo
del gen y la expresión cortical de la disbindina, demostrando que diferentes asociaciones
podrían contribuir a un mecanismo común, aunque sin identificar el mecanismo implicado
[56]. Este mecanismo puede incluir una acción de la proteína para afectar y, potencialmen-
te, para regular la liberación de glutamato neuronal a través de su papel como un compo-

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nente del complejo proteínico BLOC-1. Varios estudios han identificado asociaciones gené-
ticas con otros componentes de BLOC-1 y de epistasia entre DTNBP1 y MUTED en el ries-
go de esquizofrenia.
Aunque las funciones celulares de la disbindina no están bien comprendidas, se ha
demostrado que se une a la snapina, una proteína sináptica [59], y a una serie de proteínas
que interaccionan con los microtúbulos [60]. Varias de estas proteínas que interaccionan con
DTNBP1 también lo hacen con DISC1, lo que sugiere una relación entre estos dos caminos
y la posible implicación de DTNBP1 en la migración celular o en otros aspectos del de-
sarrollo neural.

Endofenotipos
Como se ha observado previamente, investigar las dimensiones o los agrupamientos de los sín-
tomas en lugar de los diagnósticos categóricos puede ser un método útil para especificar el feno-
tipo clínico asociado con variantes de riesgo individuales. Dos estudios publicados sugieren que
la variación en DTNBP1 se asocia con síntomas negativos en la esquizofrenia [27,29]. Se han
publicado pocos estudios que hayan investigado DTNBP1 en los trastornos afectivos, y los
resultados, a menudo basados en tamaños de muestras modestos, han sido mixtos [61-63].
A partir de estos datos, se ha sugerido que DTNBP1 puede ser parte de un grupo de genes de la
esquizofrenia, prototípico en el espectro de humor-psicosis [64]. Esta opinión sobre DTNBP1
está apoyada por la evidencia reciente de su asociación con psicosis de inicio infantil y un mal
ajuste premórbido [65,66].
La evidencia posterior de que DTNBP1 puede asociarse con una presentación clínica que
incluye elementos de psicosis más duraderos e invalidantes deriva de una serie de estudios
de su influencia sobre la función cognitiva. Las variantes de riesgo de DTNBP1 se han aso-
ciado con un peor rendimiento en dominios cognitivos superiores en controles [67,68] y con
deficiencias tanto generales como específicas de dominio en la esquizofrenia [65,69].
Empleando una medida compuesta derivada de subpruebas seleccionadas de la Wechsler
Adult Intelligence Scale, los investigadores encontraron que los portadores de un haplotipo
de riesgo descritos previamente en su muestra tuvieron un rendimiento peor en esta medida de
la capacidad cognitiva general [65]. Esta asociación fue independiente del estado de la
enfermedad (esquizofrenia frente a controles). En el estudio presente de los autores, los
pacientes portadores del haplotipo de riesgo DTNBP1 identificaron previamente a ambos en
su muestra, y en una muestra del Reino Unido [70] tuvieron un rendimiento aún peor en la
tarea de memoria de trabajo espacial del Cambridge Neuropsychological Test Automated
Battery (CANTAB). La memoria de trabajo y la capacidad cognitiva general están altamen-
te correlacionadas, de forma que estos resultados en índices aparentemente diferentes pue-
den ser simplemente dos aspectos de la misma deficiencia cognitiva. La asociación en los
controles entre DTNBP1 y las ondas P300, un índice de funciones cognitivas de alto nivel
[68], puede describirse de forma similar.
Sin embargo, estas diferencias metodológicas en el abordaje de la valoración cognitiva
descartan una comprensión definitiva de si el papel de DTNBP1 en la cognición es general
o específico. Algunos comentaristas defienden que el sistema complejo de interacción entre
los genes que contribuyen a la función cerebral hace improbable un papel específico [71],
especialmente para los genes implicados en la función del glutamato (v. la discusión de
DAOA). De forma consistente con el papel de la señalización del glutamato en regiones a

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través del cerebro, un estudio reciente del grupo de los autores encontró que los portadores
de la variante de riesgo DTNBP1, además de mostrar una memoria de trabajo espacial
peor, mostraron también deficiencias importantes en un índice electrofisiológico de
procesamiento visual precoz (G. Donohoe, D.W. Morris, P. De Sanctis, E. Magno, J.L.
Montesi, H.P. Garavan, I.H. Robertson, D.C. Javitt, M. Gill, A.P. Corvin, y J.J. Foxe, datos
no publicados). La disbindina se expresa a través de todo el cerebro, incluyendo la corteza
occipital, por lo que puede ser que el mal procesamiento de la información a nivel sen-
sorial sea responsable de las deficiencias en etapas superiores de la función cognitiva
que ya han sido descritas.

Modelos mutantes
Un mutante espontáneo, posteriormente llamado «sandy» (sdy) surgió en la colonia DBA/2J en
Jackson Laboratories a principios de la década de 1980. Más tarde, se demostró que el síndro-
me de Hermansky-Pudlak, una enfermedad congénita caracterizada por albinismo oculocutá-
neo, sangrado prolongado y albinismo, era atribuible a una mutación sin sentido en el gen de la
disbindina, y que el ratón sdy constituía un modelo murino del síndrome de Hermansky-Pudlak
[72]. Está causado por una deleción en la estructura de dos exones del gen DTNBP1 del ratón,
y los ratones sdy no expresan la proteína disbindina. Datos conductuales preliminares en los
mutantes sdy (en una base genética mixta) no indicaron diferencias en la inhibición prepulso
(PPI) entre los mutantes heterocigotos y los controles wild type [72]. Además, los investigado-
res no observaron diferencias a nivel conductual, aunque no elaboraron el rango de valoracio-
nes utilizadas.
Un informe reciente sobre la exploración de la función motora y exploradora en los rato-
nes mutantes sdy indicó cifras disminuidas de actividad espontánea en el campo abierto y
una reducción importante en el tiempo pasado en el centro de la arena [73]; estos datos
podrían sugerir un papel de este gen en la regulación de la conducta exploratoria en un
entorno nuevo. También se observaron cambios en los patrones temporal y espacial de acti-
vación CA1 del hipocampo en los mutantes sdy homocigotos, indicativos quizás de una
inhibición reducida en el hipocampo [74]. Se requieren nuevas investigaciones para acla-
rar hasta qué punto los fenotipos relacionados con la esquizofrenia, especialmente en
la cognición, como sugieren los datos clínicos, se observan en los ratones mutantes para
el gen DTNBP1.

DISC1
En 1970, se describió una translocación en un individuo que presentaba un trastorno de con-
ducta de la adolescencia y en otros miembros de la familia extendida; el seguimiento de esta
familia identificó a muchos miembros adicionales que presentaban trastornos psiquiátricos
mayores y una translocación (1;11)(q42;q14.3) [75]. La investigación clínica detallada de
la familia y un análisis de ligamiento originaron un logaritmo de puntuación de probabili-
dad de 3,6 de la esquizofrenia con el fenotipo, que aumentaba hasta 7,1 cuando se incluía,
además, a los familiares que tenían un trastorno bipolar y depresión mayor recurrente [76].
Este grado de ligamiento supuso una fuerte evidencia de que la translocación era responsa-
ble de la enfermedad mental, al menos en esta familia inusual. Posteriormente, se encontró

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evidencia sugestiva de ligamiento para la esquizofrenia [77,78] y para el trastorno bipo-
lar [79,80].
El punto de rotura en el cromosoma 1 alteró dos genes con sentido superpuestos y opues-
tos, DISC1 y DISC2. DISC1 se expresa como una proteína, y el gen está alterado dentro del
intrón 8, desplazando los exones 9 al 13 al cromosoma 11. DISC2 no tiene estructuras de
lectura abiertas identificadas y podría ser una transcripción de ARN. Identificar el gen per-
mite que los estudios de asociación se centren en las variantes del ADN en y alrededor de los
genes y en el punto de rotura. Estos estudios en poblaciones finlandesas [81,82], norteame-
ricanas [83] y escocesas [84] han proporcionado un apoyo adicional. Estos hallazgos sugie-
ren que, además de la disrupción mayor causada por la translocación, otra variación del
ADN en el área parece conferir susceptibilidad a la enfermedad mental mayor en la pobla-
ción general.
El gen DISC1 tiene por lo menos 13 exones y abarca más de 300 kilobases (Kb) de ADN
genómico, y la secuencia y la estructura génicas se conservan en las especies. Las transcrip-
ciones del ARN mensajero DISC1 se producen en el cerebro, el corazón, la placenta, los tes-
tículos y el riñón [85]. En los seres humanos, se han descrito diferentes transcripciones del
ARNm [86], y se ha detectado una serie de señales de proteínas empleando anticuerpos. La
señal con 100 a 105 Kb parece reflejar el producto completo traducido de 854 aminoácidos.
Se han detectado señales mayores en cerebros en desarrollo, lo que sugiere modificaciones
postraducción o complejos de proteínas, incluyendo DISC1 [87]. En el cerebro humano,
DISC1 se expresa en la corteza cerebral y en el hipocampo [11]; la distribución subcelular
puede estar alterada en los cerebros de personas con esquizofrenia [88]. En líneas celulares
derivadas de translocación, existe una reducción del 50% de los valores normales de DISC1
[89]. En el ratón, DISC1 se expresa a partir del día 10 del período embrionario y hasta la vida
adulta [90,91], lo que indica que desempeña un papel en el desarrollo del cerebro. DISC1
tiene múltiples distribuciones subcelulares, incluyendo el centrosoma, y fracciones microtu-
bulares, densidades postsinápticas, fracciones del citoesqueleto de actina, mitocondrias y el
núcleo [87].
Para comprender el papel de DISC1 en el cerebro, resulta útil identificar las otras pro-
teínas a las que se une. DISC1 interactúa con muchas otras proteínas, incluyendo las
proteínas asociadas al microtúbulo NUDEL, NUDE, dinactina, kendrina, MIPT3 y
MAP1A; las proteínas nucleares LIS1 y ATF4; las proteínas asociadas con la actina espec-
trina, FEZ1 y actinina1; las proteínas asociadas con la densidad postsináptica citron y
HAPOP; y otras como la fosfodiesterasa PDE4B. Estas interacciones sugieren que DISC1
desempeña varias funciones, incluyendo la migración neuronal, la función del citoesquele-
to y la señalización neuronal.
De acuerdo con el modelo de haploinsuficiencia, los modelos celulares y animales que
reducen la expresión de DISC1 endógeno mediante interferencia del ARN indican un papel
de DISC1 en la migración celular neuronal y la extensión de la neurita (dendrita o axón)
[92]. Estos autores demostraron que DISC1 es un componente del complejo motor de la
dineína asociado con los microtúbulos, y es necesario para mantener el complejo en el cen-
trómero [92]. El centrosoma interpreta un papel clave en la migración neuronal, y el DISC1
mutado, como se observa en la translocación, funciona como una mutación negativa domi-
nante, alterando la localización subcelular normal del DISC1 wild type a través de la auto-
asociación con el DISC1 wild type. En la diferenciación de las células neuronales, tanto la

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supresión de DISC1, empleando la interferencia del ARN, como la expresión del DISC1
mutado dieron lugar a la inhibición del crecimiento de las neuritas. En el embrión de ratón
en desarrollo, la introducción del DISC1 mutado ocasionó un retraso en la migración neu-
ronal de algunas células y la orientación anormal de algunas neuronas piramidales. Estos
cambios cuantitativos sutiles son un reflejo de los cambios observados en estudios neuropa-
tológicos en la esquizofrenia, y demuestran la biología celular básica que puede haber deba-
jo de por lo menos algunas formas de la enfermedad. Falta por aclarar cómo estos cambios
podrían relacionarse con las manifestaciones clínicas, neuropsicológicas y de otro tipo de la
esquizofrenia.
Lo que resulta especialmente llamativo acerca de la historia de DISC1 es la posibilidad de
que su papel en los centrosomas, el crecimiento de las neuritas y la migración neuronal podría
ser sólo una de las funciones de DISC1 [93]. Un compañero de unión de DISC1 es la fosfodies-
terasa PDE4B, una de las familias de proteínas similares al gen tonto del aprendizaje y de la
memoria de Drosophila. PDE4B está implicada en la inactivación del AMPc, una molécula de
señalización implicada en la memoria [94]. De esta forma, se ha sugerido que DISC1 y PDE4B
regulan las respuestas celulares al AMPc [95], lo que indica un mecanismo celular que podría
subyacer en algunas deficiencias cognitivas observadas en la esquizofrenia y en otras enferme-
dades psiquiátricas graves y que podría explicar algunos de los hallazgos endofenotípicos revi-
sados más adelante.

Endofenotipos
Aunque DISC1 se ha asociado tanto con la esquizofrenia como con el trastorno bipolar [96], ha
existido poca investigación sobre sus correlaciones clínicas en términos de síntomas individua-
les o agrupaciones de síntomas. Empleando un diagnóstico amplio de estado afectado para los
familiares (esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizotípico, trastorno bipolar
y depresión mayor recurrente), los investigadores han descrito que el haplotipo HEP3 se asoció
de forma significativa en mujeres que tenían delirios, alucinaciones y síntomas negativos, pero
no en mujeres que presentaban síntomas maníacos o depresivos; ninguna de estas asociaciones
se encontró en hombres [81].
Investigaciones recientes se han centrado en la asociación entre un haplotipo DISC1, que
incluye el polimorfismo SER704CYS, y los elementos sintomáticos positivos de la inmunode-
ficiencia compuesta grave, seleccionada porque la gravedad de los síntomas positivos se ha aso-
ciado con disfunción del hipocampo [28]. Diferencias importantes en la gravedad de los sínto-
mas positivos se asociaron con ser portador del haplotipo global y de variantes individuales,
incluyendo el polimorfismo SER704CYS. Aunque resulta de interés, especialmente porque el
mismo alelo SER se asocia con los síntomas positivos y con la función de memoria alterada,
este hallazgo se describe en ausencia de una asociación con el fenotipo de esquizofrenia más
amplio, y requerirá la confirmación en otras muestras.
Recientemente, se ha revisado la evidencia de las asociaciones entre DISC1 y las defi-
ciencias cognitivas [96]. Se ha descrito la asociación entre el rendimiento en medidas neuro-
cognitivas y las variantes en el locus de DISC1 en muestras independientes [33,76,81,97-
104]. Para los estudios que describen la asociación con marcadores dentro de DISC1, la
interpretación de los datos es complicada por la diversidad en los marcadores genéticos y en
las medidas cognitivas. Sin embargo, aspectos de la función de la memoria parecen ser un
denominador común entre las asociaciones positivas con la cognición. Este hallazgo es con-

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sistente con la sugerencia de que DISC1 es importante en el desarrollo de las neuronas
del hipocampo [105] y se expresa más fuertemente en la formación del hipocampo en los
mamíferos [106].
El polimorfismo SER704CYS ha sido investigado empleando medidas neuropsicológicas de
memoria y técnicas de imagen estructural/funcional de las regiones cerebrales asociadas [99];
se observó que los portadores de SER mostraban un volumen del hipocampo reducido y una
activación del hipocampo menos eficiente, además de disminuciones más sutiles de la memo-
ria episódica verbal. Siguiendo la evidencia de ligamiento de deficiencias cognitivas con la
región en DISC1 de 1q42 en su muestra [104], un grupo finlandés describió asociaciones simi-
lares entre DISC1 y la función de memoria utilizando haplotipos que abarcaban a DISC1 y
TRAX (HEP1, HEP2, HEP3). Se describió un haplotipo HEP3 asociado con un peor rendi-
miento en las tareas visuoespaciales de la Wechsler Memory Scale, tanto en la memoria de aten-
ción (espacio visual hacia delante) como en la memoria de trabajo (componentes de espacio
visual hacia atrás de la tarea) [82].
De acuerdo con un estudio separado de gemelos, se ha descrito una asociación entre HEP2
y HEP3 y la memoria de trabajo espacial [100], empleando una tarea distinta de la utilizada pre-
viamente [82], junto con una asociación entre la memoria episódica verbal y cada uno de los
haplotipos HEP considerados. Además, la evidencia sugiere alguna asociación entre el volumen
del hipocampo reducido y HEB1 [100]. Se ha descrito, además, la asociación entre la variación
de DISC1 (rs2255340 en el intrón 8) y la memoria de trabajo verbal en una muestra afroameri-
cana, pero no en una muestra blanca [98].

Modelos mutantes
Un hallazgo fascinante descrito recientemente ha demostrado que los ratones pertenecientes a
la cepa frecuentemente utilizada 129S6 Sv/Ev son portadores de una deleción de 25-bp en el
exón 6 del gen DISC1 en relación con otras seis cepas de ratones innatas (BALB/cJ, CBA/J,
C3H/HeJ, C57BL/6J, DBA/2J y AKR/J) [107]. La memoria de trabajo espacial fue valorada uti-
lizando la tarea borrada de no encajar en el lugar en ratones C57BL/6J portadores del alelo
modificado 129 Sv/Ev DISC1. Los parámetros de la tarea de la memoria de trabajo espacial
empleados se eligieron para reclutar de forma máxima la función cognitiva mediada prefron-
talmente, incluyendo el empleo de intervalos de retención en el rango de la memoria de trabajo
e intervalos cortos entre pruebas. Se encontró que el rendimiento del aprendizaje en la tarea
estaba intacto en los ratones mutantes en DISC1.
Por el contrario, tanto los ratones mutantes heterocigotos como homocigotos en DISC1
mostraron una alteración importante del rendimiento durante el componente de la memoria de
trabajo de la tarea. Estos datos son consistentes con estudios en seres humanos (v. el apartado
anterior, «Endofenotipos») que han sugerido una asociación entre las variantes de DISC1 y la
función de la memoria de trabajo. Por el contrario, no se observó ninguna deficiencia impor-
tante en PPI (una medida del procesamiento preatencional que está alterada en la esquizofre-
nia) en los ratones mutantes en DISC1, y los valores de la actividad locomotora basal no se
vieron afectados.
Otros grupos han generado recientemente ratones mutantes para el gen DISC1, aunque
estos datos todavía tienen que ser elaborados en publicaciones completas. Varias cepas
transgénicas dominantes negativas inducibles que expresan diferentes proteínas DISC1 trun-
cadas sugieren que la disrupción de la función de DISC1 durante el desarrollo produce alte-

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raciones en la inhibición latente (una medida de atención electiva), las conductas de abor-
daje social y la memoria de trabajo espacial [108]. La generación de un modelo de ratón
transgénico que incluye la expresión selectiva en el cerebro anterior inducible de la proteí-
na de DISC1 truncada indicó deficiencias en PPI y en el rendimiento de trabajo espacial en
el laberinto de agua, junto con hiperactividad en un nuevo entorno [109]. Los mismos inves-
tigadores describieron posteriormente un aumento de la agresión entre machos en el mismo
mutante en DISC1 [110].
Una línea transgénica en DISC1 diferente, que expresaba la forma truncada de la proteína
DISC1 bajo el promotor CaMKII, mostró una alteración específica de sexo del PPI sólo en
machos, función motora intacta y afectación de la función olfatoria [111]. Los mismos autores
describieron, además, un aumento de tamaño de los ventrículos laterales (medidos con el
empleo de RM) en el mutante DISC1. El aumento de tamaño de los ventrículos laterales es un
elemento observado en modelos genéticos alternativos de psicosis (es decir, el ratón chakraga-
ti [112]) y se ha demostrado repetidamente en pacientes con esquizofrenia [6]. Los datos exis-
tentes de las diferentes líneas mutantes de DISC1 existentes implican al gen en la función de la
memoria de trabajo; este hallazgo es consistente con la sugerencia previa de que aspectos de
la memoria de trabajo pueden representar el común denominador subyacente al papel de DISC1
en la cognición.

NEURREGULINA-1
En un estudio en 33 familias islandesas, el grupo deCODE describió la evidencia sugestiva
de ligamiento con un locus del cromosoma 8p que, previamente, ha sido implicado en la sus-
ceptibilidad a la esquizofrenia en varios estudios y en un metaanálisis del ligamiento [9]. Al
seguir este hallazgo en una muestra más amplia de casos y controles, los autores identifica-
ron varios haplotipos de riesgo que pertenecían a una región que contenía el gen de la neu-
rregulina-1 (NRG1) [113]. El haplotipo de riesgo central (HAPBICE) en el extremo 5’ del gen
fue replicado en la población escocesa, y se observó una forma truncada del haplotipo
(HAPIRE) en una muestra irlandesa [114,115]. Estudios posteriores han producido informes
negativos y positivos; por ejemplo, se describieron marcadores en un bloque de haplotipo
separado asociados en la población china. Un metaanálisis reciente de los 13 estudios des-
critos de NRG1 confirmó la evidencia de la asociación, pero indicó evidencia de heteroge-
neidad genética, con bloques de haplotipos diferentes aunque adyacentes asociados en pobla-
ciones blancas y asiáticas [116]. No han sido identificadas variantes de riesgo funcionales
en este gen.
Las neurregulinas son una familia de factores de crecimiento y de diferenciación que
interactúan con los receptores transmembrana cinasa tirosina ErbB e inducen el crecimiento
y la diferenciación de células epiteliales, neuronales y de otros tipos. La neurregulina-1 es un
gen grande y complejo que abarca más de 1,1 megabases (Mb) y contiene por lo menos
25 exones empalmados alternativamente, que pueden producir múltiples promotores retró-
gradamente de las secuencias codificadoras de la proteína [117]. La señalización de la neu-
rregulina-1 por medio de receptores ErbB ha sido implicada en la diferenciación neuronal y
la mielinización, y en el desarrollo y el funcionamiento de los sistemas de receptores
N-metil-D-aspartato (NMDA) glutaminérgicos. Un fragmento C terminal del gen se puede
translocar, además, en el núcleo e interactuar con factores de transcripción para favorecer la

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expresión de genes, incluyendo PSD-95, que tiene muchas funciones, incluyendo la facilita-
ción de la activación de ErbB4.
Estudios post mórtem en animales y humanos sugieren que la estimulación de NRG1
inhibe la activación del receptor NMDA en la corteza prefrontal, y que esta inhibición puede
ser más pronunciada en la esquizofrenia [118]. Estos hallazgos son compatibles con la opi-
nión de que la señalización de NRG1 está implicada en la hipofunción de NMDA en la
esquizofrenia, pero plantean la advertencia de que NRG1 contribuye a múltiples aspectos de
la función del cerebro, muchos de los cuales están poco explicados. NRG1 está implicado,
además, en procesos precoces del neurodesarrollo que pueden resultar relevantes para su
papel en la esquizofrenia. Por ejemplo, es necesario para atraer a interneuronas productoras
de ácido γ-aminobutírico (GABA-érgicas) hacia la corteza, a través de su receptor ErbB4
[119] y, además, tiene efectos secundarios sobre la conectividad talamocortical [120,121];
además, tiene funciones bien caracterizadas en aspectos más tardíos del desarrollo de la
sinapsis [122].

Endofenotipos
A pesar de ser uno de los genes candidatos asociados con mayor frecuencia con la esquizofre-
nia en muestras independientes, las correlaciones cognitivas y clínicas de la neurregulina han
recibido poca atención hasta la actualidad. No se han identificado mutaciones funcionales que
se asocien causalmente con la esquizofrenia. Esta ausencia, junto con la complejidad del gen,
hacen que sea difícil identificar variantes de riesgo ajustables para el análisis funcional en tér-
minos de endofenotipos.
Actualmente, existe la evidencia inicial de una asociación entre una variante de la neu-
rregulina (SNP8NRG243177, parte del haplotipo original DeCODE) y el rendimiento cog-
nitivo en una población con alto riesgo de esquizofrenia [123]. Los portadores del genotipo
de riesgo (T/T) tuvieron puntuaciones más bajas en el CI premórbido medido mediante el
National Adult Reading Test. De forma similar, en un estudio funcional (RMf) de la activa-
ción prefrontal empleando la tarea de completar una frase de Hayling, los sujetos que te-
nían el genotipo de riesgo mostraron una activación disminuida de la corteza prefrontal
medial y de la corteza temporooccipital derecha, en comparación con los portadores del
genotipo de no riesgo.
Aunque estos hallazgos tienen que ser replicados aún en otras muestras, es interesante com-
pararlos con los resultados de DTNBP1. Para estos dos genes implicados de forma derivada en
la señalización de NMDA, existe evidencia de asociación entre las variantes de riesgo identifi-
cadas y las deficiencias en las funciones cognitivas general y ejecutiva. Una interpretación de
estos datos es que, debido a la distribución ubicua de las neuronas reguladas por el glutamato
por todo el cerebro, los genes que afectan a la función del glutamato probablemente tienen efec-
tos de amplio rango sobre la cognición.

Modelos mutantes
Hasta la actualidad, una serie de grupos ha desarrollado varias variantes de knockouts
NRG1, cada uno de ellos dirigido a un dominio concreto y/o selectivos de los tipos NRG1 de
I a III. Generalmente, el knockout dirigido de NRG1 o su receptor ErbB da lugar a una leta-
lidad en la fase media del embrión, y los homocigotos mueren durante el desarrollo embrio-
nario precoz a causa de parada cardíaca; sin embargo, los ratones heterocigotos son viables

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y fértiles [113,124]. Los estudios fenotípicos en ratones que contienen una deleción del
dominio transmembrana (TM) del gen NRG1 han implicado a este gen en la regulación de
varios aspectos de la conducta relacionados con la esquizofrenia. Los knockouts de NRG1
heterocigotos en el dominio TM muestran anomalías específicas de sexo en el proceso por
el cual cambian los elementos individuales de la conducta en el repertorio del ratón, y se
intercambian durante una estructura de tiempo extendida de interacción con el entorno,
desde la exploración inicial, a través de la habituación, hasta la quiescencia (es decir, el eco-
grama) [125].
Otros estudios han descrito la disrupción en una serie de fenotipos relacionados con la
esquizofrenia en mutantes NRG1 en el dominio TM heterocigotos: reducción de la expresión
del receptor NMDA, afectación de PPI, hiperactividad espontánea y reversión de la hiper-
actividad con clozapina [113,126]. Datos de estudios de los propios autores [127] sugieren
que los procesos de aprendizaje espacial y de la memoria de trabajo están intactos en los
mutantes NRG1 en el dominio TM, y todos los cambios en estas medidas están mediados por
valores de actividad basal más elevados. Por el contrario, estos mutantes NRG1 muestran
patrones anormales de conducta social en relación con los controles. Específicamente, cuan-
do se valoran para la conducta afiliativa social y la respuesta conductual a la novedad social,
los mutantes NRG1 en el dominio TM muestran el mismo número de conductas de aborda-
je social que los wild type; sin embargo, la respuesta a la novedad social está disminuida en
los mutantes NRG1.
La evidencia reciente a partir de estudios de los propios autores sugiere, además, una altera-
ción de la respuesta conductual a la fenciclidina subcrónica (un antagonista de NMDA que
posee propiedades psicoticomiméticas) en los mutantes NRG1 en el dominio TM en la conduc-
ta de interacción social y de la actividad locomotora (C.M.P. O’Tuathaigh, G.J. O’Sullivan,
J.J. Clifford, O. Tighe, R. Harvey, D.T. Croke, J.L. Waddington, datos no publicados, 2007). De
forma similar, otros autores han demostrado los efectos moduladores del delta-9-tetrahidrocan-
nabinol (el constituyente activo del cannabis) sobre el PPI y la conducta motora, que son modi-
ficados en los mutantes NRG1 en el dominio TM [128]. Estos hallazgos son interesantes
porque proporcionan datos acerca de una interacción gen-ambiente condicionada, lo que sugie-
re que el efecto de la mutación del gen NRG1 puede ser modificado in vivo mediante manipu-
laciones ambientales relevantes para la psicosis. Por ejemplo, el gen COMT puede influir de
forma diferente en el riesgo de esquizofrenia en individuos que están expuestos a cannabis
durante la adolescencia [129]. Se ha postulado que la exposición a estresores como el empleo
de drogas en períodos específicos del desarrollo puede empujar al individuo comprometido en
su desarrollo a cruzar el «umbral de la psicosis», dando lugar a una expresión completa de
la enfermedad.
Por el contrario, no se observó evidencia de un fenotipo hiperactivo en mutantes hetero-
cigotos de una mutación específica en el dominio de la inmunoglobulina del gen NRG1
(Ig-NRG1); sin embargo, estos mutantes mostraban disrupción de la inhibición latente, quizás
indicativa de una deficiencia en la atención selectiva [130]. Junto con la evidencia de los mutan-
tes NRG1 en el dominio TM, estos datos indican un papel del gen NRG1 en el funcionamiento
social y en elementos selectivos de la cognición (procesamiento preatencional y atención selec-
tiva) relevantes para la esquizofrenia.
Sin embargo, no está clara la importancia de la asociación entre el knockout o la pér-
dida parcial de la función de las alteraciones funcionales de los modelos NRG1, y la contri-

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bución genética de NRG1 a la psicosis. Aunque existe una evidencia indirecta de que la
señalización de NRG1 puede estar reforzada en los pacientes que tienen esquizofrenia
[118], este refuerzo puede reflejar una respuesta compensadora a una función disminuida
de NRG1.

DAOA
En el seguimiento de un locus de susceptibilidad cromosómico 13q32-34 en muestras ruso-
canadienses y rusas de esquizofrenia, se describió una asociación con marcadores en una región
que contenía dos genes superpuestos, DAOA (previamente G72) y G30 [131]. Los experimen-
tos funcionales indicaron que sólo el gen DAOA es traducido activamente, y que la proteína
resultante activa la enzima D-aminoácido (DAO; OMIM 124050). De acuerdo con la evidencia
de que la oxidación de la D-serina por la DAO atenúa la función del receptor NMDA a través
del lugar de mutación de la glicina, estos autores especularon con que la variación en los loci
DAOA/G30 (y DAO; v. más adelante la discusión) influye en la eficiencia de la entrada del
glutamato por el canal iónico de NMDA y, de esta forma, contribuye a la susceptibilidad a la
esquizofrenia.
Una serie de estudios independientes apoya la implicación de DAOA/G30 en la susceptibili-
dad a la esquizofrenia [132-139], aunque se han descrito estudios negativos. La interpretación
de estos datos es complicada por las diferencias establecidas entre estudios en las poblaciones,
los marcadores analizados y las variables/haplotipos de riesgo identificadas [140]. Un meta-
análisis detallado, incluyendo a 1.292 personas con esquizofrenia y a 1.932 controles apoyó la
asociación en cuatro marcadores DAOA, incluyendo un polimorfismo funcional derivado
(rs2391191) del cual se ha predicho que causa una sustitución arginina-lisina en el codón 30 del
gen [141]. Este fuerte apoyo genético todavía no está reforzado por estudios funcionales debi-
do a las dificultades para aislar e investigar la proteína DAOA prevista.

Endofenotipos
Como para DTNBP1 y NRG1, una influencia derivada de DAOA sobre la eficiencia de la entra-
da de glutamato en el canal NMDA puede hacer que los fenotipos cognitivos sean especial-
mente útiles para comprender el papel de este gen en la función cerebral. El reclutamiento de
receptores NMDA durante la actividad glutaminérgica presináptica elevada da lugar a un
aumento permanente de la eficacia sináptica, conocido como «potenciación a largo plazo»,
especialmente en regiones del hipocampo. La potenciación a largo plazo ha sido sugerida como
la base biológica probable del aprendizaje asociativo valorado en las tareas de memoria cogni-
tiva [142,143]. También se ha establecido la hipótesis de que los receptores NMDA desempe-
ñan un papel en aspectos de la cognición mediados prefrontalmente (control de la atención y
memoria de trabajo), ya sea directamente o, posiblemente, mediante una influencia recíproca
sobre el funcionamiento dopaminérgico [144].
Un marcador DAOA, aunque no está asociado con un aumento del riesgo de esquizofre-
nia, se asocia con un peor rendimiento en las medidas neuropsicológicas de la memoria de
trabajo y la atención [36]. Utilizando la tarea N-atrás como índice de la memoria de trabajo
y la tarea de rendimiento continuo como índice de la atención, los autores describieron que
el genotipo de riesgo en uno de los SNP (genotipo T/T en SNP10) asociado con esquizofre-
nia en el estudio de asociación original [131], se asociaba con un peor rendimiento en ambas

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medidas. Además, aparte de mostrar una asociación en la tendencia con deficiencias de
memoria episódica verbal, su estudio con RMf en controles normales reveló una asociación
significativa entre el mismo marcador y los valores de activación del hipocampo durante un
paradigma de memoria episódica. De nuevo, los portadores del genotipo de riesgo mostra-
ron una activación del hipocampo más baja durante las tareas de memoria que los portado-
res del genotipo de no riesgo. Recientemente, los autores buscaron confirmar este hallazgo
cognitivo sobre la base de una variante de riesgo asociada con esquizofrenia en su muestra
[133], y encontraron evidencia de que esta variante (ARG30LYS, la sustitución arginina-
lisina en el codón 30 descrita anteriormente) se asociaba con un peor rendimiento inmedia-
to y retraso de la memoria episódica verbal [145]. Además de ser consistente con un infor-
me previo [36], esta asociación es un polimorfismo con sentido equivocado y posiblemente
funcional, aunque el impacto de esta variante sólo se conocerá cuando se identifique y se
caracterice su proteína asociada.
Varios estudios han descrito, además, asociación entre DAOA y el trastorno bipolar
[140]. Estos informes han dado lugar a la especulación de que el gen puede interpretar un
papel más general, y puede contribuir a la susceptibilidad a través de trastornos psicóticos
o puede desempeñar un papel más amplio en la susceptibilidad a una enfermedad psiquiá-
trica [146].

Modelos mutantes
El locus del gen humano DAOA/G30 no está conservado en ratones, lo que excluye la posibili-
dad de las tecnologías de knockout convencional o transgénica. La identificación de las trans-
cripciones expresadas se ha mostrado problemática. Se pueden emplear técnicas genéticas alter-
nativas para introducir el locus del gen humano dentro del genoma del ratón, pero este modelo
todavía no ha sido descrito en la literatura.

DAO
La D-aminoácido oxidasa (DAO) es una enzima peroxisomal implicada en la oxidación de la
D-serina, un activador del receptor NMDA. Empleando métodos de híbridos de dos levadu-
ras, se identificó una interacción proteica entre el gen de susceptibilidad de la esquizofre-
nia G72 (posteriormente, DAOA; v. la discusión previa) y DAO, con evidencia in vitro de que
G72 era un activador de DAO [131]. Los autores presentaron, además, evidencia de asocia-
ción entre DAO y la esquizofrenia en una población francocanadiense, y evidencia de inter-
acción estadística que sugería epistasia entre DAOA y DAO en la contribución al riesgo de
esquizofrenia.
Por lo menos cinco estudios independientes apoyan la implicación de DAO en la susceptibi-
lidad a la esquizofrenia, con alguna consistencia en las asociaciones [133,135,147-149]. En
concreto, dos estudios de poblaciones blancas han replicado actualmente la asociación con el
alelo T del marcador rs3918346 descrito originalmente [133,149]. La implicación de este gen
está apoyada indirectamente por estudios funcionales en los que se ha identificado una reduc-
ción de los valores en suero de D-serina y una disminución de la razón de la expresión de
D-serina/DAO en personas con esquizofrenia [147,148]. Sin embargo, los estudios endofenotí-
picos son escasos.

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Modelos mutantes
Se ha descrito una cepa de ratón que carece de actividad DAO debido a una mutación puntual
en el gen DAO [150,151]. Los ratones con deficiencia de DAO muestran cifras elevadas de
D-aminoácidos en suero y en el cerebro [152,153]. Los mutantes DAO muestran una ocupación
aumentada del lugar de la glicina, asociado con el receptor NMDA, con un aumento resultante
de la función del receptor NMDA. Este incremento va acompañado de una reducción de la res-
puesta conductual a la administración aguda del antagonista de NMDA fenciclidina [154]. Ade-
más, el número de conductas estereotipadas y de movimientos atáxicos inducidos por la admi-
nistración aguda del antagonista de NMDA MK-801 estuvieron reducidos en los mutantes DAO
[155]. Los mutantes DAO mostraron, además, hipoactividad en un nuevo entorno, con un PPI
intacto [154]. Se observó un rendimiento superior en una prueba de memoria de trabajo es-
pacial en mutantes DAO, junto con un incremento de la potenciación a largo plazo en el hipo-
campo [156].

RGS4
El regulador del gen de señalización de la proteína 4 (RGS4) está implicado en la regulación
y la coordinación de la duración de la señalización del receptor mediada por la proteína G.
Esta acción puede ser importante en la modulación adrenérgica de la función del receptor de
NMDA prefrontal [157]. RGS4 se encuentra en el mapa cromosómico en 1q23.3, y fue
investigado sobre el ligamiento y la asociación en Estados Unidos, en una familia india con
esquizofrenia y en muestras de casos y controles [158]. Este gen, que fue seleccionado para
la investigación basándose en la posición y, además, debido a la expresión del transcripto de
RGS4, estaba reducido en las muestra de corteza cerebral post mórtem de pacientes que
te-nían esquizofrenia, un hallazgo que posteriormente ha sido replicado de forma indepen-
diente [159,160].
Para corregir la falta de consistencia a través de múltiples estudios de asociación poste-
riores, un metaanálisis basado en genotipos de muestras de base familiar y de casos y con-
troles a partir de fuentes publicadas y no publicadas (13.807 sujetos) no encontró asocia-
ciones de un marcador único [161]; sin embargo, hubo evidencia de sobretransmisión de dos
haplotipos comunes en las muestras de la familia, y evidencia de asociación de marcador
único en las muestras de casos y controles, lo que sugiere un patrón complejo de asociación
en el gen.

Endofenotipos
Entre los escasos datos endofenotípicos, se ha descrito recientemente que la variación en un
SNP de RGS4 (rs951436) [162] afecta a la función frontoparietal y frontotemporal durante una
tarea de memoria de trabajo y sobre el volumen de estas regiones. Se requieren nuevos estudios
para confirmar estos hallazgos.

Modelos mutantes
Se ha descrito un knockout de RGS4 (RGS4 lacZ/lacZ con Cre eliminada en una base
129/B6D2/C57Bl/6 mixta) [163]. Los mutantes RGS4 homocigotos no mostraron diferencias
en la actividad espontánea en campo abierto; la memoria de trabajo, valorada mediante la
prueba de alternación espontánea, permaneció intacta; la PPI no resultó afectada, al igual que

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la reactividad al sobresalto acústico. El hecho de que no se observase ningún efecto fenotípi-
co material puede ser atribuible a una serie de factores, incluyendo la base genética mixta, la
compensación o la redundancia. De forma alternativa, RGS4 puede no contribuir material-
mente al riesgo de esquizofrenia [161]. Debido a la implicación de RGS4 en procesos celula-
res que se consideran relevantes para la esquizofrenia, y a la reducción del ARNm de RGS4
observada en pacientes que tienen esquizofrenia, se precisan nuevos estudios fenotípicos en
mutantes RGS4 para aclarar el papel funcional de este gen frente a un fenotipo similar a la
esquizofrenia.

COMT
El gen que codifica la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) ha sido analizado inten-
samente como un gen candidato posicional y funcional para la esquizofrenia. COMT se
encuentra en el mapa cromosómico en el locus de susceptibilidad 22q11, identificado a par-
tir de varios estudios de ligamiento y por la fuerte asociación entre el síndrome de microde-
leción cromosómica que incluye a este locus (VCFS; como se ha indicado anteriormente) y
la esquizofrenia [12,13]. COMT desempeña un papel clave en el catabolismo de la dopami-
na, y un polimorfismo funcional que sustituye una valina por metionina, reduce la estabili-
dad térmica y la actividad de la enzima. Hipotéticamente, tener más copias del alelo metio-
nina daría lugar a valores más altos de dopamina y, de esta forma, podría esperarse un
aumento del riesgo de esquizofrenia; sin embargo, se ha descrito una asociación contrain-
tuitiva con el alelo valina opuesto en varias muestras de esquizofrenia. Estos hallazgos,
incluyendo la asociación con varios haplotipos en el locus COMT, no han sido replicados de
forma consistente mediante estudios con potencias ajustadas, y no están apoyados por un
metaanálisis reciente [64,164].

Endofenotipos
Aunque la evidencia de los estudios de asociación que implican a COMT es débil, los estudios
neuropsicológicos, electrofisiológicos y de neuroimagen sugieren que la variación en COMT
puede tener un importante papel modulador tanto en la función cortical prefrontal normal como
en la disfunción de la misma en la esquizofrenia, como se ha revisado recientemente de forma
extensa en otro lugar [2,165,166].

Modelos mutantes
Aunque no se ha llevado a cabo un estudio exhaustivo de fenotipos relacionados con la esqui-
zofrenia derivados en knockouts de COMT, los estudios han encontrado que la actividad en un
nuevo entorno no está afectada tanto en mutantes heterocigotos como homocigotos en
un 129J/C57BL/6 mixto [167,168]. En el aparato de luz-oscuridad, una medida de ansiedad,
sólo las mutantes homocigotas hembras mostraban un perfil ansiolítico, mientras que una
agresión aumentada hacia un ratón C57Bl/6 no familiar se observaba sólo en los mutantes hete-
rocigotos machos. Esta observación proporciona evidencia de una expresión fenotípica sexual-
mente dismórfica de la mutación COMT [167]. Las conductas locomotoras y estereotipadas
fueron atenuadas en mutantes COMT homocigotos machos después de la administración de las
drogas psicoticomiméticas anfetamina y cocaína [169]. La evidencia preliminar del grupo de

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los propios autores (D.S. Babovic, C.M.P. O’Tuathaigh, G.J. O’Sullivan, J.J. Clifford, O. Tighe,
D.T. Croke, M. Karayiorgou, J.A. Gogos, D. Cotter y J.L. Waddington, datos no publicados,
2007) indica una disrupción específica de sexo de la interacción social en mutantes COMT
homocigotos. Los efectos específicos de sexo tienen una relevancia particular en relación con
los genes asociados con el riesgo de enfermedades psiquiátricas, como la esquizofrenia, que se
caracterizan por dismorfismo sexual [51].
Se encontró que el PPI estaba intacto tanto en los mutantes COMT heterocigotos como en
los homocigotos [167]. Se precisan nuevos estudios para establecer si el knockout COMT pro-
duce efectos a través de análogos murinos de tareas que tienen acceso a diversos procesos
cognitivos en los humanos. Se ha demostrado que la inhibición de COMT inducida farmaco-
lógicamente en ratas refuerza el rendimiento de la atención; esta mejoría se asoció con un
incremento del eflujo de dopamina (DA) en la corteza prefrontal medial (CPFm), consisten-
te con un mejor rendimiento en las pruebas de cognición medida por la CPF en portadores
humanos del alelo Met-Met de baja actividad [170-172]. Están indicados nuevos estudios en
mutantes COMT.

AKT1
La vía de señalización AKT fue indicada para el análisis de genes candidatos de acuerdo con la
evidencia de disminuciones en la fosforilación de componentes de la vía y en los valores de
la proteína AKT1 en la esquizofrenia [173]. Los autores describieron la evidencia de asociación
con un SNP único y varios haplotipos en el locus V-AKT Murine Tymoma Viral Oncogene
Homolog 1 (AKT1), uno de los cuales fue significativo cuando se corrigió por el número de
pruebas realizadas. AKT1 es una proteína cinasa que puede estar implicada en muchos proce-
sos que modulan el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las
células. Dos estudios posteriores en poblaciones asiáticas no encontraron evidencia, y encon-
traron una evidencia débil de asociación, respectivamente. Más recientemente, Schwab et al
[167] confirmaron el hallazgo original y describieron asociación con haplotipos adicionales en
una muestra de una familia europea. Estos datos de asociación están apoyados por estudios fun-
cionales, pero está indicado realizar una nueva investigación sistemática de este locus en mues-
tras con potencia ajustada.

Modelos mutantes
Empleando el perfil transcripcional exploratorio, se han descrito alteraciones en la expresión
cortical prefrontal de genes implicados en el desarrollo neuronal, la función sináptica, la mie-
linización y la estructura del citoesqueleto en ratones deficitarios de AKT1 [174]. Estos mutan-
tes mostraron, además, una retención anormal de la memoria de trabajo bajo la influencia neu-
roquímica de diversos sistemas neurotransmisores. Se sabe que AKT1 es un intermediario de
la señalización anterógrado del receptor D2 DA, una diana establecida de los fármacos anti-
psicóticos.

OTROS GENES CANDIDATOS
La genómica funcional convergente, que utiliza los abordajes de arriba abajo y de abajo
arriba, está dando lugar actualmente a la identificación de una serie de otros genes candi-
datos derivados de la esquizofrenia. Dos genes implicados en la regulación de la función

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de los oligodendrocitos, el factor 2 de transcripción del linaje del oligodendrocito (OLIG2)
y la nucleótido 3’-fosfodiesterasa 2’3’-cíclica (CNP), han sido implicados en la esqui-
zofrenia [175,176]. Todos estos hallazgos requieren nueva investigación genética en
muestras independientes. Se han descrito muchos otros estudios de genes candidatos po-
sitivos y negativos en la esquizofrenia. Entre éstos, el gen del receptor 3 del glutamato
metabotrópico (GRM3) ha sido investigado por lo menos en cinco estudios; sin embargo,
en cada caso la asociación identificada es débil, y no existe consistencia en las asociacio-
nes identificadas.
La semaforina 6A (SEMA6A) es un miembro de una familia de genes implicados en la
migración celular, la orientación del axón y la sinaptogénesis. Los ratones mutantes con
deleción de este gen tienen un espectro de defectos sutiles en la migración celular y la
orientación del axón en el cerebro, incluyendo el sistema talamocortical [177], el hipocam-
po [178], el cerebelo [179] y otras estructuras diversas. De esta forma, existe cierto sola-
pamiento entre estos defectos y los descritos en los estudios neuropatológicos y de neuroi-
magen de la desconectividad derivada de la red en la esquizofrenia [2,6,47,180,181]. Este
gen corresponde a un pico de ligamiento bien replicado para la esquizofrenia en 5q21
[182], como ocurre con otros miembros de esta familia (SEMA6B, C y D), junto con va-
rios de los genes de la familia PlexinA (PLXNA1-4) que codifican las proteínas de inter-
acción [178,183].
Estudios funcionales recientes de los autores indican que los mutantes SEMA6A muestran
defectos conductuales asociados con la esquizofrenia, incluyendo la hiperactividad que es
revertida mediante clozapina y la alteración de la memoria de trabajo, junto con una altera-
ción general en los patrones electroencefalográficos corticales, especialmente un aumento de
la potencia α que también es revertida con clozapina. Al mismo tiempo, un estudio de aso-
ciación de todo el genoma no sesgado identificó a PLXNA2, el receptor para SEMA6A, como
un factor de riesgo de esquizofrenia [184]. Estas observaciones iniciales sugieren que las
familias de los genes semaforina y plexina pueden ser candidatos generales viables para la
implicación en la esquizofrenia, los endofenotipos o pueden estar implicadas en trastornos
relacionados. Por ejemplo, PLXNA2 ha sido asociado, además, con la ansiedad en un estudio
aparte [185], mientras que las variantes en PLXNB3 están asociadas con diferencias en la
memoria espacial [186].
Otro ejemplo del abordaje de abajo arriba lo proporcionan las investigaciones en ratones
mutantes para el gen de la calcineurina, que codifica una fosfatasa serina-treonina. La vía de la
calcineurina está implicada en muchos procesos diferentes, tanto en el desarrollo neural como
en la función neural adulta [187]. Los mutantes con deleción específica del cerebro anterior de
la calcineurina muestran una serie de fenotipos conductuales relacionados con la esquizofrenia,
incluyendo la alteración de la memoria de trabajo, una reducción de la interacción social y un
aumento de la respuesta a un antagonista glutaminérgico, lo que sugiere la posible implicación
de esta vía en la esquizofrenia [188]. Empleando el conocimiento detallado de la vía de señali-
zación bioquímica de la calcineurina, los análisis de asociación han revelado asociaciones posi-
tivas con la esquizofrenia del gen que codifica la subunidad reguladora γ de la calcineurina,
PPP3CC [189]. Esta asociación ha sido replicada, y se ha encontrado otra asociación con una
de las dianas anterógradas de la calcineurina, el gen de respuesta del crecimiento precoz EGR3
[190]. EGR3, que codifica un factor de transcripción, también es anterógrado en la señalización
de NRG1 [191].

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INTERACCIONES GEN-GEN
Es difícil dentificar qué genes específicos contribuyen al riesgo de la enfermedad, pero com-
prender las relaciones entre los genes que inducen el riesgo (o protectores) probablemente lo es
más. Los efectos de algunos genes pueden depender de sus interacciones con los demás (es
decir, epistasia; interacciones gen-gen), y la evidencia estadística de la interacción puede diri-
gir a los investigadores a estudiar vías moleculares específicas que contribuyen a enfermedades
complejas. Por ejemplo, aunque la variación COMT puede que no contribuya directamente al
riesgo de esquizofrenia, un estudio en muestras de Estados Unidos y Europa sugieren epistasia
con una serie de otros genes candidatos, principalmente con RGS4 [192]; en este estudio, la
contribución de los marcadores en RGS4 al riesgo de esquizofrenia fue dependiente del genoti-
po COMT.
La mayoría de estos estudios en la esquizofrenia hasta la actualidad han sido provocados
por la evidencia biológica existente de una relación entre los genes que se están investigan-
do. Por ejemplo, en un estudio de DAOA y DAO, una interacción epistásica entre marcadores
en DAOA y DAO fue mayor que los efectos de locus único en cualquiera de los genes [131].
Sólo uno de tres estudios de replicación informados encontró evidencia de epistasia entre
estos genes, y esta observación incluía marcadores diferentes [133]. Es difícil valorar si este
hallazgo es confirmatorio, porque las diferentes variantes pueden contribuir al riesgo en
poblaciones diferentes. Entre las alternativas a analizar pares de interacciones SNP-SNP, las
pruebas basadas en genes que consideran de forma simultánea todos los SNP en un par de
genes pueden ser más potentes.
Las isoformas de la neurregulina-1 son ligandos para los receptores tirosina cinasa
erbB3 y erbB4. En concreto, erbB4 puede regular la migración neuronal, la función GABA-
érgica entre neuronas y la señalización del receptor NMDA [118]. Que los mutantes erbB4
se comporten de forma similar a los mutantes NRG1 [113] sugiere un posible papel de este
gen y su interacción con NRG1 en el riesgo de esquizofrenia. En una gran muestra de casos
y controles de esquizofrenia del Reino Unido, los individuos heterocigotos para los genoti-
pos IVS12-15C-T mostraron riesgos más altos de enfermedad cuando aumentaba el núme-
ro de copias del haplotipo NRGICE; se observó una tendencia similar en una muestra inde-
pendiente [193]. El mismo grupo llevó a cabo una investigación más intensiva de los genes
relacionados con oligodendrocitos/mielinización (OMR), e identificaron una evidencia
significativa de interacción entre erbB4 y OLIG2, y entre OLIG2 y CNP [175]. Estos hallaz-
gos indican claramente una necesidad de más investigación formal de epistasia entre los
genes OMR.
Si las alteraciones en los valores de disbindina están afectando al ensamblaje y la función de
BLOC-1, y están afectando posiblemente al tráfico lisosomal intracelular y a la función
del glutamato en los pacientes con esquizofrenia, entonces otros genes que codifican las
proteínas BLOC-1 pueden ser genes de susceptibilidad de la enfermedad. Esta hipótesis ha
sido investigada por lo menos por dos estudios, uno de los cuales llevó a cabo pruebas de
base génica de la epistasia entre todos los genes que codifican los componentes BLOC-1,
y encontraron una evidencia significativa de epistasia entre la disbindina y el gen MUTED
[194]. El SNP MUTED que contribuyó más fuertemente a la señal de base alélica
(rs10458217) se asoció de forma independiente con la esquizofrenia en una muestra de
casos y controles de Estados Unidos y, además, interactuó con DTNBP1 en esta muestra.
Varios grupos están investigando actualmente genes implicados en otros componentes del

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sistema de transporte vesicular presináptico, para buscar evidencia de efectos aditivos y
epistásicos sobre el riesgo de esquizofrenia.
Estos hallazgos preliminares destacan la importancia de considerar cada gen que induce un
riesgo potencial no de forma aislada sino como una entidad que tiene interacciones derivadas
con otros genes a un nivel funcional que, finalmente, determinan el riesgo de esquizofrenia y el
perfil fenotípico [195].

INTERACCIONES GEN-AMBIENTE
Aunque los análisis previos indican la necesidad de investigar las interacciones entre los
genes, es esencial reconocer que los efectos de algunos genes pueden depender, además, de
su interacción con actores ambientales (interacciones gen-ambiente). Aunque la evidencia
de una contribución genética al riesgo de esquizofrenia es abrumadora, debe yuxtaponerse
con estudios principalmente epidemiológicos que indican un papel de los factores ambienta-
les, tanto biológicos [196] como psicosociales [197,198] y, por implicación, de las interac-
ciones gen-ambiente.
Sólo recientemente los argumentos tradicionales indirectos de estas interacciones han sido
apoyados por los primeros estudios sistemáticos para combinar la genética molecular contem-
poránea con datos recogidos prospectivamente sobre variables ambientales. Una investigación
de referencia demostró que, en una cohorte de nacimiento identificada prospectivamente, el
genotipo COMT influye en la asociación entre la exposición adolescente al cannabis y el riesgo
posterior de trastorno esquizofreniforme en la vida adulta [129]. Estudios posteriores de este
tipo, junto con la capacidad de tratar con detalle la interrelación de mecanismos entre las varia-
bles genéticas y ambientales en modelos mutantes, pueden ser poderosamente heurísticos para
aclarar la genómica funcional de la esquizofrenia.

DIRECCIONES FUTURAS
La primera onda de estudios de asociación del genoma completo a gran escala de la esqui-
zofrenia estará pronto en prensa, y será seguida en los próximos años por múltiples infor-
mes adicionales. Estos estudios probarán una mayoría de la variación genómica en las
muestras investigadas, pero a su vez serán sustituidos por plataformas que proporcionarán
información sobre la secuencia completa. Investigar y comparar cuidadosamente estos gru-
pos de datos será importante para identificar nuevos genes candidatos. Sin embargo, con
esta riqueza de datos será importante, además, diferenciar la señal del ruido en un período
en el que la metodología de análisis de estos datos todavía está evolucionando. Finalmen-
te, la evidencia estadística de la asociación entre un gen y la esquizofrenia es una etapa en
un proceso que acaba con la comprensión funcional de los mecanismos implicados. Una
cuestión clave, todavía no resuelta, será qué criterios deberían emplearse para decidir qué
genes tendrían que seguir adelante en la siguiente etapa de estudios genómicos funciona-
les. Además, los investigadores ya están empezando a comprender la importancia de las
interacciones entre los genes. Se ha propuesto el análisis de la epistasia en el genoma, pero
sería informáticamente intensivo [199]. Sin embargo, un estudio sugiere que la extracción
de datos de asociación de todo el genoma para todas las interacciones apareadas es facti-
ble, y para determinadas frecuencias de alelos y tamaños de efecto podrían identificar
genes que podrían no ser detectados por valores de asociación de gen único [199]. Revisar
la amplitud y la profundidad de las metodologías implicadas en la investigación de la epis-

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