Neurogenetica Clinica

XIX Curso Internacional de Neurociencias
Lima-Perú

Neurogenética como subespecialidad
emergente en Latinoamérica

Dr. Marcelo Kauffman
Consultorio y Laboratorio de Neurogenética
Centro Universitario Dr. JM Ramos Mejía
IBCN Eduardo de Robertis. Facultad de Medicina. UBACONICET

La Neurogenética es un área,
dentro de la Neurología, que
se ocupa de los trastornos
hereditarios del sistema
nervioso y enfermedades
neurológicas con
predisposición genética

Afecta tanto a
sujetos adultos
como a
pacientes
pediátricos

Aunque cada una de estas
enfermedades es
individualmente poco
frecuente o rara,
conjuntamente constituyen un
gran número de trastornos (y
consultas), entre los que se
encuentran la enfermedad de
Parkinson familiar, la
enfermedad de Charcot-MarieTooth, la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de
Steinert y otras distrofias
musculares, las formas
hereditarias de demencia y los
trastornos mitocondriales

Subespecialidades
Neurológicas

Departamento de
Neurorehabilitació
n

Departamento de
Psiquiatría

Laboratorio de
Bioquímica Clínica

Estudios por
Imágenes de Alta
Resolución

(dirigida por)

Estudios
Electrofisiológicos
Video-oculografías

Neurogenetista
Clínico

Laboratorio
de
Neurogenética

Evaluaciones
Neuropsicológicas

Enfoque Diagnóstico y
Terapéutico personalizado

Departamento de
Psiquiatría

Subespecialidades
Neurológicas

(dirigida por)

Neurogenetista
Clínico
Estudios por
Imágenes de
Alta
Resolución

Estudios
Electrofisiológicos
Videooculografías

Laboratorio
de
Neurogenética
Evaluaciones
Neuropsicológicas

Departamento de
Neurorehabilitación

Servicio de Neurogenética del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas
MASS GENERAL
UNIVERSITY OF WASHINGTON

YALE UNIVERSITY
CLÍNICA LAS CONDES

Hospital JM Ramos Mejia

•
•

•

•

El reconocimiento y el diagnóstico molecular de estos trastornos parece haber sido
más dificultoso en nuestro país.
No más de una decena de reportes de trastornos neurogenéticos caracterizados
molecularmente han sido publicados en los últimos 5 años en revistas biomédicas
por autores argentinos.
Una figura similar puede extraerse si se revisan las más de mil comunicaciones
realizadas a los últimos 5 congresos argentinos de la especialidad y nota también
que no más de una decena de reportes corresponden a desordenes neurogenéticos
con caracterización molecular.
Distintas razones pueden esgrimirse para explicar esta situación, de ellas
creemos que el costo del diagnóstico molecular en servicios comerciales y la
falta de sistematización en el estudio de estos pacientes pueden dar cuenta de
los resultados obtenidos localmente.


• Fueron seleccionados prospectivamente dos grupos
de pacientes que recibieron atención regular en el
consultorio desde Mayo del 2008 hasta Junio del
2012.
• En total se incluyeron 209 pacientes, que se
dividieron según la presencia de Ataxia como
principal motivo de consulta

Consultorio y Laboratorio de neurogenética

• La atención sistematizada y operacionalizada en el
consultorio, junto a la realización de pruebas moleculares
en el laboratorio permitió una alta eficiencia
confirmatoria diagnóstica (muchos de ellos inéditos en
nuestro medio) en 61 pacientes, lo que representa una
tasa de éxito diagnóstico global aproximada del 30%.
• Si se limita el análisis a la población de pacientes en los
que efectivamente pudieron realizarse pruebas
moleculares por disponer de estas en nuestro
laboratorio, la tasa de éxito se eleva al 41% (58
diagnósticos confirmados en 140 pacientes estudiados).

Caso 1. Urgencias Neurogenéticas. Aporte del Diagnóstico Molecular en la Debilidad
Muscular Aguda.
Paciente de 64 años con antecedentes de ptosis palpebral bilateral de más de 10 años de evolución que
en el postoperatorio inmediato del implante de un marcapasos por un bloqueo aurículo-ventricular
instaló un cuadro de debilidad muscular aguda junto a oftalmoplejía y diplejía facial. Ante un
diagnóstico inicial de crisis miasténica se trató con neostigmina y plasmaferesis sin mejoría de la
sintomatología en otro centro hospitalario. El interrogatorio dirigido a su familia reveló el antecedente de
ptosis, oftalmoparesia, debilidad muscular y muerte súbita en madre, hermana y sobrina del paciente por lo
que se realizó biopsia de músculo que resultó confirmatoria de la nueva sospecha diagnóstica de
Oftalmoplejia Crónica Externa Progresiva por enfermedad mitocondrial. Los estudios moleculares no
mostraron alteraciones en la secuencia ni estructura del genoma mitocondrial, pero sí revelaron la
presencia de una mutación previamente descripta (NM_021830.4; c.1433T>G; p.F478C ) en el exón

2 del gen C10orf2 (Twinkle) confirmando el diagnóstico clínico-patológico-molecular de Oftalmoplejía
Crónica Externa Progresiva Autosómica Dominante probablemente reagudizada por uso de
anéstesicos.

Caso 2. Certidumbre Diagnóstica. Aporte del Diagnóstico Molecular en las Leucoencefalopatías.
Mujer de 25 años, sin antecedentes familiares relevantes, que fue traída a la consulta para el estudio de un
desorden caracterizado por la presentación de déficits neurológicos recurrentes desencadenados por eventos
traumáticos desde los 5 años de edad. Durante las dos décadas que mediaron entre el inicio de la sintomatología y el
diagnóstico confirmatorio molecular se sucedieron eventos de no más de una semana de evolución y que incluyeron
como sintomatología ataxia, déficits motores focales y crisis comiciales. El examen neurológico mostraba hemianopsia
homónima izquierda, hemiparesia izquierda junto a signos de disfunción piramidal difusa. Los hallazgos de las IRM
de encéfalo donde se evidenciaban alteraciones difusas de la sustancia blanca con áreas cavitadas a nivel frontal
izquierdo y adelgazamiento del cuerpo calloso permitieron la sospecha diagnóstica de la entidad ataxia infantil
con hipomielinización central o vanishing white matter disease. La secuenciación del gen EIF2B5 mostró
el hallazgo de dos nuevas mutaciones: (NM_003907.2; c.1032C>T; p.R344X y c.1012A>G; p.H337R),
lográndose la resolución diagnóstica de este trastorno.

Caso 3. Nuevos Viejos Desordenes. Aporte del Diagnóstico Molecular en los Trastornos
del Movimiento.
Mujer de 86 años, sin antecedentes patológicos ni antecedentes familiares relevantes que instaló
progresivamente desde los 82 años movimientos bruscos involuntarios no estereotipados en
miembros superiores e inferiores. Estos aumentaron insidiosamente en frecuencia, intensidad y extensión
de afectación. Su examen neurológico arrojaba como datos destacables un compromiso cognitivo severo,
disfunción piramidal difusa y presencia de movimientos de tipo coreico en cara, región cervical,
miembros superiores e inferiores. Los estudios complementarios que incluían TC de cerebro, evaluación
de las hormonas tiroideas y búsqueda de acantocitosis no resultaron informativos de anormalidad. En
cambio, la búsqueda de expansiones anormales en la secuencia de Huntingtina mostró que uno de los
alelos correspondía a 32 repeticiones, mientras que el restante correspondía a 20 repeticiones. Estos
resultados se confirmaron en una segunda muestra tomada y analizada independientemente. En
consecuencia, se interpretó el cuadro sintomático como una enfermedad de Huntington de inicio
tardío por una expansión de CAG en el rango inestable o intermedio.

Caso 4. Nuevas Tecnologías Diagnósticas. Aporte del Diagnóstico Molecular en las Epilepsias.
Mujer de 54 años con diagnóstico de Epilepsia no respondedora al tratamiento farmacológico desde los 21 años de
edad y con evidencia en las IRM de múltiples imágenes nodulares subependimarias isointensas con la sustancia gris
en contacto con el epéndimo de ambos ventrículos laterales características de las Heterotopías Nodulares
Periventriculares. La paciente carecía de antecedentes personales o familiares relevantes para su cuadro nosológico. Ante
este diagnóstico clínico-imagenológico se decidió investigar la secuencia del gen Filamina A. Debido a la extensión de
FLNA, 48 exones, se decidió explorar la utilidad de nuevas tecnologías de pirosecuenciación masiva que permiten la
obtención de grandes fragmentos de secuencia nucleotídica de una manera más efectiva. Este análisis permitió
individualizar la mutación c.C4543T; p.R1515X en FLNA como etiopatogénica de esta epilepsia no respondedora al
tratamiento farmacológico

Intolerancia al Ejercicio

Debilidad Muscular

Epilepsia Mioclónica
Mioclonías
E

Episodios Stroke Like
Ceguera Cortical

• Disfunción
Cerebelosa
• Disfunción de
Tronco

Estudios Moleculares

Sangre

Músculo
3243 A>G

• 121345 reads (40 MB) mapeaban a la
secuencia de mitDNA

• Cobertura promedio

> 300x

• 35 variantes con alta confianza de exactitud

http://en.wikipedia.org/wiki/Lisa's_Wedding

"Lisa's Wedding" is the 19th episode of The
Simpsons' sixth season, which originally aired
March 19, 1995. The plot focuses around Lisa
visiting a carnival fortune teller and learning
about her future love. It was written by Greg
Daniels and directed by Jim Reardon. Mandy
Patinkin guest stars as Hugh Parkfield and Phil
Hartman guest stars as Troy McClure.[1][3] The
episode won an Emmy Award in 1995
for Primetime Emmy Award for Outstanding
Animated Program, becoming the third episode
of The Simpsons to win the award.[4][5]

Moore's law describes a long-term trend in
the history of computing hardware. The number
of transistors that can be placed inexpensively on
an integrated circuit has doubled approximately
every two years. The trend has continued for more
than half a century and is not expected to stop
until 2015 or later.

Volume 467 Number 7319 pp1005-1146
28 October 2010

SECUENCIACIÓN MASIVA Y EL EXOMA HUMANO

HA DEMOSTRADO SER ÚTIL EN LA
IDENTIFICACIÓN DE GENES CAUSANTES DE
ENFERMEDADES RARAS
BRINDA BUENA COBERTURA DE LA MAYOR
PARTE DEL GENOMA QUE CODIFICA PARA
PROTEÍNAS
EL ANÁLISIS SE BASA EN ASOCIACIÓN Y
SEGREGACIÓN

ES COSTO EFECTIVO EN LA IDENTIFICACIÓN
DE GENES YA CONOCIDOS

Las Epilepsias Focales
Benignas de la Infancia (EBI)
representan los síndromes
epilépticos más prevalentes
en la población pediátrica

EBI

ROLÁNDICA
Occipital tipo Gastaut

SINDROME DE PANAYIOTOPOULOS

OVERLAPPING
GENOMIC
APPROACH

PACIENTES Y PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS EFECTUADOS
Síndrome de
Panayiotopoulos
Epilepsia no clasificada
GA

19

18

17

(TM)

(MM)

Criterios incompletos
para Síndrome de Panayiotopoulos

GA

12

10

(AM)

4

18m

(JM)
Fragmento de Secuencias por
Sanger del gen FGD6 donde se
observa la mutación
identificada en homocigosis
en los sujetos enfermos y
heterocigosis en padres y
hermana sana

GG

GG

GA

GG

GG

+
RHO_GDP

Detalle de los EXOMAS donde
se observa en homocigosis la
mutación identificada en FGD6

EEG + RMN
FGD6

Activación

RHO_GDP

RHO_GTP

Efector

Inactivación

GDP
Mecanismo de acción

GAP

Regulación

ESTUDIOS MOLECULARES. SECUENCIACIÓN COMPLETA DEL EXOMA HUMANO

ADN
ILLUMINA

BIBLIOTECA

NIMBLEGEN V3

PCR
EXOMA

ILLUMINA Hiseq 2000

ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO. IDENTIFICACIÓN DE VARIANTES CANDIDATAS

BWA

ALINEACIÓN

SNV - INDELS

PICARD - SAMTOOLS

CARACTERIZACIÓN DE VARIANTES
ANNOVAR

FILTRADO E IDENTIFICACIÓN
CONFIRMACIÓN POR SANGER

SNV e InDels
comparado
Hg19
Gen/es
Candidato/s
Codificante o
Regulación
Splicing?

Segregación
Familiar y
Consistencia
Mendeliana

Repercusión
funcional?
Predicción
Patogenicidad
Bioinformática?

Localizadas
en
Segmentos
Duplicados?

Frecuencia
Poblacional
< 5%?

Frecuencia
Poblacional
<5% en 5400
exomas?

Consistente
con un Modelo
de Herencia
Recesivo?

No en dbSNP
130?

Síndrome de
Panayiotopoulos
Epilepsia no clasificada
GA

19

18

(TM)

(MM)

GG

17

GG

12

10

(AM)

GA

Criterios incompletos
para Síndrome de Panayiotopoulos

GA

(JM)

GG

4

GG

18m

Fragmento de Secuencias por
Sanger del gen ??? donde se
observa la mutación
identificada en homocigosis
en los sujetos enfermos y
heterocigosis en padres y
hermana sana

CASO CLÍNICO:
PACIENTE DE 23 AÑOS

RETRASO EN EL DESARROLLO PUBERAL
PROBLEMAS DE APRENDIZAJE

TORPEZA MOTORA Y LEVE INCORDINACIÓN

2003

2004

2005…

CUADRO LENTAMENTE PROGRESIVO

ATAXIA
NISTAGMUS

2012

SE SOSPECHA LEUCODISTROFIA….
2003 - 2004

HALLAZGOS DE LABORATORIO
LH

ESTUDIOS NEUROMETABÓLICOS
ARILSULFATASA A EN LEUCOCITOS
PACIENTE
0,14 nm/min/mgProt VN: 0,40-2

FSH

ECOGRAFÍA GINECOLÓGICA

PADRE
0,33 nm/min/mgProt

HIPOGONADISMO
MADRE
0,27 nm/min/mgProt
Excreción Urinaria de Sulfátidos
PSEUDODEFICIENCIA?
Portadora de Deiciencia de Arilsulfatasa sintomática? Normal
DIAGNÓSTICO NO CONCLUYENTE

ALTO GRADO DE HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Adrenoleukodystrophy X-Linked (ALD)
Sjogren-Larssen Syndrome
Metachromatic Leukodystrophy (MLD)
Canavan Disease
Craniometaphysical Dysplasia with Leukoencephalopathy
Autosomal Dominant Diffuse Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids (HDLS)
Cerebrotendinous Xanthomatosis (CTX)
Childhood Ataxia with diffuse CNS Hypomyelination (CACH or Vanishing White Matter
Disease)
Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease)
Alexander Disease
Adult-onset Autosomal Dominant Leukodystrophy (ADLD)
Megalencephalic Leukodystrophy with subcortical Cysts (MLC)
Cerebral Autosomal Dominant Arteropathy with Subcortical Infarcts and
Leukoencephalopathy (CADASIL)
Deficiencia de PDC
Zellweger Spectrum: Zellweger Syndrome, Neonatal Adrenoleukodystrophy, and Infantile
Refsum Disease
Refsum Disease
Pelizaeus Merzbacher Disease (X-linked spastic paraplegia)
Hypomyelination, Hypogonadotropic, Hypogonadism and Hypodontia (4H Syndrome)
Saposin A deficiency
Cystic Leukoencephalopathy with RNASET2
Lipomembranous Osteodysplasia with Leukodystrophy (Nasu Disease)
Aicardi-Goutieres Syndrome
Leukodystrophy, hypomyelinating, 3
tricodistrofia
cockyane
Salla
Fucosidosis
Leukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate 'LTBL'

GENES CANDIDATOS
ABCD1
ALDH3A2
ARSA
ASPA
BRAF, MEK1, MEK2
CSF1R
CYP27A1
EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5
GALC
GFAP
LMNB1
MLC1, HEPACAM
NOTCH3
PC
PEX1, PXMP3 (PEX2), PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16,
PEX19, PEX26
PHYH, PEX7
PLP1, SLC16A2, FAM126A, GJC2, HSPD1, PRPS1, SOX10
POLR3A, POLR3B
PSAP
RNASET2
TREM2, TYROBP
TREX1, SAMHD1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C
AIMP1
ERCC3, GTF2H5, ERCC2
ERCC6, ERCC8
SLC17A5
FUCA1
EARS2, DARS2

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA DESDE LA GENÓMICA

HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO

GENES CANDIDATOS

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
SEGÚN CLÍNICA Y MÉTODOS
COMPLEMENTARIOS

LISTA Y PRIORIZACIÓN

EXOME SEQUENCING

ANÁLISIS EXÓMICO

1-BUSCA DE VARIANTES PATOGÉNICAS EN
GENES CANDIDATOS
2- MUTACIONES EN OTROS GENES

MUTACIÓN CAUSAL

CONOCIDA O NO

ESTUDIOS MOLECULARES. SECUENCIACIÓN COMPLETA DEL EXOMA HUMANO

ADN
ILLUMINA

BIBLIOTECA

TruSeq

PCR
EXOMA

ILLUMINA Hiseq 2000

Gene
ERCC3
EIF2B5
RNASET2
RNASET2
PEX2
ERCC6
ERCC6
ERCC6
ERCC6
POLR3A
POLR3A
PEX16
PEX16
HEPACAM
GALC
GALC
EARS2
GFAP
RNASEH2A
RNASEH2A
NOTCH3
ERCC2
ERCC2
MLC1
MLC1
ARSA
ARSA
ARSA
SLC16A2

Chrom
chr2
chr3
chr6
chr6
chr8
chr10
chr10
chr10
chr10
chr10
chr10
chr11
chr11
chr11
chr14
chr14
chr16
chr17
chr19
chr19
chr19
chr19
chr19
chr22
chr22
chr22
chr22
chr22
chrX

Position
128051630
183861243
167343141
167343204
77895865
50667105
50678369
50678717
50724016
79741296
79745718
45937267
45937306
124793682
88401213
88407888
23536684
42987524
12921186
12921196
15271771
45854919
45867259
50502491
50515843
51064039
51064416
51066012
73641569

Ref SNP
rs843358
rs11159
rs41269593
rs63545361
rs2228529
rs2228527
rs2228526
rs4253072

rs10742772
rs11553094
rs10790715
rs421262
rs398607
rs6497671
rs9916491
rs7247284
rs62619782
rs1044009
rs13181
rs1799793
rs11568188
rs6010260
rs743616
rs2071421
rs6647476

Nuc Change
C>A,C
A>A,G
G>A,G
C>C,T
A>G,G
T>C,C
T>C,C
T>C,C
C>T,T
C>C,T
C>C,T
C>T,T
C>C,T
T>C,C
T>C,C
A>A,G
T>C,C
T>C,T
T>C,T
T>A,T
G>A,G
T>G,T
C>C,T
T>C,T
C>A,C
G>C,G
T>C,T
C>A,C
T>C,C

AA Change
Asp>Tyr
Ile>Val
Arg>Trp
Glu>Lys
Cys>Arg
Gln>Arg
Arg>Gly
Met>Val
Arg>Lys
Glu>Lys
Arg>His
Val>Ile
Val>Met
Met>Val
Thr>Ala
Ile>Thr
Ser>Gly
Thr>Ala
Leu>Ser
Asp>Glu
Ala>Val
Lys>Gln
Asp>Asn
Asn>Ser
Cys>Phe
Thr>Ser
Asn>Ser
Val>Leu
Ser>Pro

Zygosity
Effect
heterozygousnon-synon
homozygous non-synon
Se identificaron 29
variantes no-sinónimo
heterozygousnon-synon a la
con respecto
secuencia de
heterozygousnon-synon los 63
referencia en
genes analizados como
etiopatogénicos en las
leucodistrofias.

Frecuencia
Poblacional

Predicción
Bioinformática

Consistencia Modelo
Recesivo

Gene
ERCC3
EIF2B5
RNASET2
RNASET2
PEX2
ERCC6
ERCC6
ERCC6
ERCC6
POLR3A
POLR3A
PEX16
PEX16
HEPACAM
GALC
GALC
EARS2
GFAP
RNASEH2A
RNASEH2A
NOTCH3
ERCC2
ERCC2
MLC1
MLC1
ARSA
ARSA
ARSA
SLC16A2

Chrom
chr2
chr3
chr6
chr6
chr8
chr10
chr10
chr10
chr10
chr10
chr10
chr11
chr11
chr11
chr14
chr14
chr16
chr17
chr19
chr19
chr19
chr19
chr19
chr22
chr22
chr22
chr22
chr22
chrX

Position
128051630
183861243
167343141
167343204
77895865
50667105
50678369
50678717
50724016
79741296
79745718
45937267
45937306
124793682
88401213
88407888
23536684
42987524
12921186
12921196
15271771
45854919
45867259
50502491
50515843
51064039
51064416
51066012
73641569

Ref SNP
rs843358
rs11159
rs41269593
rs63545361
rs2228529
rs2228527
rs2228526
rs4253072

rs10742772
rs11553094
rs10790715
rs421262
rs398607
rs6497671
rs9916491
rs7247284
rs62619782
rs1044009
rs13181
rs1799793
rs11568188
rs6010260
rs743616
rs2071421
rs6647476

Nuc Change
C>A,C
A>A,G
G>A,G
C>C,T
A>G,G
T>C,C
T>C,C
T>C,C
C>T,T
C>C,T
C>C,T
C>T,T
C>C,T
T>C,C
T>C,C
A>A,G
T>C,C
T>C,T
T>C,T
T>A,T
G>A,G
T>G,T
C>C,T
T>C,T
C>A,C
G>C,G
T>C,T
C>A,C
T>C,C

AA Change
Asp>Tyr
Ile>Val
Arg>Trp
Glu>Lys
Cys>Arg
Gln>Arg
Arg>Gly
Met>Val
Arg>Lys
Glu>Lys
Arg>His
Val>Ile
Val>Met
Met>Val
Thr>Ala
Ile>Thr
Ser>Gly
Thr>Ala
Leu>Ser
Asp>Glu
Ala>Val
Lys>Gln
Asp>Asn
Asn>Ser
Cys>Phe
Thr>Ser
Asn>Ser
Val>Leu
Ser>Pro

Zygosity
Effect

ARSA:NM_001085426:exon2:c.G196T:p.V66L
No Reportada Previamente
Predicción Bioinformática Posible
Patogenicidad. Variante de
Significado Incierto

ARSA:NM_001085426:exon7:c.A1055G:p.N352S

Bien conocida como causa de
Pseudodeficiencia

ARSA:NM_001085426:3 UTR:g.8131A>G
Disminuye síntesis ARSA en 90%.
En cis con N325S

61

Ausentes en Bases de Datos
Poblacionales

POLR3A:NM_007055:exon29:c.G3781A:p.E1261K
POLR3A:NM_007055:exon23:c.G3014A:p.R1005H

Predicción de Patogenicidad
por herramientas
Bioinformáticas

62

LEUCODISTROFIAS RELACIONADAS A POLR3
HALLAZGOS CLÍNICOS
 COMPROMISO MOTOR: ANORMALIDADES
PROGRESIVAS DE LA MARCHA DEBIDO A
ESPASTICIDAD, ATAXIA CEREBELOSA Y/O TEMBLOR
 DENTICIÓN ANORMAL
 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO

DIAGNÓSTICO
 CLÍNICA
 MRI
 MUTACIÓN BIALLÉLICA EN POL3RA O POL3RB

MANEJO
 TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
 EVALUACIÓN POR ENDOCRINÓLOGO Y DENTISTA
 CONSEJO GENÉTICO SEGÚN ENFERMEDADES
RECESIVAS

POLR3A
CODIFICA PARA UNA ARN POLIMERASA QUE
CATALIZA LA TRANSCRIPCIÓN DE ADN EN ARN
MUTACIONES REPORTADAS
GENE
PROTEIN AA_CHANGE
POLR3A O14802 p.cys724tyr
POLR3A O14802 p.Phe558Leu
POLR3A O14802 p.Met852Val
POLR3A O14802 p.Asp372Asn
POLR3A O14802 p.Asn775Ile
POLR3A O14802 p.Ser636Tyr
POLR3A O14802 p.Gly672Glu
POLR3A O14802 p.Arg1005Cys
POLR3A O14802 p.Arg1005His

POLR3A:NM_007055:exon29:c.G
3781A:p.E1261K
POLR3A:NM_007055:exon23:c.G
3014A:p.R1005H

pathwaymaps.com/maps/873/

ENTONCES…

HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO

GENES CANDIDATOS

EXOME SEQUENCING

ANÁLISIS EXÓMICO

MUTACIÓN CAUSAL

PANEL DIAGNÓSTICO DE GENES
-IMPLEMENTACIÓN SISTEMÁTICA
-FACILITA LA INTERPRETACIÓN DE
RESULTADOS
-PUNTO DE PARTIDA A TRAVÉS DE
HIPÓTESIS CLÍNICA
-ADAPTABLE SI APARECEN MUTACIONES EN
GENES NO CONOCIDOS

POSIBLE ALGORITMO
SOSPECHA CLÍNICA E IMAGENOLÓGICA DE LEUCODISTROFIA

ESTUDIOS NEUROMETABÓLICOS
 CONTRIBUYEN AL DIAGNÓSTICO
 LIMITADOS AL MOMENTO DE
CONSIDERAR MUCHOS DIAGNÓSTICOS
DIFERENCIALES
 NO SON SUFICIENTES ANTE LA
HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA

ANÁLISIS EXÓMICO

PANEL DIAGNÓSTICO DE GENES

MUTACIÓN CAUSAL
 COSTO EFECTIVO
 CONTEMPLA MUCHOS DIAGNÓSTICOS
DIFERENCIALES
 BRINDA LA POSIBILIDAD DE CONSIDERAR
NUEVAS MUTACIONES CAUSALES UNA
VEZ EXCLUÍDAS LAS CONOCIDAS

PARA PATOLOGÍAS DE HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y
GENÉTICA COMO LEUCODISTROFIAS EL ANÁLISIS
EXÓMICO APARECE COMO UNA HERRAMIENTA
EFICIENTE PARA EL ARRIBAR AL DIAGNÓSTICO

Muchas gracias por su atención.
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www.neurogenetica.info/curso
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