1. Defectos en la permeabilidad de membrana
Pérdida precoz de la permeabilidad selectiva de la
membrana, conduce a un daño de la misma. El
daño de la membrana puede afectar a las
mitocondrias, y a otras membranas. La membrana
también es lesionada por toxinas bacterianas y
otros agentes.

3. Mecanismos bioquímicos que pueden contribuir
al daño de la membrana:
Disfunción mitocondrial,
Pérdida de los fosfolípidos de membrana,
Anormalidades citoesqueléticas,
Especies de oxígeno reactivo,
Productos de descomposición de los lípidos.

4. Lesión celular reversible e irreversible
Los primeros cambios asociados con las diversas
formas de lesión celular son la producción
disminuida de ATP, la pérdida de la integridad de
la membrana celular, los defectos en la síntesis
de proteínas, el daño en el citoesqueleto y el
daño en el DNA.

5. La lesión persistente o excesiva hace que las
células traspasen el umbral hasta la lesión
irreversible.

6. Esto se asocia con un gran daño en todas las
membranas celulares, hinchazón de
lisosomas y vacuolización de las mitocondrias
con capacidad reducida para producir ATP.

7. El calcio extracelular penetra en la célula y los
almacenes de calcio intracelular se
vacían, dando lugar a la activación de enzimas
que pueden catabolizar
membranas, proteínas, ATP y ácidos nucleicos.

8. Luego de esto, existe una pérdida continua de
proteínas, coenzimas esenciales y ácidos
ribonucleicos a través de la membrana plasmática
hiperpermeable, perdiéndose metabolitos
celulares que son vitales para la reconstitución del
ATP y agotando aún más los fosfatos intracelulares
de alta energía.

9. Cuándo realmente muere la célula?
Dos fenómenos caracterizan con certeza la
irreversibilidad:

10. El primero es la incapacidad de revertir la
disfunción mitocondrial (falta de
fosforilación oxidativa y producción de ATP)
incluso después de la resolución de la
agresión inicial.

11. El segundo es el desarrollo de intensos
trastornos en la función de membrana.

12. La agresión a las membranas lisosomales da lugar
el escape de sus enzimas al citoplasma; las
hidrolasas ácidas se activan con la disminución del
pH intracelular de la célula isquémica y degradada
por componentes citoplasmáticos y nucleares.

13. Esta disolución de la célula lesionada es
característica de la necrosis, uno de los
patrones de la muerte celular.

14. Existe también una liberación diseminada de
enzimas celulares potencialmente destructivas
al espacio extracelular, con daño en tejidos
vecinos, generando respuesta del huésped.

16. Morfología de la lesión y necrosis celulares
Las células sufren cambios secuenciales
bioquímicos y morfológicos según se lesionan
progresivamente y, al final, mueren por necrosis.
Los cambios pueden verse en minutos u horas tras
la lesión isquémica, pero pueden tardarse horas o
días.

17. Lesión reversible
Se conoce dos patrones de lesión reversible:
Tumefacción celular y cambio graso.
La tumefacción aparece cuando las células son
incapaces de mantener la homeostasia iónica y de
líquidos, debido a la pérdida de función de las
bombas iónicas de la membrana plasmática
dependientes de ATP.

18. El cambio graso ocurre en la lesión hipóxica y en
varias formas de lesión tóxica o metabólica. Se
manifiesta por la aparición de pequeñas o
grandes vacuolas lipídicas en el citoplasma y
ocurre en la hipoxia y en varias formas de lesión
tóxica y metabólica.

20. Morfología: La tumefacción celular es la primera
manifestación de casi todas las formas de agresión.
A veces es difícil de observar al M/O. Este patrón a
veces se denomina, cambio hidrópico o
degeneración vacuolar; (es reversible).

22. Los cambios estructurales de lesión celular
reversible, incluyen:
1.- Alteraciones de la membrana plasmática,..
2.- Cambios mitocondriales,..
3.- Dilatación del retículo endoplasmático,..
4.- Alteraciones nucleares,..

23. Necrosis
Se refiere a un espectro de cambios
morfológicos que sigue a la muerte celular
en el tejido vivo como resultado, en gran
medida, de la acción degradante progresiva
de las enzimas en la célula letalmente
dañada.

24. La necrosis es la correlación macroscópica e
histológica de la muerte celular que ocurre en
una situación de lesión exógena irreversible. La
desintegración de la membrana permite salida
del contenido celular.(Inflamación de tejidos
vecinos).

25. Morfología de la necrosis
Las células necróticas muestran eosinofilia
aumentada, debido, a la pérdida de la basofilia
normal generada por el ARN del citoplasma, y en
parte por la unión aumentada de la eosina a las
proteínas intracitoplasmáticas desnaturalizadas.

27. La célula puede tener un aspecto esmerilado
más homogéneo que las células
normales, como resultado de la pérdida de
partículas de glucógeno.

28. Cuando las enzimas han digerido las
organelas citoplasmáticas, el citoplasma está
vacuolado y adopta un aspecto apolillado.

30. Puede existir calcificación de las células
muertas, al final también las células pueden
sustituirse por masas de fosfolípidos denominados
figuras de mielina. Estas masas pueden ser
fagocitados o degradados a ácidos grasos.
Residuos calcificados de ácidos grasos dan lugar a
jabones de calcio.

31. Los cambios nucleares aparecen, y se deben a la
fragmentación inespecífica del ADN.
La cromatina puede desvanecerse (cariólisis) Un
segundo patrón, es la picnosis, caracterizado por
encogimiento nuclear y aumento de la basofilia.

32. Un tercer patrón, cariorrexis, expresa núcleos
picnóticos o parcialmente picnóticos que
sufren fragmentación. En uno o dos días, el
núcleo de la célula necrótica desaparecerá
totalmente.

34. Las células necróticas pueden tener
varios patrones morfológicos.

35. Cuando la desnaturalización es el patrón
primario, se desarrolla una necrosis de
coagulación. En la digestión enzimática
dominante, el resultado es la necrosis por
licuefacción, en casos especiales puede haber
necrosis caseosa y necrosis grasa.

36. Necrosis por coagulación; hay conservación del
contorno de la célula, coagulada durante un
período de al menos algunos días. Este proceso
conserva la arquitectura general del tejido, es
característico de la muerte por hipóxica en todos
los tejidos, excepto en el cerebro. (ej., infarto)

39. Necrosis por licuefacción; es característica de
infecciones bacterianas focales, u
ocasionalmente fúngicas, ya que los
microorganismos estimulan la acumulación de
células inflamatorias. (La licuefacción digiere
completamente las células muertas).

42. Si el proceso se inició por una inflamación
aguda, posiblemente el material es amarillo
cremoso por la presencia de leucocitos
muertos, y se denomina pus.

43. Aunque la necrosis gangrenosa no es un
patrón distintivo de la muerte celular, el
término todavía se usa en la práctica clínica..

44. Cuando la infección bacteriana se superpone,
la necrosis por coagulación se modifica por la
acción licuefactiva de las bacterias y los
leucocitos, denominándose gangrena húmeda.

45. La necrosis caseosa; esta forma de
necrosis, se la ve en los focos de infección
tuberculosa.

46. Al M/O, en el foco necrótico aparecen
residuos granulares amorfos, que son
células fragmentadas, coaguladas y
residuos granulares amorfos con
inflamación alrededor, conocida como
reacción granulomatosa.

50. La necrosis grasa; no denota un patrón específico
de necrosis, más bien es descriptivo de áreas
focales de destrucción grasa, que ocurre
típicamente como resultado de la liberación de
lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del
páncreas y en la cavidad peritoneal. (Pancreatitis)

52. Ejemplos de lesión y necrosis celular
Lesión isquémica e hipóxica
Es el tipo más frecuente de lesión celular. La
hipoxia puede estar causada por cantidades
disminuidas o por reducción de la saturación de la
hemoglobina.

53. La isquemia, sobreviene por un riego sanguíneo
disminuido.
En contraste con la hipoxia, durante la cual la
producción de energía glucolítica puede
continuar, la isquemia compromete el suministro
de sustratos para la glucólisis.

54. Tipos de lesión isquémica
Implican la oclusión completa de una de la arterias
terminales de un órgano (ej. una arteria
coronaria).
Con el tiempo, la maquinaria energética de la
célula (la central oxidativa mitocondrial y la vía
glucolítica) se daña irreparablemente.

55. Incluso cuando la máquina energética celular
permanece intacta, un daño irreparable en el
genoma o en las membranas celulares dará lugar a
un resultado letal, independientemente de la
reperfusión.

56. En determinadas circunstancias, cuando el riego
sanguíneo se restaura en las células que
previamente han estado en isquemia pero no han
muerto, con frecuencia la lesión se exacerba
paradójicamente y prosigue con un ritmo
acelerado.

57. Mecanismos de lesión celular isquémica
La secuencia de sucesos fue descrito
anteriormente; recordemos de manera
resumida, según disminuye la presión de
oxigeno en el interior de la célula, hay una
pérdida de la fosforilación oxidativa, y
generación disminuida de ATP.

58. La depleción de ATP da lugar a la insuficiencia de
la bomba de sodio, con pérdida de potasio, aflujo
de sodio y agua y tumefacción celular. Hay una
pérdida progresiva de glucógeno y una
disminución de la síntesis proteica.

60. Si continúa la hipoxia, el empeoramiento de la
depleción del ATP, produce un deterioro
morfológico ulterior. El citoesqueleto se dispersa
con pérdida de sus estructuras tales como
microvellosidades y la formación de burbujas en
la superficie celular.

61. Se pueden ver figuras de mielina, derivadas de
las membranas plasmáticas y de las organelas
dentro del citoplasma o extracelularmente. Se
cree que son el resultado de la disociación de
lipoproteínas, favoreciendo la captación e
intercambio de agua entre la capas de la
membrana.

62. En este momento, las mitocondrias están
hinchadas debido a la pérdida del control del
volumen por estas organelas; el retículo
endoplasmático permanece dilatado, y toda la
célula está hinchada, con aumento de agua, sodio
y cloro, y disminución de potasio.

63. Si se restablece el oxígeno, estas
alteraciones son reversibles. En cambio, si la
isquemia persiste la lesión será irreversible.

64. La lesión irreversible se
asocia, morfológicamente, con intensa
tumefacción de mitocondrias, daño
extenso en membranas plasmáticas e
hinchazón de los lisosomas.

65. Por ej., en el infarto del miocardio, y oclusión
coronaria el músculo cardiaco deja de contraerse
a los 60”, esto no significa muerte celular. Sin
embargo, a los 30 o 40 minutos hay indicios de
lesión irreversible

66. Luego ocurre un aflujo masivo de calcio hacia
dentro de las células, (particularmente si la zona
isquémica se perfunde nuevamente); entonces, la
muerte acaece principalmente por necrosis, pero
también por apoptosis, tras la liberación de
moléculas proapoptóticas de mitocondrias
dañadas.

68. Tras la muerte, los componentes celulares se
degradan progresivamente, hay un escape de
enzimas celulares al espacio extracelular, y al
revés, entrada de macromoléculas a las células
agonizantes.

69. Al final, la célula muerta puede reemplazarse por
masas de fosfolípidos en forma de figuras de
mielina. A continuación éstas son fagocitadas o
degradadas posteriormente a ácidos grasos. Puede
haber calcificación de estos residuos de ácidos
grasos con formación de jabones de calcio.

70. Lesión de isquemia-reperfusión
El restablecimiento del flujo sanguíneo en los
tejidos isquémicos puede dar lugar a la
recuperación de las células que presentaban
lesión reversible, o bien puede no afectar
cuando ha habido un daño celular
irreversible.

71. Cómo ocurre la lesión por reperfusión?
Se han propuesto varios mecanismos:
La nueva lesión se puede iniciar durante la
reoxigenación debido al aumento de la
generación de radicales libres del oxígeno por
parte de las células parenquimatosas, las células
endoteliales y los leucocitos.

72. Las especies reactivas del oxígeno pueden
incrementar todavía más la transición de
permeabilidad mitocondrial, lo que impide la
recuperación de la célula.

73. La lesión isquémica se asocia con inflamación
como resultado de la producción de citocinas
y expresión aumentada de moléculas de
adhesión por el parénquima hipóxico y las
células endoteliales.

74. Estas moléculas reclutan leucocitos
polimorfonucleares circundantes para el
tejido reperfundido; la inflamación
subsiguiente produce lesión adicional.

75. Datos recientes sugieren que la activación de la
vía del complemento puede contribuir a la lesión
de isquemia-reperfusión. Algunos anticuerpos
IgM tienden a depositarse en los tejidos
isquémicos.

76. Po lo tanto, cuando se restablece el riego
sanguíneo, las proteínas del complemento se
unen a los anticuerpos, entonces se activan y
producen lesión celular e inflamación.

77. Lesión Química
Aquí describiremos dos formas de lesión
inducida por sustancias químicas que
conducen a la muerte celular. Las sustancias
químicas inducen lesión celular por uno de
estos dos mecanismos generales.

78. 1.- Algunos agentes químicos pueden actuar
directamente combinándose con algún
componente molecular crítico o con alguna
organela celular. (un ej., es el cianuro, envenena
la citocromo oxidasa mitocondrial y bloquea la
fosforilación oxidativa.

79. Otro ejemplo, es la intoxicación por cloruro de
mercurio, aquí el Hg se une a los grupos sulfidrilo
de diversas proteínas la membrana
celular, inhibiendo el transporte dependiente de
ATP y aumentando la permeabilidad de la
membrana

80. Muchos agentes quimioterapéuticos
antineoplásicos inducen también daño celular
por efectos citotóxicos directos. En tales
casos, el mayor daño es el sufrido por las
células que utilizan, absorben, excretan o
concentran el compuesto.

81. 2.-Otras sustancias químicas que
intrínsecamente no son biológicamente
activas han de ser convertidas primero a
metabolitos tóxicos reactivos, que a
continuación actúan sobre las células diana.
(efectoras)

82. Esta modificación suele llevarse acabo por
las oxidasas de función mixta P-450 en el
retículo endoplasmático liso del hígado y de
otros órganos.

83. La lesión química se puede ilustrar por el
tetracloruro de carbono y el paracetamol.
El efecto toxico del CCl4 se debe a su conversión
mediante el P-450 al radical libre tóxico
altamente reactivo CCl3. El resultado es el
hígado graso.