Fenotipos en asma y nuevos tratamientos del asma bronquial. Dr casanova

IMPORTANCIA DE LOS FENOTIPOS
EN EL CONTROL DEL ASMA
BRONQUIAL Y NUEVAS
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS
DR. RENATO CASANOVA MENDOZA
NEUMÓLOGO
HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO
PACIFICO SALUD EPS

ASMA
Prevalencia
5 - 10%
de la población
mundial

Mapa mundial de la prevalencia clínica del asma

Colombia
14.1%
Cuernavaca
6.6%
Costa Rica
23.7%
Panamá
17.6%
Lima
26.0%
Santiago Central
11.7%
Santiago Sur
11.1%
Valdivia
11.5%
Punta Arenas
6.8%
Recife
19.7%
Salvador
27.0%
Sao Paulo 23.3%
Asunción
19.4%
Montevideo 19.0%
Curitiba 18.4%
Porto Alegre 24.7%Rosario
11.8%
Buenos Aires
9.9%
La prevalencia de
Asma varía en
la región.
Asma en América Latina

Prevalencia de
Asma Perú
1.4 - 2.7 MILLONES
Población:
27 millones
Prevalencia:
5 a 10%

Asma en Lima Metropolitana
Más de
800,000personas

Tratamiento del Asma
Paradigmas cambiantes
1970 1980 2000
Broncoconstricción
Espirometría
Síntomas
Calmar síntomas
Inflamación
HRB
Prevenir síntomas
Prevenir ataques
Remodelación
Obstrucción Fija
Prevenir síntomas y
ataques
Prevenir Remodelación

1975 1980 1985 1990 1995 20001992
BRONCOSPASMO
INFLAMACIÓN
Los estudios demuestran
presencia de inflamación en
todos los estadíos del asma.
Se debe controlar la inflamación
como meta terapéutica
International and national management guidelines, such
as the Global Initiative for Asthma (GINA) (2002) and
National Institutes of Health (NIH)

GINA, 2002
Global Initiative for Asthma (GINA): Objetivos del
tratamiento
• Mínimos síntomas crónicos, incluso nocturnos.
• Inexistencia de visitas a servicios de urgencias.
• Mínimo empleo de medicación de rescate.
• Realización de cualquier tipo de actividad y ejercicio
físico.
• Variación del Flujo Espiratorio Máximo < 20 %.
• Flujo Espiratorio Máximo normal o casi normal.
• Mínimos efectos adversos medicamentosos.
„El objetivo del tratamiento del asma
ha de ser controlar la enfermedad‟

Aproximaciones al control total
• Guías: GINA, GEMA
• Estudio GOAL
Bateman et al AJRCCM 2004
• Estudio SUND
Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004
• Combinación pauta fija+rescate
O‘Byrne et al. AJRCCM 2005

¿Por qué es complicado el control
total del Asma Bronquial?

• A pesar de que se han producido importantes avances en
el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de le
enfermedad, que existen nuevos y eficaces
medicamentos, y de que se disponen de amplios
protocolos y guías de consenso, la prevalencia y
morbilidad del asma van en aumento.

CUMPLIMIENTO DE LAS GUÍAS EN EUROPA
DIRECTRICES GINA
• No visitas a Urgencias
• Mínima necesidad de medicación
de rescate
HALLAZGOS ESTUDIO AIRE
• 46% presentó síntomas diarios y el 30%
alteraciones del sueño una vez/semana
• 30% visitó el S. de urgencias o a su
médico, en el último año
• Mínimos (ideal ninguno) síntomas crónicos,
incluyendo síntomas nocturnos
• Episodios mínimo s (no frecuentes)
• Sin limitaciones de las actividades
incluyendo el ejercicio
• 61% tuvo episodios graves.
• 63% precisó medicación de rescate en
el mes previo
• 63% presentó limitación de las actividades,
incluido el ejercicio.
• 17% de adultos y 43% de niños faltaron al
trabajo / colegio
• Tener normal o cerca de lo normalidad la
función respiratoria (variabilidad FEM <
20%)
• No se les había practicado una prueba de
función pulmonar al 50 % de los pacientes
AIRETM Asthma Insights and Reality in Europe (GB, F, D, NL, S, E, I)

SÍNTOMAS
pacientes con asma últimos 7 días
PREFERENCIAS DEL TRATAMIENTO
pacientes con correcto cumplimiento
ADHESIÓN AL TRATAMIENTO
Estudio RESPONSE
entrevistas a 450 pacientes (España, Alemania, UK)
67% 51%
“Preferiría tomar menos medicación”
68%
“Preferiría tener un solo inhalador para tratar mi
asma” 61%

Los pacientes no reconocen la gravedad
de sus síntomas
0
20
40
60
80
100
Grave Moderada Leve
Completa Buena
Nivel de control del asma
(gravedad de los síntomas en las últimas 4 semanas)
Percepción del control por parte del paciente
Rabe et al Eur Respir J 2000
Un 50% de los pacientes con síntomas de asma grave persistente
consideran que están bien o completamente controlados
% pacientes

¿Por qué es complicado el control total del
Asma Bronquial?
• El asma es una alteración crónica inflamatoria de las vías
respiratorias, con base genético hereditaria (GENOTIPO), que las vuelve
hipersensibles a la exposición de varios estímulos desencadenantes
generalmente.
• El asma bronquial presenta diferentes formas clínico - fisiopatológicas
(FENOTIPOS) con diferente respuesta a los antiasmáticos.
• La inflamación de las vías respiratorias existe de forma crónica y con el
tiempo genera cambios irreversibles (remodelación).
• El asma es un trastorno crónico, que requiere un tratamiento a largo
plazo. Para muchos pacientes, esto significa tomar medidas preventivas
cada día.
• El asma puede cambiar con el tiempo en una misma persona.

¿Por qué es complicado el control total del
Asma Bronquial?
GENOTIPOS
FACTORES DESENCADENANTES
FENOTIPOS

FENOTIPOS DEL ASMA
1. Fenotipos clínicos o Fisiológicos.
2. Fenotipos relacionados con
desencadenantes.
3. Fenotipos inflamatorios.
Asthma definig of the persisntent adult phenotypes
Wenzel SE Lancet 2206; 368: 804 - 13

FENOTIPOS CLÍNICOS O FISIOLÓGICOS
Asthma definig of the persisntent adult phenotypes
Wenzel SE Lancet 2206; 368: 804 - 13
1. Definidos por la severidad.
2. Propensión a las exacerbaciones.
3. Definidos por la restricción crónica.
4. Resistentes al tratamiento.
5. Definidos por la edad de comienzo.

• Esta definición tiene sus limitaciones.
• No permite predecir el curso ni el control de la enfermedad
así como la respuesta al tratamiento.
• Por estos motivos las guías se enfocan a la supervisión y el
tratamiento por el nivel de control.
Definidos por la severidad.

Propensión a las exacerbaciones
• Algunos pacientes están predispuestos a tener más
exacerbaciones que otros.
• Estos pacientes podrían tener función normal, baja o de gran
fluctuación entre las exacerbaciones.
• Se han reconocido algunos factores que pueden contribuir a
las exacerbaciones: Bajo FEV1, raza negra, Intolerancia a los
AINES.

Propensión a las exacerbaciones
Otros factores identificados que pueden contribuir a
exacerbaciones severas son :
• Depresión, ansiedad.
• Reconocimiento tardío de síntomas.
• Alta eosinofilia en el esputo.

Definidos por la restricción crónica
El estudio del Children´s Asthma Management Program (CAMP) encuentra
hallazgos interesantes:
• Solo una proporción de pacientes con asma de inicio en la niñez con
restricción al flujo aéreo, desarrolla una perdida de función pulmonar
durante un periodo de 05 años.
• Estos niños no suelen ser alérgicos y son varones.
• Están menos predispuestos a exacerbaciones en comparación a niños que
no tienen perdida de la función pulmonar, es decir viven obstruidos pero
no exacerbados.
• Resultados similares se han encontrado en el estudio TENOR (evaluó más
de 4000 pacientes con asma rebelde al tratamiento).

Resistentes al tratamiento.
• Pacientes con asma alérgico tiene más exacerbaciones
y son más refractarios al tratamiento.
• Estudios genéticos identifican POLIMORFISMOS en
nucleótidos de genes como IL4, TGF BETA 1 asociados
con las exacerbaciones fatales por asma.

• Asmas resistentes al tratamiento generalmente lo son
debido a una respuesta inadecuada a los esteroides por
anomalías en la desacetilación de histonas y receptores
de glucocorticoide no funcionales.

• Se ha encontrado que la presencia de “fenotipo”
neutrofilico en la respuesta inflamatoria de la vías aérea, la
ausencia de eosinófilos como marcador de inflamación y
ser fumador (que se asocia con neutrofilia), se relacionan
con asma resistente al tratamiento.

Definidos por la edad de comienzo
• Los pacientes con asma de inicio precoz suelen
asociarse a eczemas y antecedentes familiares
atópicos. Suelen responder bien al tratamiento.
• Lo contrario ocurre con los pacientes con asma de
inicio tardío, cuya presentación es más heterogénea y
existe mayor afectación de la función pulmonar y
menor respuesta al tratamiento

Fenotipos relacionados a los
desencadenantes

Fenotipos relacionados a los desencadenantes –
alérgenos ocupacionales

• Suele presentarse en adultos.
• Se desencadenan por la ingesta de AINEs.
• Pobre respuesta corticoides.
• Concentraciones elevadas de Acetil leucotrienos en orina
y pulmón.
• Eosinofilia alta en sangre y tejidos.
• Buena respuesta a los antileucotrienos.
• Síndrome ASA o de Bernand Widal.
Fenotipos relacionados a los desencadenantes
– Inducido por AINEs

desencadenantes - Menstruación
• Afecta a un pequeño grupo de mujeres
pero se pueden desencadenar cuadros
de asma severos.
• Los mecanismos no están claros todavía.
• Algunos sugieren que en las mujeres
susceptibles hay amplificación de los
procesos inflamatorias mediados por
hormonas femeninas.

• No esta claro por que afecta solo a
ciertas personas con asma.
• Se postula el mecanismo del aire frio y
seco como desencadenante.
• La fisiopatología involucra la
participación de mastocitos, células
epiteliales y aminas vasoactivas.
• La mejor forma de tratarla es el uso
preventivo con B2 agonistas de acción
rápida o Antileucotrienos.
desencadenantes – Inducido por Ejercicios

EOSINOFILICO:
• Buena Respuesta a los esteroides
inhalados en este fenotipo inflamatorio en
pacientes con asma leve a moderada.
• Respuesta discreta en asma severa o
grave.
• Los pacientes con eosinofilia elevada con
frecuencia presentan peor control de la
enfermedad y exacerbaciones frecuentes.
• Medición de oxido nítrico (NO) en el aire
exhalado (FENO)
Fenotipos inflamatorios.

NEUTROFILICO:
• Es más común en pacientes con enfermedad
severa y ha sido descrito en necropsias de
pacientes fallecidos por asma fatal.
• La causa de aparición es desconocida pero se
postulan teorías como: La exposición al tabaco o a
irritantes ocupacionales o infecciones virales.
• Este tipo de asma tiene peor respuesta a los
corticoides que el eosinofilico.
• Requieren altas dosis de corticoides para
controlarse.
• Se esta ensayando el beneficio de los
Antileucotrienos en pacientes con este fenotipo
inflamatorio.

• Algunos pacientes asmáticos presentan
“inflamación” en “ausencia” de granulocitos.
• Se podría explicar por el uso de altas dosis de
corticoides o que otras patologías contribuyan a los
síntomas.
• No suelen responder adecuadamente a corticoides.
• Es el fenotipo más raro.

• ESTAMOS EN CAMINO AL TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZADO DEL ASMA BRONQUIAL.

NUEVAS ALTERNATIVAS
TERAPÉUTICAS EN ASMA

EXISTEN ESTUDIOS QUE EVIDENCIAN QUE EL USO DE TIOTROPIO EN ASMA MEJORA
EL FEV1 Y EL PEF.
OTROS AUTORES POSTULAN QUE LOS LAMAS TIENEN EFECTOS ANTINFLAMATORIOS
AL OBSERVARSE DISMINUCIÓN DE MARCADORES INFLAMATORIOS EN EL FENO.
ESTUDIOS ACTUALES LO ESTAN ASOCIANDO A LABAS EN EL MANEJO DE ASMA
SEVERA (SINERGIA?).
SE ESTA PROTOCOLIZANDO SU USO EN PACIENTES CON ASMA PERSISTENTE NO
CONTROLADA.
Park HW, Yang MS, Park CS, et al. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and
Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy 2009;64(5):778–783
Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma
Clinical Research Network. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled
asthma. N Engl J Med 2010;363(18):1715–1726

• ESTUDIOS REVELAN LOS EFECTOS
INMUNOMODULADORES DE LA
VITAMINA D ( REGULA LA ACTIVIDAD
DE LINF. TH1 Y TH2, INHIBEN LA
SECRECIÓN DE CIERTAS
INTERLEUQUINAS COMO IL 2 , IL 5 Y
EL IFN gamma).
• DISMINUYE LA PRESENCIA DE IL4 EN
EL BAL (RELACIONADO A MENOR
RPTA INFLMATORIA BRONQUIAL).
• ALGUNOS ESTUDIOS SEÑALAN UN
FEV1 BAJO EN DEFICIENCIA DE VIT. D.
• CONTROVERSIA: USO DE VIT D
PREDISPONE ATOPIA EN NIÑOS (?)

LOS ULTRA LABAs
Los "ultra-LABA“ son beta dos agonistas
inhalados de acción prolongada que se
están experimentando actualmente.
En el desarrollo tenemos al Indacaterol,
Carmoterol, Vilanterol y Olodaterol, que
tienen una duración de acción> 24 horas y
son adecuados para una sola dosis diaria.
Se están formulando asociados a GCI.
Matera MG, Page CP, Cazzola M. Novel bronchodilators for the
treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Trends
Pharmacol Sci 2011;32(8):495–506

NUEVOS CORTICOIDES
Se esta conduciendo a un esfuerzo concertado para encontrar moléculas
más seguras GCI, con una biodisponibilidad oral reducida, disminución de la
absorción de los pulmones o la inactivación en la circulación.
Se plantea la síntesis de esteroides disociados que intentan separar los
mecanismos de efectos secundarios de los mecanismos antiinflamatorios.
Esto es teóricamente posible porque los efectos secundarios son en gran
parte mediados a través de la transactivación y la unión de los receptores
de glucocorticoides en el ADN, mientras que los efectos antiinflamatorios
son en gran parte mediada a través de la transrepresión de factores de
transcripción a través de un efecto no genómico.
Los nuevos esteroides disociadas tienen un mayor efecto sobre la
transrepresión y pueden así tener una mejor relación terapéutica e incluso
podría ser adecuada para la administración oral.
Ejemplos son los activadores selectivos del receptor de glucocorticoides
(SEGRA), tales como AL-438 y maprocorat.
Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol
2011;163(1):29–43
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture
2005. Br J Pharmacol 2006;148(3):245–254

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
DP2 EN LINFOCITOS TH2
La prostaglandina (PG) D2 es liberada de los mastocitos, las células Th2 y células
dendríticas y activa receptores DP2, también conocido como receptores homólogos
quimioatrayente expresados en células Th2 (CRTH2) y que median la quimiotaxis de
las células Th2 y eosinófilos durante la inflamación en el Asma.
Muchos CRTh2 antagonistas están ahora en fase de desarrollo clínico para el
asma, incluyendo AMG-853, OC000459 y MK 2746-, y que están demostrando eficacia
clínica temprana como tratamientos orales para el asma y la rinitis.
La PGD2 también activa DP1-receptores, que median la vasodilatación y mejorar la
polarización de células Th2 por las células dendríticas, de modo que un antagonista
dual DP1/DP2 puede ser más eficaz, mientras que un inhibidor de la sintetasa de PGD
bloquearía la síntesis de PGD2 y se evitaría los efectos broncoconstrictores de PGD2
mediados por receptores de prostanoides tromboxano (TP) en el músculo liso
bronquial.
Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1
and CRTH2 as an approach to treat allergic diseases. Nat Rev Drug Discov
2007;6(4):313–325

MODULADORES DE CITOQUINAS
MEPOLIZUMAB: Es un anticuerpo monoclonal que bloquea la IL – 5, de
importancia crpitica para la inflamación eosinofilica.
PITRAKINRA es una forma mutada de IL-4 que bloquea IL-4Rα, el receptor
común para IL-4 e IL-13 de esta manera se reduce significativamente la
respuesta tardía a los alérgenos inhalados en los asmáticos leves cuando se
administran por nebulización.
ETANERCEP Un bloqueador de los receptores de TNF a demostrado cierto
efecto beneficioso en pacientes asmáticos.
Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on
eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000;356(9248):2144–2148
Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, et al; International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety
and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med
2007;176(11):1062–1071.

Antagonistas de Quimioquinas
Las Quimioquinas son citoquinas pequeñas que atraen células
inflamatorias, incluyendo los mastocitos, eosinófilos y células Th2 en
las vías respiratorias y por lo tanto son objetivos apropiados para la
terapia antiasmática.
El principal objetivo de interés ha sido el receptor de Quimioquinas
CCR3, que se expresa predominantemente en eosinófilos y media la
respuesta quimiotáctica a CXCL11 (eotaxina), que se secreta en el
asma.
Están en ensayo clínicos diversos antagonistas de receptores no solo
CCR3 si no también de receptores CCR4, CCR8, CXCR4 o del CXCL8
como el SCH527123 de forma oral y que previene eficazmente en
aumento de neutrófilos en el esputo.
Proudfoot AE, Power CA, Schwarz MK. Anti-chemokine small
molecule drugs: a promising future? Expert Opin Investig Drugs
2010;19(3):345–355

Inhibidores de la Fosfodiesterasa
El más avanzado de los tratamientos antiinflamatorios no
esteroideos son de la fosfodiesterasa (PDE) -4, que tienen un
amplio espectro de efectos antiinflamatorios, inhibición de las
células T, eosinófilos, mastocitos, músculo liso bronquial, células
epiteliales y los terminales nerviosos reactivos.
Son altamente eficaces en modelos animales en asma.
Un inhibidor de PDE4 oral es el Roflumilast que tiene un efecto
inhibidor sobre las respuestas inducidas por alergenos en el
asma y también reduce los síntomas y mejora la función
pulmonar de forma similar a las dosis bajas de GCI.
Bousquet J, Aubier M, Sastre J, et al. Comparison of roflumilast, an oral anti-inflammatory, with
beclomethasone dipropionate in the treatment of persistent asthma. Allergy 2006;61(1):72–78
Houslay MD, Schafer P, Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target.
Drug Discov Today 2005;10(22):1503–1519

La terapia anti-IgE
Un anticuerpo monoclonal que bloquea IgE (Omalizumab) ahora se
utiliza en el tratamiento de pacientes seleccionados con asma grave
con componente alérgico.
Es caro, por lo que los pacientes deben ser seleccionados
cuidadosamente para una terapia de ensayo.
Anticuerpos anti-IgE más potente se están desarrollando como el
Lumiliximab (anticuerpo anti-CD23) , que es bien tolerado y reduce las
concentraciones de IgE en los pacientes con asma pero su eficacia
clínica todavía no ha sido reportada.
Rosenwasser LJ, Meng J. Anti-CD23. Clin Rev Allergy Immunol 2005;29(1):61–72

CONCLUSIONES
• No existe aún la “fórmula mágica” del tratamiento del asma que
permita su control total.
• Existen combinaciones que logran controlar el asma pero que no
exoneran al paciente de descompensaciones.
• Se logrará el control total del asma con las medidas farmacológicas y
no farmacológicas que se adecuen a cada paciente según sus
características.
• El manejo del asma es un proceso dinámico donde se mezcla la
ciencia, las pruebas (o mal llamada “evidencia”), la experiencia y la
participación activa del paciente.
• A futuro el tratamiento del asma será individualizado según el
fenotipo que predomine a cada paciente.
• Se están ensayando nuevas alternativas para el manejo de esta
enfermedad.

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