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DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA
MÉDICO NEUMÓLOGO
HOSPITAL NACIONAL DE MAYO– SANA EPS
MIEMBRO SOCIEDAD PERUANA DE NEUMOLOGÍA – ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DEL TÓRAX (ALAT) –
AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS) – EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY
ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
DIFUSA
EPID - DEFINICIÓN
• La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) en ausencia de
algún proceso infeccioso y/o neoplásico engloba varios trastornos
respiratorios, los cuales tienen presentación clínica variable (aguda,
subaguda o crónica).
• Debido a que son entidades con histologías diferentes, cursan con
diferentes grados de inflamación y fibrosis que al progresar muestran
rasgos cicatrizales variables donde el pulmón terminal es el resultado
final de esta progresión, perdiendo sus características específicas, lo
que imposibilita diferenciarlas en forma adecuada
EPID - EPIDEMIOLOGÍA
• Se conocen más de 150 causas diferentes.
• En el 35% de ellas es posible identificar el agente causal.
• Incidencia y prevalencia muy variables.
• La EPID más frecuentes es la Fibrosis pulmonar idiopática o neumonía
intersticial usual (NIU), luego la alveolitis alérgicas extrínsecas y las EPID
asociadas a enfermedades del colágeno.
• La NIU es más frecuente en personas mayores de 50 años y en varones.
• Las EPID que aparecen en personas de 20 a 40 años se relacionan con
enfermedades pulmonares infiltrativas como la Histiocitosis X, la
Linfangioleiomatosis y la Sarcoidosis.
• Algunas EPID se asocian al consumo de tabaco como la neumonía
intersticial descamativa y la Histiocitosis X.
EPID – FACTORES DE RIESGO
MEDIO AMBIENTE:
• Tabaquismo pasivo.
• Exposición a biomasas: El humo de la cocina casera (Leña) y los combustibles
para calefacción.
• Polución ambiental.
• Infecciones pulmonares previas.
• Quimioterapia: Bleomicina, que se incrementa con la administración
concomitante de suplementos de oxígeno.
• Radioterapia.
• Exposición ocupacional: neumoconiosis por sílice, antracosis, metales duros,
etc. La neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgica por la inhalación
de polvos orgánicos.
• Medicamentos: Amiodarona, Nitrofurantoina, Sulfazalasina, sales de oro.
EPID – FACTORES DE RIESGO
ESTILOS DE VIDA:
• Tabaquismo activo.
• Alcoholismo.
• Uso de drogas.
• Desnutrición.
FACTORES HEREDITARIOS:
• Los antecedentes familiares pueden proporcionar información útil.
• Los pacientes con FPI pueden tener algún otro miembro de la familia
afectado.
• La microlitiasis alveolar, la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis y la
sarcoidosis son entidades clínicas con historia hereditaria y EPID
asociada.
Genética en las enfermedades pulmonares
intersticiales
FPI: es un desorden genético?
Fernandez BA, et al. Respir Res. 2012; 13:64
Garcia-Sancho C, et al. Respir Med. 2011; 105(12):1902–1907
Año 1990
3-5% eran familiares (FIP).
Año 2017
Hasta 20% son familiares (FIP).
Fibrosis Pulmonar Idiopática
Dicho de una enfermedad: De causa desconocida
Fibrosis Pulmonar Familiar
Pacientes con ≥ 2 familiares con EPID (Hasta 3º grado)
Fibrosis Pulmonar Familiar Fibrosis Pulmonar Idiopática
74%57%
43% conocido 26% conocido
Que implicancia podría tener?
FPI esporádica y Familiar:
2 caras de la misma moneda?
Kropski J, et al. Eur Respir J. 2015 June ; 45(6): 1717–1727
Variantes raras con mucho efecto
Variantes comunes con poco efecto
MUC5B
• Promotor de una gen que codifica para una glicoproteina del mucus de la vía
aérea (Mucina 5B)
• Polimorfismo de nucleótido (SNP) del cromosoma 11 = rs35705950
• Rs35705950 heterocigota (GT) y homocigota (TT) se asocia con un OR 9.0
(6.2–13.1) y 21.8 (5.1–93.5) para FPI
• Es frecuente tanto en FPI esporádica (37,5%) y familiar (33,8%).
• Además en FPI se expresa la proteína 14 veces más que en controles.
• Es el factor predisponente genético para FPI más importante.
• Se desconoce el mecanismo.
Ivana V. Yang, et al. Ann Am Thorac Soc Vol 12, Supplement 2, pp S193–S199, Nov 2015
Familiares sanos de FPI son mas portadores del polimorfismo
MUC5B
Kropski, Pritchett, Zoz, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015, 191, (4):417–426.
Peljto, et al. JAMA 2013;309: 2232–2239
Cohorte INSPIRE Cohorte Chicago
Polimorfismo MUC5B:
Aumenta el riesgo de FPI pero mejora la sobrevida
Telomero y telomerasa
Mary Armanios, et al. Nat Genetics Rev 2012. doi:10.1038/nrg3246
TERC=
Mutation Research 730 (2012) 52– 58
“ La FPI es una
manifestación
tardía del Síndrome
de Telomerasa”
Telomeros: Disqueratosis congénita
Distrofia ungueal Hiperpigmentacion en parche Leucoplasia oral
Mielodisplasia y LMA UIP
20%
La FPI es una manifestación tardía del Sme. Telomerasa
Mary Armanios, et al. Nat Genetics Rev 2012. doi:10.1038/nrg3246
Familiares sanos de FPF tiene telomeros mas cortos
Kropski, Pritchett, Zoz, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015, 191, (4):417–426.
Bridget D. Stuart, et al. Lancet Respir Med. 2014; 2(7): 557–565
Longitud de telomero:
Factor independiente de sobrevida en FPI (HR 0·22 [0·08–0·63], P= 0·0048).
Longitud de telomeros y sobrevida en FPI
EPID - CLASIFICACIÓN
• La clasificación tradicional se enfoca primordialmente en las
asociaciones conocidas subyacentes que incluyen: a) enfermedades
del tejido conjuntivo (ETC); b) enfermedades granulomatosas; c)
exposiciones ambientales; d) inducidas por drogas; e) entidades
relacionadas a tabaquismo; f) y por supuesto, el grupo de las
neumonías intersticiales idiopáticas; en este último grupo es donde se
encuentra una de las patologías más comunes que es la fibrosis
pulmonar idiopática (FPI), la cual representa un poco más de la mitad
(≈55%) de los casos de EPID.
Talmadge E. King Jr. MD. Clinical Advances in The Diagnosis and Therapy of
the Interstitial Lung Diseases. Centennial Review. AJRCCM. 2010.
Enfermedad Pulmonar intersticial difusa
EPID de causa conocida
Infecciosa
Drogas
Colagenopatias
Ocupacionales
Neoplasicas
Neumonia
Intersticial
idiopatica
EPID
Granulomatosis
Sarcoidosis
Otras formas:
LAM
Histiocitosis X
Neum Eosinofilica
Fibrosis Pulmonar Idiopatica IPF Neumonia Intersticial no especifica NSIP
Neumonia Organizada Criptogenica COP
Neumonia Interstical Aguda AIP
Bronquiolitis respiratoria asociada a
Enfermedad pulmonar intersticial RB-ILD
Neumonia Descamativa DIP
Neumonia Linfocitica intersticial LIP
Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 277–304, 2002
Consenso ATS/ERS
Causa conocida o asociación:
• Enfermedades tejido
conjuntivo
• Causas ocupacionales
• Efectos secunda. fármacos
Neumonías intersticiales
idiopáticas
Granulomatosas:
• Sarcoidosis
• Neumonitis por
hipersensibilidad
• Infecciones
Otras formas, p.ej.
• Linfangioleiomio
matosis
• Histiocitosis X
Enfermedad pulmonar intersticial
Fibrosis pulmonar
idiopática
Neumonía intersticial aguda
Bronquiolitis respiratoria -
EPI
Neumonía intersticial
inespecífica
Neumonía intersticial
linfocítica idiopática
Mayor Rara
Fibroelastosis
pleuroparenquimatosa
idiopática
Fibrosis crónica Por tabaquismo Aguda y subaguda
ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277–304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733–748.
Inclasificable
Neumonía criptogénica
organizada
Neumonía intersticial
descamativa
GENERALIDADES DE LA CLASIFICACIÓN 2013
• OBJETIVO PRINCIPAL: Actualizar la anterior clasificación de las neumonías
intersticiales primarias del año 2002 elaborada por la ATS y ERS.
• Panel multidisciplinario internacional.
• 34 expertos en enfermedades intersticiales pulmonares (19 neumólogos, 04
radiólogos, 05 patólogos, 02 expertos en MBE, 04 biólogos moleculares)
• Búsqueda en Medline de literatura del año 2000 al 2011.
• Se aceptaron 165 referencias.
REVISIONES MAYORES DE LA
CLASIFICACIÓN DE LAS NII
REVISIONES MAYORES DE LA
CLASIFICACIÓN DE LAS NII
• La neumonía intersticial idiopática (NINE) se acepta como entidad
clínica diferenciada quitándosele el termino “provisional”.
REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS
NII
• Se distribuyen a las NII es mayores, raras y no clasificables.
REVISIONES MAYORES DE LA
CLASIFICACIÓN DE LAS NII
Causas de NII inclasificable:
• Inadecuada información clínica, radiológica o patológica.
• Discordancia impotante entre la clínica, la radiología y la patología.
• Tratamiento previo que altera sustancialmente la radiología o los
hallazgos histológicos (por ejemplo: biopsia de una NID después de
recibir tratamiento esteroideo).
• Formas mixtas o inusuales que no encajan en la clasificación ATS/ERS.
REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII
• Se establece como una nueva NII a la Fibroelastosis Idiopática
Pleuroparenquimal.
CAUSAS DE ENFERMEDAD PULMONAR INFILTRATIVA DIFUSA
Atlas. Herman Gold M.D. (2012)
Atlas. Herman Gold M.D. (2012)
CAUSAS DE ENFERMEDAD PULMONAR INFILTRATIVA DIFUSA
Moisés Selman Lama. 2010. Neumopatía Intersticiales Difusas.
ESQUEMA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE NID
EPID - FISIOPATOLOGÍA
• Estudio de Basset y Asociados encontraron en material de biopsias de autopsias
de 373 sujetos con gran variedad de EPID lesiones intraluminares que
clasificaron en:
a) Lesiones polipoideas intraalveolares (Células inflamatorias, fibroblastos y
fibras del colágeno).
b) Obliteración de la luz alveolar por conglomerado de tejido conjuntivo.
c) Incorporación de masas de fibrosis intraalveolar a las paredes alveolares.
• Estos 3 procesos pueden ser observados en alto porcentaje; por lo cual,
erróneamente se clasifica de enfermedad “intersticial” y estos procesos son
muy importantes en la destrucción progresiva del parénquima.
Enfermedad Intersticial con enfermedad Intraalveolar
AN. J. Pathol 2010
Fisiopatología de fibrosis Pulmonar
EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Síntoma cardinal es la disnea de esfuerzo progresivo.
• Disnea de reposo en las formas severas.
• Disnea con Rx normal.
• Disnea con Rx anormal.
• Tos seca o expectoración mucosa.
• Hipodinamia – hiporexia – pérdida de peso.
EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Taquipnea en reposo (formas severas).
• Auscultación: crepitantes teleinspiratorios tipo velcro y
subcrepitantes diseminados.
• Hipocratismo digital.
• Hipertensión Arterial Pulmonar.
• Reforzamiento del 2do. Ruido.
• Cor pulmonar.
• Edema
• Cianosis
EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Gradiente alvéolo arterial aumentado e hipocapnea que progresa a hipoxemia e
hipercapnea en fases avanzadas.
• Desaturación con el ejercicio precozmente.
• Fiebre y síntomas sistémicos: NSIP, Neumonía intersticial aguda, alveolitis alérgica
extrínseca, neumonitis por fármacos, eosinofilias pulmonares, neumonía organizada
criptogenética.
• Sibilancias en alveolitis alérgicas extrínsecas y eosinofilias pulmonares.
• En casos avanzados, signos de ICC (cor pulmonale crónico): Desdoblamiento de 2°
ruido pulmonar, soplo de insuficiencia pulmonar, IY, Hepatomegalia dolorosa, Edema
de miembros inferiores.
• Compromiso sistémico: Dermatológico, Ocular, Músculo esquelético, Neurológico,
Gastro – intestinal, Cardíaco y Endocrinológico.
• Otros síntomas de acuerdo a cada entidad particular.
EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Hemoptisis: rara, salvo en casos de hemorragia alveolar en
el Síndrome pulmón – riñón (PAM, LES, Síndrome de Good
Pasture), Hemosiderosis, bronquiectasias complicadas.
• Derrame pleural: raro, especial en enfermedades colágeno –
vasculares.
• Neumotórax Espontáneo: rasgo característico de Histiocitosis
X (granuloma eosinofílico) y la Linfangioleiomiomatosis.
EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Evolución rápida:
• Neumonía intersticial aguda.
• Neumonía organizada con bronquiolitis obliterante.
• Neumonitis por hipersensibilidad.
• Neumonitis inducida por algunas drogas.
• Alveolitis secundaria o lupus eritematoso.
• Síndromes pulmonares hemorrágicos.
Talmadge E. King Jr. MD. Clinical Advances in The Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases.
Centennial Review. AJRCCM. 2010. Atlas de Gold, 2010.
NEUMONÍAS INTERSTICIALES DE ORIGEN NO INFECCIOSO
Talmadge E. King Jr. MD. Clinical Advances in The Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases.
Centennial Review. AJRCCM. 2010. Atlas de Gold, 2010.
NEUMONÍAS INTERSTICIALES DE ORIGEN NO INFECCIOSO
Comorbilidades en FPI
Comorbidoma de la FPI
Kreuter M et al, PLoS One 2016;29;11:e0151425
Prevalencia y RR según comorbilidades comparado con controles
Síndrome de Apnea/Hipopnea del sueño
Van Manen MJG, et al. Eur Respir Rev 2015
3 La retracción elástica genera inestabilidad de la vía aérea
4 La hipoxemia intermitente activa mecanismos pro fibróticos
Enfermedad Cardiovascular
Fibrosis Pulmonar Idiopática
Comorbilidades - Cardíaca
• Enfermedad Coronaria (CAD) – Cateterismo
Nathan et al. Respir Med, 2010
P.J Masculino FN: 11/12/1953 Edad: 62 años
FPI “Familiar” en tratamiento con Pirfenidona 2400 mg/día
Evaluación para trasplante Pulmonar – Hermano Trasplantado por FPI
Sin dolor precordial
Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico
RGE en FPI:
Causa o efecto?
Fahim et al. Pulm Med, 2011
RELACION CON LA
PATOGENIA
FUERZAS DE
RETRACCION (EEI)
1. La tracción del parénquima afecta la funcionalidad del EEI
2. La microaspiracion produce daño epitelial
Relación entre FPI, RGE, SAHOs y tos
Van Manen MJG, et al. Eur Respir Rev 2015
Aumento de la prevalencia de reflujo gastroesofágico
J.S. Lee, J.W. Song, T.E. King Jr, D.S. Kim# and H.R. Collard. Eur Respir J 2012; 39: 352–358
Tratamiento del RGE
Impacto en la sobrevida
Lee et al. Am J Respir Crit Care Med, 2012Curso de Fibrosis Pulmonar idiopática
Treatment of IPF With
Laparoscopic Anti-Reflux
Surgery (WRAP-IPF)
ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01982968
Funduplicatura de Nissen vs
placebo
Estudio FASE II
End point primario:
• FVC (L) a las 48 semanas
End point secundario:
• Seguridad
• Eventos de RGE acido y no acido
• Exacerbaciones
• SGRQ
• HRCT fibrosis score
FUNDUPLICATURA DE NISSEN LAPAROSCOPICA EN FPI
Ghebre Y and Raghu G. AJRCCM 2016 Articles in Press.
Hipertensión Pulmonar en FPI
HIPERTENSION PULMONAR EN FPI
• Aumenta 3 veces el
riesgo de muerte en
FPI.
• Presentan:
- Mayor disnea
- Mayos desaturación
- Menor distancia en
TC6M
- DLCO mas baja
Patel et al. Chest 2007; 132( 3 ): 998 - 1006
Tratamiento vasodilatador en FPI ?
• No hay evidencia de vasodilatadores en FPI
• Ambrisentan: ARTEMIS-IPF / ARTEMIS-PH trials (1)
• Riociguat: RISE-IIP (2)
• Bosentan: no es efectivo en FPI-HP (3)
• iPDE5 en FPI-HP: Se necesitan mas estudios
“El pronostico de FPI es peor que muchos
tipos de cáncer”
EPID – DIAGNÓSTICO
•Síntomas Iniciales, su progresión, curso clínico,
presencia de comorbilidades, estado tabáquico,
exposición ambiental, actividad laboral
detallada, tratamientos previos, enfermedades
malignas o inmunosupresoras.
EPID – DIAGNÓSTICO
• Epidemiológico – factores de Riego.
• Clínico: agudo - subagudo - crónico.
• Marcadores Serológicos – Inmunológicos.
• Imagenológico: Radiológico – Tomográfico.
• Funcional: Espirometría, Pletismografía, DLCO, Test de la
marcha de 06 min.
• Anatomo – Patológico: BAL, Biopsias.
• Equipo multidisciplinario: Neumólogo – Radiológo –
Patólogo.
DIAGNÓSTICO EN FPI
CLÍNICA
 Historia clínica
 Examen físico
 Laboratorio
 Pruebas
funcionales
RADIOLOGÍA
 Rx. Tórax
 TAC Tórax
 TCAR ó TACAR, en
inglés HRCT
(Tomografía
computada de alta
resolución)
HISTOPATOLOGÍA
Biopsia pulmonar
quirúrgica
Clínico Neumólogo Radiólogo Patólogo
Equipo Multidisciplinario
REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824.
¿Causas identificables de EPI?
TCAR / TACAR
Sí
No
No FPI
Posible NIU
Incompatible c/NIU
Biopsia pulmonar quirúrgica
FPI
FPI/No FPI
Presunción de FPI
Análisis
multidisciplinario
NIU
Probable NIU/Posible NIU
Fibrosis no clasificable
NIU
No
NIU
ALGORITMO DIAGNÓSTICO PARA FPI
NIU: Neumonía Intersticial Usual
ENFERMEDADES INTERSTICIALES PULMONARES
RELACIONADAS AL TABACO
ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL –
BRONQUIOLITIS
RESPIRATORIA
NEUMONÍA
INTERSTICIAL
DESCAMATIVA
HISTIOCITOSIS X
ARTRITIS REUMATODIEA ESCLEROSIS SISTEMICA
• Patrón neumonía intersticial
usual (NIU)
• Patrón neumonía intersticial
no especifica (NINE)
• Patrón neumonía organizada
criptogenética (NOC)
• Patrón neumonía intersticial
descamativa (NID)
• Patrón neumonía intersticial usual
(NIU): 11%
• Patrón neumonía intersticial no
especifica (NINE): 76%
• Patrón neumonía organizada
criptogenética (NOC)
• Patrón neumonía intersticial
descamativa (NID)
ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL EN LES
• Patrón neumonía intersticial usual (NIU)
• Patrón neumonía intersticial no especifica (NINE)
• Patrón neumonía organizada criptogenética (NOC)
• Patrón neumonía intersticial descamativa (NID)
PUNTOS A CONSIDERAR
• El termino Estándar de oro (Gold standar) diagnóstico de las NII que se le
brindaba a la anatomopatología por biopsia pulmonar a sido igualado, en muchos
casos, en importancia por la discusión diagnóstica multidisciplinario (MDD) .
• El MDD se caracteriza por ser un enfoque integrado dinámico (Neumólogo-
Radiólogo-Patólogo).
• No todas las NII se diagnostican con biopsia de pulmón, basta una buena
correlación clínica, los resultados de estudios citológicos del BAL y una correcta
interpretación de las imágenes en la TACAR para tener un acertada presunción
diagnóstica (Ejemplo: Enfermedad pulmonar intersticial – Bronquiolitis
respiratoria).
PUNTOS A CONSIDERAR: FPI
• El diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática es de exclusión.
• Principales diagnósticos diferenciales: Neumopatías por drogas, por enfermedades del colágeno y
la neumonitis por hipersensibilidad.
• Esta ocurriendo un sobrediagnóstico.
• Es reconocida como una de las formas fibrosantes crónicas.
• La progresión y por ende evolución de la enfermedad es HETEROGENEA (pacientes estables a largo
plazo, pacientes con enfermedad rápidamente progresiva y pacientes con exacerbaciones
frecuentes).
• Generalmente patrón NIU en la TACAR.
• Pueden haber múltiples patrones patológicos y/o tomográficos en un mismo paciente (sobre todo
en fumadores con FPI).
TCAR: CRITERIOS DEL PATRÓN DE NIU
Patrón NIU
(todas las características)
Posible patrón NIU
(todas las características)
Incompatible con patrón NIU
(cualquiera de estas características)
• Predominio basal, sub-
pleural
• Alteración reticular
• Panal de abejas
• Bronquiectasias
• Ausencia de
características
incompatibles con NIU
• Predominio basal, sub-
pleural
• Alteración reticular
• Ausencia de
características
incompatibles con NIU
• Predominio pulmón superior o medio
• Predominio peribroncovascular
• Extensa anormalidad en vidrio esmerilado
(extensión > alteración reticular)
• Profusión micronódulos (bilaterales,
predominio lóbulos superiores)
• Quistes separados (múltiples, bilaterales,
fuera de zonas de panal de abejas)
• Atenuación en mosaico difusa/
atrapamiento aéreo (bilateral, en ≥3
lóbulos)
• Condensación en segmentos
broncopulmonares/ lóbulos
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824.
NIU: Neumonía Intersticial Usual
NIU TÍPICA
NIU POSIBLE
PATRÓN
INCONSISTENTE
Causas de Neumonía Intersticial Usual:
1. Fibrosis Pulmonar Idiopática
2. Enfermedades del Tejido Conectivo
3. Neumonitis por hipersensibilidad Crónica
4. Asbestosis
5. Toxicidad por fármacos
6. FPI familiar
7. Síndrome de Hermansky - Pudlack
Wim A. Wuyts, er al. Eur Respir Rev 2014; 23: 308–319
PUNTOS A CONSIDERAR: NINE
• La NINE debe ser aceptada como una entidad distinta entre los NII.
• El patrón de NINE no se produce sólo como una condición idiopática, sino también se encuentra
en las neumopatías debidas a las enfermedades del colágeno, la neumonitis por
hipersensibilidad, las debidas a toxicidad por fármacos y en algunos pacientes con fibrosis
pulmonar familiar.
• Las características histológicas incluyen cantidades variables de inflamación intersticial y fibrosis
con una distribución que respeta el espacio subpleural.
• El pronóstico es variable.
• Algunos pacientes mejoran, otros se mantienen estables o responden al tratamiento, pero un
grupo importante evoluciona a fibrosis progresiva y muere por la enfermedad.
• La MDD es especialmente importante para establecer el diagnóstico de NINE (Clínica, patrón
NINE en la TACAR y en algunos casos los hallazgos patológicos).
PUNTOS A CONSIDERAR: NINE
• El patrón NINE en la TACAR muestra
compromiso bilateral, opacidades en vidrio
deslustrado, lesiones reticulares irregulares con
bronquiectasias de tracción y
bronquioloectasias.
• La preservación del espacio subpleural puede
ser útil para distinguir NINE de NIU.
• Si hay consolidación es porque esta reflejando
un componente de neumonía organizada y
puede sugerir colagenopatía.
• Las lesiones en “Panal de abeja” son poco
frecuentes pero se puede encontrar en estadios
avanzados.
• La neumonía organizada criptogénica (NOC o COP) continúa siendo incluida en
la clasificación de NII a pesar que se asocia a varias enfermedades sistémicas
(Artritis reumatoide).
• Los pacientes con NOC típicamente presentan una enfermedad subaguda de
duración relativamente corta (mediana de menos de 3 meses).
• La clínica se caracteriza por grados variables de la tos y disnea.
• Es confundida con neumonías multilobares (Estafilococo, Neumococo, TBC).
• La mayoría de los pacientes se recuperan por completo con los
corticoesteroides orales, pero la recaída es común.
• Informes esporádicos han identificado un subgrupo de pacientes con NOC que
no resuelven por completo a pesar de un tratamiento prolongado (Variante
fibrozante), se relaciona a algunas colagenopatias (polimiosisits).
PUNTOS A CONSIDERAR: NOC
Lee JW, Lee KS, Lee HY, Chung MP, Yi CA, Kim TS, Chung MJ. Cryptogenic organizing pneumonia: serial high-resolution CT findings in 22 patients.
AJR Am J Roentgenol 2010;195:916–922.
Sen T, Udwadia ZF. Cryptogenic organizing pneumonia: clinical profile in a series of 34 admitted patients in a hospital in India.
J Assoc Physicians India 2008;56:229–232.
Oymak FS, Demirbaş HM, Mavili E, Akgun H, Gulmez I, Demir R, Ozesmi M. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: clinical and roentgenological features in 26 cases. Respiration
2005;72:254–262.
Lee JS, Lynch DA, Sharma S, Brown KK, Müller NL. Organizing pneumonia: prognostic implication of high-resolution computed tomography features.
J Comput Assist Tomogr 2003;27:260–265.
PUNTOS A CONSIDERAR: NOC
• La TACAR muestra
característicamente
consolidación irregular, a
menudo migratoria
subpleural y peribronquial en
forma de banda.
• Se asocia comúnmente
opacidades en vidrio
esmerilado.
• Pueden presentar pequeño
derrame pleural unilateral o
bilateral en un 10-30% de los
pacientes
PUNTOS A CONSIDERAR: NIA (Ex Síndrome Hamman Rich)
• La neumonía intersticial aguda se caracteriza por hipoxemia rápidamente progresiva
con una mortalidad de 50% o más y ningún tratamiento efectivo probado.
• Los sobrevivientes por lo general tienen un pronóstico similar al SDRA.
• Pueden presentarse recurrencias.
• En la fase temprana o exudativa la TACAR evidencia opacidades bilaterales en vidrio
esmerilado y en parches.
• En las fases intermedias se aprecian consolidaciones.
• En la fase final o de organización el pulmón presenta una distorsión de los paquetes
broncovasculares, bronquiectasias de tracción con patrones semejantes a NINE o
panalización.
• La biopsia en la fase aguda muestra daño alveolar difuso (DAD) que es indistinguible
del patrón histológico encontrado en el SDRA.
Bouros D, Nicholson AC, Polychronopoulos V, du Bois RM. Acute interstitial pneumonia. Eur Respir J 2000;15:412–418.
Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, Young DA, Cherniack RM, King TE, Schwarz MI. Acute interstitial pneumonitis: case series and
review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:369–378.
Ichikado K, Suga M, Müller NL, Taniguchi H, Kondoh Y, Akira M, Johkoh T, Mihara N, Nakamura H, Takahashi M, et al. Acute
interstitial pneumonia: comparison of high-resolution computed tomography findings between survivors and nonsurvivors.
Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1551–1556
• La TACAR evidencia
hiperdensidades consolidativas
con broncograma aéreo, lesiones
intersticiales en vidrio
deslustrado en ambos campos
pulmonares asociadas a derrame
pleural bilateral.
PUNTOS A CONSIDERAR: NIA
Son causas de daño alveolar difuso y neumonía intersticial aguda también (diagnóstico
diferencial):
• El síndrome de distress respiratorio agudo frecuentemente secundario a una sepsis.
• La lesión pulmonar por agentes quimoterapicos (por ejemplo Bleomicina).
• La injuria pulmonar por un trauma masivo.
• La neumotoxicidad medicamentosa.
• El compromiso pulmonar en las enfermedades del tejido conectivo u otras patologías de
fondo inmunológico (se incluye aquí también a la hemorragia alveolar difusa).
• Infecciones virales como la neumonía por Citomegalovirus.
• El rechazo en los casos de trasplante pulmonar.
• La infección por Pneumocistis jirovecci, micobacterias u agentes micóticos.
PUNTOS A CONSIDERAR: NIA
Bouros D, Nicholson AC, Polychronopoulos V, du Bois RM. Acute interstitial pneumonia. Eur Respir J 2000;15:412–418.
Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, Young DA, Cherniack RM, King TE, Schwarz MI. Acute interstitial pneumonitis: case series and
review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:369–378.
Ichikado K, Suga M, Müller NL, Taniguchi H, Kondoh Y, Akira M, Johkoh T, Mihara N, Nakamura H, Takahashi M, et al. Acute
interstitial pneumonia: comparison of high-resolution computed tomography findings between survivors and nonsurvivors.
Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1551–1556
Fibroelastosis pleuroparenquimal idiopática
INCONSISTENTE CON NIU
CRAZY PAVING
Engrosamiento de septos inter e intralobulillares sobreimpuesto
sobre áreas con densedad en VE
Proteinosis Alveolar Pulmonar
Infecciones
Neoplasias
Sarcoidosis
NINE
NO
Neumonia Lipoidea
Edema pulmonar
Hemorragia Alveolar
SDRA
NEUMONÍA
INTERSTICIAL USUAL
Por si quedan dudas…
Aclarando términos:
Toda FPI tiene Neumonía
Intersticial Usual (NIU) ya sea
tomográfica o patológica, pero NO
toda NIU es por FPI…
NIU o UIP:
• Parche, subpleural,
paraseptal
• Temporal heterogéneo:
Parénquima normal
Infiltrado mononuclear
Tejido fibromixoide septal
(focos fibroblásticos)
Panal de abeja
PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN FPI
NINE o NSIP:
• No alcanza criterios de UIP-DIP-
COP.
• Injuria difusa.
• Septal alveolar.
• Temporalmente homogénea.
• Inflamación mononuclear
(celular).
• Fibrosis intersticial densa
(fibrótica).
PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
NIA:
• Injuria Pulmonar aguda.
• Daño alveolar difuso.
• Formación de membrana
hialina.
• Prototipo: Distress
respiratorio del adulto.
PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
• Infiltrado intersticial celular
• Linfocitos, células plasmáticas
y macrófagos en paredes
alveolares
• Prototipo: Neumonitis por
hipersensibilidad
PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
NOC:
• Espacio aéreo ocupado
• Células ocupan espacio aéreo
• Prototipo: neumonía
organizada
• Diferenciar con infecciones,
hemorragia alveolar difusa,
proteinosis alveolar
PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
Nódulos
• Presencia de nódulos
discretos
• Prototipo: granulomatosis de
Wegener
• Diferencia con infecciones
nodulares, sarcoidosis
PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
Biopsia “Casi normal”
• Cambios muy sutiles
• Afecta vías aéreas o
vasculatura
• Prototipo: enfermedad de
vías aéreas pequeñas
• Hipertensión pulmonar.
linfangioleiomiomatosis
ALGORITMO DIAGNÓSTICO FPI
PERFILES CLÍNICOS – RADIOLÓGICOS – HISTOLÓGICOS DE LAS
NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS
Enfermedad Patrón
histológico
Calidad y
cronología de
la fibrosis
Células en el
liquido del lavado
broncoalveolar
Patrones en la
TACAR torácica
Modo de
comienzo
Pronostico
FPI NIU Heterogénea Ausencia de
linfocitos
Lesiones en panal,
bronquiectasias por
tracción,
reticulación
periférica
Crónico Desfavorable
NINE NINE Homogénea Predominio de
células T-CD8
positivas
Opacidades en
vidrio esmerilado,
bronquiectasias por
tracción
(consolidación del
espacio aéreo,
escasa
panalización)
Subagudo
o crónico
Favorable
NOC NO Homogénea Predominio de
células T-CD8
positivas
Consolidación del
espacio aéreo,
Opacidades en
vidrio esmerilado
Subagudo Favorable
PERFILES CLÍNICOS – RADIOLÓGICOS – HISTOLÓGICOS DE LAS
NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS
Enfermedad Patrón
histológico
Calidad y
cronología de
la fibrosis
Células en el
liquido del lavado
broncoalveolar
Patrones en la
TACAR torácica
Modo de
comienzo
Pronostico
NIA DAD Homogénea Predominio de
neutrófilos
Consolidación del
espacio aéreo,
Opacidades en
vidrio esmerilado,
bronquiectasias por
tracción
Agudo Desfavorable
BR-EPID BR Homogénea Predominio de
macrófagos
Nódulos
centrolobulillares,
Opacidades en
vidrio esmerilado
Crónico Favorable
NID NID Homogénea Predominio de
macrófagos
Opacidades en
vidrio esmerilado,
quistes (lesiones de
panalización)
Crónico Favorable
NIL NIL Homogénea Predominio de
linfocitos
Opacidades en
vidrio esmerilado,
lesiones quísticas
Crónico Favorable
F Morell, et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 685–94
46 pacientes con diagnostico de FPI
según guías 2011
Incluidos en ensayos clínicos (RCT)
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Re-evaluación
Casi la mitad tenían
NEUMONITIS POR
HIPERSENSIBILIDAD
CRÓNICA
20 de 46 (43%, 95% CI 29–58)
Neumonitis por hipersensibilidad
Fibrosis pulmonar idiopática
Búsqueda de antígenos causantes de AAE
HOGAR LABORAL PASATIEMPO VARIOS
Aves de Ornato/mascotas Henos/Granos/paja (Pulmón del granjero)
Criadero de Hongos/ Champignones/portobelos
Hidromasaje/Saunas Hidromasajes/Saunas
(preguntar si hay hongos
en los techos)
Palomas (Colombofilo)
Criadero de Palomas
Maderas/Aserrín/Carpintero
Sobre todo: cedro, caoba y roble.
Criadero de animales (caballos, vacas)
Pinturas/pegamentos
(isocianatos)
VECINOS
-Aves
(Criaderos de palomas)
Edredón/Almohada/ Colchón
de plumas
“Feather duvet lung”
Quesos
(sobre todo contaminados por hongos)
Aves de corral
Granjas
Industria del corcho
(corteza del alcornoque-suberina) (suberosis)
Aire A/C central
Sistemas de ventilación central
(Pulmón del humidificador)
Peletero
Trabajador de pieles de animales
Hidromasaje en el baño
(Hot tub lung)
Isocianatos 1:
- Espumas de Poliuretano (goma espuma)
- Relleno de almohadones, colchonetas
Humedad en las paredes
(Pulmón doméstico)
Isocianatos 2:
- Pinturas (sobre todo en aerosoles o spray)
Isocianatos 3:
- Pegamentos (Fabricas, Industrias, Hobbies)
Insecticidas:
- Fabricas, jardineros, trabajadores rurales
https://www.epa.gov/mold/interactive-mold-house-tour
Fotos de su domicilio
Fotos de su trabajo
EXPOSICIÓN: FOTOS DE “UN DIA DE SU VIDA”
Hijo de 12 añosMadre de 41 años
NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD
• Reticulación
• Fibrosis peribroncovascular
• Lóbulos superiores
• Atrapamiento aéreo
• Opacidades nodulillares pueden observarse
CRONICA
FIBROTICA
Fenotipos en FPI ?
Fenotipo FPI asimétrico
FPI asimétrica FPI simétrica p
% pacientes con RGE 62.5% 31.3%, 0.006
% con Exacerbación aguda 46.9% 17.2%, 0.004
Colas Tcherakian, Cottin V, J.F Cordier et al. Thorax 2011;66:226-231
R > 0,2 = FPI ASIMETRICA
Aumenta la fibrosis pero se mantiene la asimetría
Respiratory Medicine 119 (2016) 96e101
p = 0.089
Fenotipo asociado a enfisema
CPFE: Fibrosis Pulmonar combinado con Enfisema
Curso de Fibrosis Pulmonar idiopática
NIU TÍPICA + ENFISEMA
Como evaluar a los pacientes con enfisema
combinado con FPI (CPFE)?
Enfisema combinado con FPI: Fisiología
Fibrosis Pulmonar Enfisema
Enfisema
Pulmonar
Fibrosis
Pulmonar
Seudo-normalización
de volúmenes
Volúmenes pulmonares
estáticos y dinámicos
aparentemente normales
Contraste
Alteración severa del
intercambio gaseoso
(DLCO, desaturación en TC6M
y/o hipoxemia)
TRATAMIENTO
HIGH-DOSE ACETYLCISTEYNE IN IPF
IFIGENIA GROUP STUDY DEMEDTS ET AL NEJM 2005,
353: 2229
• n: 182 pacientes confirmados por biopsia pulmonar y HRCT
• DOSIS:
 N-Ac cist 600 mg VO c / 8 hs (o placebo)+prednisona 0.5
mg/kg/día+azatioprina 2 Mg/Kg/día
• Completaron a los 12 meses:
 52 / 80 grupo N-Ac cist -prednisona-azatioprina
 51 /75 grupo prednisona-azatioprina
150
HIGH-DOSE ACETYLCISTEYNE IN IPF
IFIGENIA GROUP STUDY DEMEDS ET AL NEJM 2005, 353: 2229
• RESULTADOS:
• Mortalidad 9% vs 11 % (p = 0.6)
• VC descendió menos que en el grupo placebo
• DLCO descendió menos que en el grupo placebo
 (retarda declinación funcional)
• Limitaciones
 Falta de rama placebo
 Muchos abandonos
 Sin diferencias en QoL y disnea
The New England J of Med
20-Mayo-2012
PANTHER STUDY (NEJM 2012)
PANTHER STUDY
• N=236 pacientes
• A 60 semanas
• 3 ramas
 Pred+Aza+NAC
 NAC
 Placebo
• Suspendida rama triple terapia por análisis interino del Comité
de Seguridad:
 No hay cambios FVC (p=0.085)
 Aumento mortalidad triple terapia vs placebo (8 vs.1, p=0.01):11% vs 1%
 Aumento hospitalización triple terapia vs placebo (23 vs.7, p<0.001):29% vs 8%
 Mayores eventos adversos serios en triple terapia: 29 vs.8%
• Prosiguieron las ramas NAC vs. placebo hasta Sept. 2013
153
PANTHER STUDY (NEJM 2014)
Acetilcisteina no ofrece beneficios significativos
GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA FPI
Recomendaciones
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
FUERTES DÉBILES
SÍ NO SÍ NO
Pacientes
Muchos querrán
la intervención;
pocos, no
Muchos no
querrán la
intervención;
pocos, sí
La mayoría querrá
la intervención;
muchos, no
La mayoría no
querrá la
intervención;
muchos, sí
Médicos
La mayoría de los pacientes debería
recibir el curso de acción
recomendado
Ayuda a los pacientes para tomar una
decisión concordante con sus valores
Responsables
políticos
Puede ser adoptada como una política
en la mayoría de las situaciones
Necesidad de debate sustancial y
participación de las partes interesadas
GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA FPI 2011
Tratamientos farmacológicos
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
La recomendación CONTRA el
uso de lo siguiente es FUERTE:
• Corticosteroide, monoterapia
• Colchicina
• Ciclosporina A
• Corticosteroide +
inmunomodulador (Ej. Azatioprina)
• Interferón-ϒ 1b
• Bosentán
• Etanercept
La recomendación CONTRA el
uso de lo siguiente es DÉBIL:
• Triple terapia:
• Corticosteroide,
• azatioprina (inmunosupresor),
• N-acetilcisteína (mucolítico)
• N-acetilcisteína (NAC), monoterapia
• Anticoagulantes
• Pirfenidona
• Pruebas insuficientes para apoyar el uso de cualquier
tratamiento farmacológico específico
GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA FPI 2011
Tratamientos NO farmacológicos
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
La recomendación EN FAVOR del
uso de lo siguiente es FUERTE:
• oxigenoterapia a largo plazo en
pacientes con FPI e hipoxemia
clínicamente significativa en reposo
• trasplante pulmonar en pacientes
apropiados con FPI
La recomendación CONTRA el
uso de lo siguiente es DÉBIL:
• ventilación mecánica en pacientes
con insuficiencia respiratoria debida a
la FPI
La recomendación EN FAVOR del
uso de lo siguiente es DÉBIL:
• rehabilitación pulmonar en pacientes
con FPI
Recomendación de tratamiento con Nintedanib o Pirfenidona
TRASPLANTE DE PULMÓN
• El trasplante de pulmón es una opción para una minoría de pacientes con FPI
• Las guías de tratamiento recomiendan considerar el trasplante de pulmón en
pacientes con FPI que cumplan con los criterios de elegibilidad1
• Los pacientes con FPI representaron la mayor proporción en las listas de espera para
trasplante de pulmón (46%) en los Estados Unidos en 20112
• La mortalidad en la lista de espera de pacientes con FPI oscila entre el 14% y el 67%,
y es superior a la de pacientes con otros diagnósticos2
• La mediana de sobrevida después del trasplante de pulmón se estima en 4.5 años2
1. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 2. Kistler KD, et al. BMC Pulm Med 2014;14: 139.
¿QUÉ ES LA PIRFENIDONA?
• La pirfenidona es un derivado de la piridona que
posee varios efectos que pueden ser importantes
en la patogenia de la FPI:
• Efecto anti-fibrótico, que inhibe la síntesis de
colágeno estimulada por el factor de crecimiento
transformante beta (TGF-β)
• Efecto antiinflamatorio, que inhibe la síntesis de
una citocina, el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α)
• Efecto antioxidante, por regulación a la baja de la
producción de radicales libres
• ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA
PIRFENIDONA
Macias-Barragan J, et al. Fibrogenesis Tissue Repair 2010;3:16; Cottin V. Respir Res 2013;14 Suppl 1:S5;
Adamali HI and Maher TM. Drug Des Devel Ther 2012;6:261–272
• Sin embargo, no se ha establecido el mecanismo de acción de la pirfenidona
para el tratamiento de la FPI
ESTUDIO FASE III ASCEND
DECLINACIÓN ABSOLUTA DE LA CVF ≥10% DEL VALOR TEÓRICO O MUERTE
Y NINGUNA DECLINACIÓN DEL PORCENTAJE DEL VALOR TEÓRICO DE LA CVF EN LA SEMANA 52
16.5
22.7
31.8
9.7
0
5
10
15
20
25
30
35
Declinación de la CVF ≥10% del
valor teórico o muerte
Sin declinación de la CVF, %
valor teórico
Pacientes(%)
Pirfenidona 2403 mg/día (n=278) Placebo (n=277)
*
*
*p<0.000001 vs placebo
King TE Jr, et al. N Engl J Med 2014;370:2083-2092.
ESTUDIO FASE III ASCEND : EVENTOS ADVERSOS (1/2)
N (%) Pirfenidona 2403 mg/día (n=278) Placebo
(n=277)
Tos 70 (25.2) 82 (29.6)
Náuseas 100 (36.0) 37 (13.4)
Cefalea 72 (25.9) 64 (23.1)
Diarrea 62 (22.3) 60 (21.7)
Infección tracto respiratorio superior* 61 (21.9) 56 (20.2)
Fatiga 58 (20.9) 48 (17.3)
Erupción 78 (28.1) 24 (8.7)
Disnea 41 (14.7) 49 (17.7)
Mareos 49 (17.6) 36 (13.0)
FPI 26 (9.4) 50 (18.1)
Eventos adversos reportados en ≥ 10% de los pacientes en cada grupo de tratamiento.
King TE Jr, et al. N Engl J Med 2014;370:2083-2092.
RACIONAL NINTEDANIB EN FPI
 Nintedanib es un potente inhibidor intracelular de las tirosin-quinasas.
 Inhibe a tres tipos de receptores:
 PDGFR. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
 FGFR. Factor de crecimiento fibroblástico.
 VEGFR. Factor de crecimiento vascular endotelial.
• Las señales vinculadas a la activación de estos receptores (especialmente los dos primeros) están relacionados dentro de
la génesis de la fibrosis pulmonar y, en modelos preclínicos, se ha determinado que podría enlentecer la progresión de la
fibrosis pulmonar 1-4.
• 1. Chaudhary NI, Roth GJ, Hilberg E et al. inhibition of PDGF, VEGF and FGF signaling attenuates fibrosis. Eur Respir J 2007;29:976-85.
• 2. Abdollahi A, Li M, Ping G, et al. Inhibition of a platelet-derived growth factor signaling attenuates pulmonary fibrosis. J Exp Med 2005;201:925-35.
• 3. Yu C, Wang F., Jim C, et al. Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachloride-induced hepatic injury and fibrogenesis. Am J Pathol 2003;163:1653-62.
• 4. Hamada N., Kuwano K., Yamada M., et al. Anti-vascular endotelial growth factor gene therapy attenuates lung injury and fibrosis in mice. J Immunol 2005;175:1224-31.
NINTEDANIB INHIBE LAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN INVOLUCRADAS EN LA
PATOGENIA DE LA FPI
Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220.
Fibrosis Angiogénesis
(fibroblastos, miofibroblastos) (cél. endoteliales, pericitos, cél. muscul. lisas vasos)
Proliferación, migración,
sobrevida, angiogénesis
 Dosis: 1 cápsula de 150 mg cada 12 horas
 No se debe masticar
 Ingerir con líquidos o alimentos
 La dosis de 100 mg sólo se recomienda en el ajuste
de dosis por eventos adversos
POSOLOGIA Y ADMINISTRACION
CONCLUSIONES DE EFICACIA
• Nintedanib es la primera terapia modificadora de la enfermedad, que
demuestra CONSISTENTEMENTE enlentecer su progresión,
• reduciendo la velocidad de declinación anual de la función pulmonar
en aproximadamente 50%.
 Reducción significativa del riesgo de exacerbaciones en un
68% (p=0.001) (Evaluadas por Comité de Adjudicaciones en el análisis
agrupado)
 Reducción numérica de mortalidad global en 30% (p=NS)
IPF: Fibrosis Pulmonar Idiopática.
Primer registro Latinoamericano de FPI
Es una realidad…
MUCHAS
GRACIAS

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Enfermedad pulmonar intersticial difusa. Dr. casanova

  • 1. DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA MÉDICO NEUMÓLOGO HOSPITAL NACIONAL DE MAYO– SANA EPS MIEMBRO SOCIEDAD PERUANA DE NEUMOLOGÍA – ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DEL TÓRAX (ALAT) – AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS) – EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL DIFUSA
  • 2.
  • 3.
  • 4.
  • 5.
  • 6.
  • 7.
  • 8.
  • 9. EPID - DEFINICIÓN • La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) en ausencia de algún proceso infeccioso y/o neoplásico engloba varios trastornos respiratorios, los cuales tienen presentación clínica variable (aguda, subaguda o crónica). • Debido a que son entidades con histologías diferentes, cursan con diferentes grados de inflamación y fibrosis que al progresar muestran rasgos cicatrizales variables donde el pulmón terminal es el resultado final de esta progresión, perdiendo sus características específicas, lo que imposibilita diferenciarlas en forma adecuada
  • 10. EPID - EPIDEMIOLOGÍA • Se conocen más de 150 causas diferentes. • En el 35% de ellas es posible identificar el agente causal. • Incidencia y prevalencia muy variables. • La EPID más frecuentes es la Fibrosis pulmonar idiopática o neumonía intersticial usual (NIU), luego la alveolitis alérgicas extrínsecas y las EPID asociadas a enfermedades del colágeno. • La NIU es más frecuente en personas mayores de 50 años y en varones. • Las EPID que aparecen en personas de 20 a 40 años se relacionan con enfermedades pulmonares infiltrativas como la Histiocitosis X, la Linfangioleiomatosis y la Sarcoidosis. • Algunas EPID se asocian al consumo de tabaco como la neumonía intersticial descamativa y la Histiocitosis X.
  • 11.
  • 12. EPID – FACTORES DE RIESGO MEDIO AMBIENTE: • Tabaquismo pasivo. • Exposición a biomasas: El humo de la cocina casera (Leña) y los combustibles para calefacción. • Polución ambiental. • Infecciones pulmonares previas. • Quimioterapia: Bleomicina, que se incrementa con la administración concomitante de suplementos de oxígeno. • Radioterapia. • Exposición ocupacional: neumoconiosis por sílice, antracosis, metales duros, etc. La neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgica por la inhalación de polvos orgánicos. • Medicamentos: Amiodarona, Nitrofurantoina, Sulfazalasina, sales de oro.
  • 13. EPID – FACTORES DE RIESGO ESTILOS DE VIDA: • Tabaquismo activo. • Alcoholismo. • Uso de drogas. • Desnutrición. FACTORES HEREDITARIOS: • Los antecedentes familiares pueden proporcionar información útil. • Los pacientes con FPI pueden tener algún otro miembro de la familia afectado. • La microlitiasis alveolar, la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis y la sarcoidosis son entidades clínicas con historia hereditaria y EPID asociada.
  • 14. Genética en las enfermedades pulmonares intersticiales
  • 15. FPI: es un desorden genético? Fernandez BA, et al. Respir Res. 2012; 13:64 Garcia-Sancho C, et al. Respir Med. 2011; 105(12):1902–1907 Año 1990 3-5% eran familiares (FIP). Año 2017 Hasta 20% son familiares (FIP).
  • 16. Fibrosis Pulmonar Idiopática Dicho de una enfermedad: De causa desconocida Fibrosis Pulmonar Familiar Pacientes con ≥ 2 familiares con EPID (Hasta 3º grado)
  • 17. Fibrosis Pulmonar Familiar Fibrosis Pulmonar Idiopática 74%57% 43% conocido 26% conocido
  • 19. FPI esporádica y Familiar: 2 caras de la misma moneda?
  • 20. Kropski J, et al. Eur Respir J. 2015 June ; 45(6): 1717–1727 Variantes raras con mucho efecto Variantes comunes con poco efecto
  • 21. MUC5B • Promotor de una gen que codifica para una glicoproteina del mucus de la vía aérea (Mucina 5B) • Polimorfismo de nucleótido (SNP) del cromosoma 11 = rs35705950 • Rs35705950 heterocigota (GT) y homocigota (TT) se asocia con un OR 9.0 (6.2–13.1) y 21.8 (5.1–93.5) para FPI • Es frecuente tanto en FPI esporádica (37,5%) y familiar (33,8%). • Además en FPI se expresa la proteína 14 veces más que en controles. • Es el factor predisponente genético para FPI más importante. • Se desconoce el mecanismo. Ivana V. Yang, et al. Ann Am Thorac Soc Vol 12, Supplement 2, pp S193–S199, Nov 2015
  • 22. Familiares sanos de FPI son mas portadores del polimorfismo MUC5B Kropski, Pritchett, Zoz, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015, 191, (4):417–426.
  • 23. Peljto, et al. JAMA 2013;309: 2232–2239 Cohorte INSPIRE Cohorte Chicago Polimorfismo MUC5B: Aumenta el riesgo de FPI pero mejora la sobrevida
  • 24. Telomero y telomerasa Mary Armanios, et al. Nat Genetics Rev 2012. doi:10.1038/nrg3246 TERC=
  • 25. Mutation Research 730 (2012) 52– 58 “ La FPI es una manifestación tardía del Síndrome de Telomerasa”
  • 26. Telomeros: Disqueratosis congénita Distrofia ungueal Hiperpigmentacion en parche Leucoplasia oral Mielodisplasia y LMA UIP 20%
  • 27. La FPI es una manifestación tardía del Sme. Telomerasa Mary Armanios, et al. Nat Genetics Rev 2012. doi:10.1038/nrg3246
  • 28. Familiares sanos de FPF tiene telomeros mas cortos Kropski, Pritchett, Zoz, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015, 191, (4):417–426.
  • 29. Bridget D. Stuart, et al. Lancet Respir Med. 2014; 2(7): 557–565 Longitud de telomero: Factor independiente de sobrevida en FPI (HR 0·22 [0·08–0·63], P= 0·0048). Longitud de telomeros y sobrevida en FPI
  • 30. EPID - CLASIFICACIÓN • La clasificación tradicional se enfoca primordialmente en las asociaciones conocidas subyacentes que incluyen: a) enfermedades del tejido conjuntivo (ETC); b) enfermedades granulomatosas; c) exposiciones ambientales; d) inducidas por drogas; e) entidades relacionadas a tabaquismo; f) y por supuesto, el grupo de las neumonías intersticiales idiopáticas; en este último grupo es donde se encuentra una de las patologías más comunes que es la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la cual representa un poco más de la mitad (≈55%) de los casos de EPID.
  • 31.
  • 32. Talmadge E. King Jr. MD. Clinical Advances in The Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases. Centennial Review. AJRCCM. 2010.
  • 33. Enfermedad Pulmonar intersticial difusa EPID de causa conocida Infecciosa Drogas Colagenopatias Ocupacionales Neoplasicas Neumonia Intersticial idiopatica EPID Granulomatosis Sarcoidosis Otras formas: LAM Histiocitosis X Neum Eosinofilica Fibrosis Pulmonar Idiopatica IPF Neumonia Intersticial no especifica NSIP Neumonia Organizada Criptogenica COP Neumonia Interstical Aguda AIP Bronquiolitis respiratoria asociada a Enfermedad pulmonar intersticial RB-ILD Neumonia Descamativa DIP Neumonia Linfocitica intersticial LIP Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 277–304, 2002 Consenso ATS/ERS
  • 34. Causa conocida o asociación: • Enfermedades tejido conjuntivo • Causas ocupacionales • Efectos secunda. fármacos Neumonías intersticiales idiopáticas Granulomatosas: • Sarcoidosis • Neumonitis por hipersensibilidad • Infecciones Otras formas, p.ej. • Linfangioleiomio matosis • Histiocitosis X Enfermedad pulmonar intersticial Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial aguda Bronquiolitis respiratoria - EPI Neumonía intersticial inespecífica Neumonía intersticial linfocítica idiopática Mayor Rara Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática Fibrosis crónica Por tabaquismo Aguda y subaguda ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277–304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733–748. Inclasificable Neumonía criptogénica organizada Neumonía intersticial descamativa
  • 35. GENERALIDADES DE LA CLASIFICACIÓN 2013 • OBJETIVO PRINCIPAL: Actualizar la anterior clasificación de las neumonías intersticiales primarias del año 2002 elaborada por la ATS y ERS. • Panel multidisciplinario internacional. • 34 expertos en enfermedades intersticiales pulmonares (19 neumólogos, 04 radiólogos, 05 patólogos, 02 expertos en MBE, 04 biólogos moleculares) • Búsqueda en Medline de literatura del año 2000 al 2011. • Se aceptaron 165 referencias.
  • 36. REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII
  • 37. REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII • La neumonía intersticial idiopática (NINE) se acepta como entidad clínica diferenciada quitándosele el termino “provisional”.
  • 38. REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII • Se distribuyen a las NII es mayores, raras y no clasificables.
  • 39. REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII Causas de NII inclasificable: • Inadecuada información clínica, radiológica o patológica. • Discordancia impotante entre la clínica, la radiología y la patología. • Tratamiento previo que altera sustancialmente la radiología o los hallazgos histológicos (por ejemplo: biopsia de una NID después de recibir tratamiento esteroideo). • Formas mixtas o inusuales que no encajan en la clasificación ATS/ERS.
  • 40. REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII • Se establece como una nueva NII a la Fibroelastosis Idiopática Pleuroparenquimal.
  • 41.
  • 42. CAUSAS DE ENFERMEDAD PULMONAR INFILTRATIVA DIFUSA Atlas. Herman Gold M.D. (2012)
  • 43. Atlas. Herman Gold M.D. (2012) CAUSAS DE ENFERMEDAD PULMONAR INFILTRATIVA DIFUSA
  • 44. Moisés Selman Lama. 2010. Neumopatía Intersticiales Difusas. ESQUEMA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE NID
  • 46. • Estudio de Basset y Asociados encontraron en material de biopsias de autopsias de 373 sujetos con gran variedad de EPID lesiones intraluminares que clasificaron en: a) Lesiones polipoideas intraalveolares (Células inflamatorias, fibroblastos y fibras del colágeno). b) Obliteración de la luz alveolar por conglomerado de tejido conjuntivo. c) Incorporación de masas de fibrosis intraalveolar a las paredes alveolares. • Estos 3 procesos pueden ser observados en alto porcentaje; por lo cual, erróneamente se clasifica de enfermedad “intersticial” y estos procesos son muy importantes en la destrucción progresiva del parénquima. Enfermedad Intersticial con enfermedad Intraalveolar AN. J. Pathol 2010
  • 47.
  • 48.
  • 49.
  • 50.
  • 51.
  • 53. EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Síntoma cardinal es la disnea de esfuerzo progresivo. • Disnea de reposo en las formas severas. • Disnea con Rx normal. • Disnea con Rx anormal. • Tos seca o expectoración mucosa. • Hipodinamia – hiporexia – pérdida de peso.
  • 54. EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Taquipnea en reposo (formas severas). • Auscultación: crepitantes teleinspiratorios tipo velcro y subcrepitantes diseminados. • Hipocratismo digital. • Hipertensión Arterial Pulmonar. • Reforzamiento del 2do. Ruido. • Cor pulmonar. • Edema • Cianosis
  • 55. EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Gradiente alvéolo arterial aumentado e hipocapnea que progresa a hipoxemia e hipercapnea en fases avanzadas. • Desaturación con el ejercicio precozmente. • Fiebre y síntomas sistémicos: NSIP, Neumonía intersticial aguda, alveolitis alérgica extrínseca, neumonitis por fármacos, eosinofilias pulmonares, neumonía organizada criptogenética. • Sibilancias en alveolitis alérgicas extrínsecas y eosinofilias pulmonares. • En casos avanzados, signos de ICC (cor pulmonale crónico): Desdoblamiento de 2° ruido pulmonar, soplo de insuficiencia pulmonar, IY, Hepatomegalia dolorosa, Edema de miembros inferiores. • Compromiso sistémico: Dermatológico, Ocular, Músculo esquelético, Neurológico, Gastro – intestinal, Cardíaco y Endocrinológico. • Otros síntomas de acuerdo a cada entidad particular.
  • 56. EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Hemoptisis: rara, salvo en casos de hemorragia alveolar en el Síndrome pulmón – riñón (PAM, LES, Síndrome de Good Pasture), Hemosiderosis, bronquiectasias complicadas. • Derrame pleural: raro, especial en enfermedades colágeno – vasculares. • Neumotórax Espontáneo: rasgo característico de Histiocitosis X (granuloma eosinofílico) y la Linfangioleiomiomatosis.
  • 57. EPID – MANIFESTACIONES CLÍNICAS Evolución rápida: • Neumonía intersticial aguda. • Neumonía organizada con bronquiolitis obliterante. • Neumonitis por hipersensibilidad. • Neumonitis inducida por algunas drogas. • Alveolitis secundaria o lupus eritematoso. • Síndromes pulmonares hemorrágicos.
  • 58. Talmadge E. King Jr. MD. Clinical Advances in The Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases. Centennial Review. AJRCCM. 2010. Atlas de Gold, 2010. NEUMONÍAS INTERSTICIALES DE ORIGEN NO INFECCIOSO
  • 59. Talmadge E. King Jr. MD. Clinical Advances in The Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases. Centennial Review. AJRCCM. 2010. Atlas de Gold, 2010. NEUMONÍAS INTERSTICIALES DE ORIGEN NO INFECCIOSO
  • 61. Comorbidoma de la FPI Kreuter M et al, PLoS One 2016;29;11:e0151425
  • 62. Prevalencia y RR según comorbilidades comparado con controles
  • 64. Van Manen MJG, et al. Eur Respir Rev 2015 3 La retracción elástica genera inestabilidad de la vía aérea 4 La hipoxemia intermitente activa mecanismos pro fibróticos
  • 66. Fibrosis Pulmonar Idiopática Comorbilidades - Cardíaca • Enfermedad Coronaria (CAD) – Cateterismo Nathan et al. Respir Med, 2010
  • 67. P.J Masculino FN: 11/12/1953 Edad: 62 años FPI “Familiar” en tratamiento con Pirfenidona 2400 mg/día Evaluación para trasplante Pulmonar – Hermano Trasplantado por FPI Sin dolor precordial
  • 68. Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico
  • 69. RGE en FPI: Causa o efecto? Fahim et al. Pulm Med, 2011 RELACION CON LA PATOGENIA FUERZAS DE RETRACCION (EEI)
  • 70. 1. La tracción del parénquima afecta la funcionalidad del EEI 2. La microaspiracion produce daño epitelial Relación entre FPI, RGE, SAHOs y tos Van Manen MJG, et al. Eur Respir Rev 2015
  • 71. Aumento de la prevalencia de reflujo gastroesofágico
  • 72. J.S. Lee, J.W. Song, T.E. King Jr, D.S. Kim# and H.R. Collard. Eur Respir J 2012; 39: 352–358
  • 73. Tratamiento del RGE Impacto en la sobrevida Lee et al. Am J Respir Crit Care Med, 2012Curso de Fibrosis Pulmonar idiopática
  • 74. Treatment of IPF With Laparoscopic Anti-Reflux Surgery (WRAP-IPF) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982968 Funduplicatura de Nissen vs placebo Estudio FASE II End point primario: • FVC (L) a las 48 semanas End point secundario: • Seguridad • Eventos de RGE acido y no acido • Exacerbaciones • SGRQ • HRCT fibrosis score FUNDUPLICATURA DE NISSEN LAPAROSCOPICA EN FPI Ghebre Y and Raghu G. AJRCCM 2016 Articles in Press.
  • 76. HIPERTENSION PULMONAR EN FPI • Aumenta 3 veces el riesgo de muerte en FPI. • Presentan: - Mayor disnea - Mayos desaturación - Menor distancia en TC6M - DLCO mas baja Patel et al. Chest 2007; 132( 3 ): 998 - 1006
  • 77. Tratamiento vasodilatador en FPI ? • No hay evidencia de vasodilatadores en FPI • Ambrisentan: ARTEMIS-IPF / ARTEMIS-PH trials (1) • Riociguat: RISE-IIP (2) • Bosentan: no es efectivo en FPI-HP (3) • iPDE5 en FPI-HP: Se necesitan mas estudios
  • 78. “El pronostico de FPI es peor que muchos tipos de cáncer”
  • 79. EPID – DIAGNÓSTICO •Síntomas Iniciales, su progresión, curso clínico, presencia de comorbilidades, estado tabáquico, exposición ambiental, actividad laboral detallada, tratamientos previos, enfermedades malignas o inmunosupresoras.
  • 80. EPID – DIAGNÓSTICO • Epidemiológico – factores de Riego. • Clínico: agudo - subagudo - crónico. • Marcadores Serológicos – Inmunológicos. • Imagenológico: Radiológico – Tomográfico. • Funcional: Espirometría, Pletismografía, DLCO, Test de la marcha de 06 min. • Anatomo – Patológico: BAL, Biopsias. • Equipo multidisciplinario: Neumólogo – Radiológo – Patólogo.
  • 81. DIAGNÓSTICO EN FPI CLÍNICA  Historia clínica  Examen físico  Laboratorio  Pruebas funcionales RADIOLOGÍA  Rx. Tórax  TAC Tórax  TCAR ó TACAR, en inglés HRCT (Tomografía computada de alta resolución) HISTOPATOLOGÍA Biopsia pulmonar quirúrgica Clínico Neumólogo Radiólogo Patólogo Equipo Multidisciplinario
  • 82. REVISIONES MAYORES DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NII
  • 83. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824. ¿Causas identificables de EPI? TCAR / TACAR Sí No No FPI Posible NIU Incompatible c/NIU Biopsia pulmonar quirúrgica FPI FPI/No FPI Presunción de FPI Análisis multidisciplinario NIU Probable NIU/Posible NIU Fibrosis no clasificable NIU No NIU ALGORITMO DIAGNÓSTICO PARA FPI NIU: Neumonía Intersticial Usual
  • 84. ENFERMEDADES INTERSTICIALES PULMONARES RELACIONADAS AL TABACO ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL – BRONQUIOLITIS RESPIRATORIA NEUMONÍA INTERSTICIAL DESCAMATIVA HISTIOCITOSIS X
  • 85.
  • 86.
  • 87.
  • 88. ARTRITIS REUMATODIEA ESCLEROSIS SISTEMICA • Patrón neumonía intersticial usual (NIU) • Patrón neumonía intersticial no especifica (NINE) • Patrón neumonía organizada criptogenética (NOC) • Patrón neumonía intersticial descamativa (NID) • Patrón neumonía intersticial usual (NIU): 11% • Patrón neumonía intersticial no especifica (NINE): 76% • Patrón neumonía organizada criptogenética (NOC) • Patrón neumonía intersticial descamativa (NID)
  • 89. ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL EN LES • Patrón neumonía intersticial usual (NIU) • Patrón neumonía intersticial no especifica (NINE) • Patrón neumonía organizada criptogenética (NOC) • Patrón neumonía intersticial descamativa (NID)
  • 90. PUNTOS A CONSIDERAR • El termino Estándar de oro (Gold standar) diagnóstico de las NII que se le brindaba a la anatomopatología por biopsia pulmonar a sido igualado, en muchos casos, en importancia por la discusión diagnóstica multidisciplinario (MDD) . • El MDD se caracteriza por ser un enfoque integrado dinámico (Neumólogo- Radiólogo-Patólogo). • No todas las NII se diagnostican con biopsia de pulmón, basta una buena correlación clínica, los resultados de estudios citológicos del BAL y una correcta interpretación de las imágenes en la TACAR para tener un acertada presunción diagnóstica (Ejemplo: Enfermedad pulmonar intersticial – Bronquiolitis respiratoria).
  • 91. PUNTOS A CONSIDERAR: FPI • El diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática es de exclusión. • Principales diagnósticos diferenciales: Neumopatías por drogas, por enfermedades del colágeno y la neumonitis por hipersensibilidad. • Esta ocurriendo un sobrediagnóstico. • Es reconocida como una de las formas fibrosantes crónicas. • La progresión y por ende evolución de la enfermedad es HETEROGENEA (pacientes estables a largo plazo, pacientes con enfermedad rápidamente progresiva y pacientes con exacerbaciones frecuentes). • Generalmente patrón NIU en la TACAR. • Pueden haber múltiples patrones patológicos y/o tomográficos en un mismo paciente (sobre todo en fumadores con FPI).
  • 92. TCAR: CRITERIOS DEL PATRÓN DE NIU Patrón NIU (todas las características) Posible patrón NIU (todas las características) Incompatible con patrón NIU (cualquiera de estas características) • Predominio basal, sub- pleural • Alteración reticular • Panal de abejas • Bronquiectasias • Ausencia de características incompatibles con NIU • Predominio basal, sub- pleural • Alteración reticular • Ausencia de características incompatibles con NIU • Predominio pulmón superior o medio • Predominio peribroncovascular • Extensa anormalidad en vidrio esmerilado (extensión > alteración reticular) • Profusión micronódulos (bilaterales, predominio lóbulos superiores) • Quistes separados (múltiples, bilaterales, fuera de zonas de panal de abejas) • Atenuación en mosaico difusa/ atrapamiento aéreo (bilateral, en ≥3 lóbulos) • Condensación en segmentos broncopulmonares/ lóbulos Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824. NIU: Neumonía Intersticial Usual
  • 96. Causas de Neumonía Intersticial Usual: 1. Fibrosis Pulmonar Idiopática 2. Enfermedades del Tejido Conectivo 3. Neumonitis por hipersensibilidad Crónica 4. Asbestosis 5. Toxicidad por fármacos 6. FPI familiar 7. Síndrome de Hermansky - Pudlack Wim A. Wuyts, er al. Eur Respir Rev 2014; 23: 308–319
  • 97. PUNTOS A CONSIDERAR: NINE • La NINE debe ser aceptada como una entidad distinta entre los NII. • El patrón de NINE no se produce sólo como una condición idiopática, sino también se encuentra en las neumopatías debidas a las enfermedades del colágeno, la neumonitis por hipersensibilidad, las debidas a toxicidad por fármacos y en algunos pacientes con fibrosis pulmonar familiar. • Las características histológicas incluyen cantidades variables de inflamación intersticial y fibrosis con una distribución que respeta el espacio subpleural. • El pronóstico es variable. • Algunos pacientes mejoran, otros se mantienen estables o responden al tratamiento, pero un grupo importante evoluciona a fibrosis progresiva y muere por la enfermedad. • La MDD es especialmente importante para establecer el diagnóstico de NINE (Clínica, patrón NINE en la TACAR y en algunos casos los hallazgos patológicos).
  • 98. PUNTOS A CONSIDERAR: NINE • El patrón NINE en la TACAR muestra compromiso bilateral, opacidades en vidrio deslustrado, lesiones reticulares irregulares con bronquiectasias de tracción y bronquioloectasias. • La preservación del espacio subpleural puede ser útil para distinguir NINE de NIU. • Si hay consolidación es porque esta reflejando un componente de neumonía organizada y puede sugerir colagenopatía. • Las lesiones en “Panal de abeja” son poco frecuentes pero se puede encontrar en estadios avanzados.
  • 99. • La neumonía organizada criptogénica (NOC o COP) continúa siendo incluida en la clasificación de NII a pesar que se asocia a varias enfermedades sistémicas (Artritis reumatoide). • Los pacientes con NOC típicamente presentan una enfermedad subaguda de duración relativamente corta (mediana de menos de 3 meses). • La clínica se caracteriza por grados variables de la tos y disnea. • Es confundida con neumonías multilobares (Estafilococo, Neumococo, TBC). • La mayoría de los pacientes se recuperan por completo con los corticoesteroides orales, pero la recaída es común. • Informes esporádicos han identificado un subgrupo de pacientes con NOC que no resuelven por completo a pesar de un tratamiento prolongado (Variante fibrozante), se relaciona a algunas colagenopatias (polimiosisits). PUNTOS A CONSIDERAR: NOC Lee JW, Lee KS, Lee HY, Chung MP, Yi CA, Kim TS, Chung MJ. Cryptogenic organizing pneumonia: serial high-resolution CT findings in 22 patients. AJR Am J Roentgenol 2010;195:916–922. Sen T, Udwadia ZF. Cryptogenic organizing pneumonia: clinical profile in a series of 34 admitted patients in a hospital in India. J Assoc Physicians India 2008;56:229–232. Oymak FS, Demirbaş HM, Mavili E, Akgun H, Gulmez I, Demir R, Ozesmi M. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: clinical and roentgenological features in 26 cases. Respiration 2005;72:254–262. Lee JS, Lynch DA, Sharma S, Brown KK, Müller NL. Organizing pneumonia: prognostic implication of high-resolution computed tomography features. J Comput Assist Tomogr 2003;27:260–265.
  • 100. PUNTOS A CONSIDERAR: NOC • La TACAR muestra característicamente consolidación irregular, a menudo migratoria subpleural y peribronquial en forma de banda. • Se asocia comúnmente opacidades en vidrio esmerilado. • Pueden presentar pequeño derrame pleural unilateral o bilateral en un 10-30% de los pacientes
  • 101. PUNTOS A CONSIDERAR: NIA (Ex Síndrome Hamman Rich) • La neumonía intersticial aguda se caracteriza por hipoxemia rápidamente progresiva con una mortalidad de 50% o más y ningún tratamiento efectivo probado. • Los sobrevivientes por lo general tienen un pronóstico similar al SDRA. • Pueden presentarse recurrencias. • En la fase temprana o exudativa la TACAR evidencia opacidades bilaterales en vidrio esmerilado y en parches. • En las fases intermedias se aprecian consolidaciones. • En la fase final o de organización el pulmón presenta una distorsión de los paquetes broncovasculares, bronquiectasias de tracción con patrones semejantes a NINE o panalización. • La biopsia en la fase aguda muestra daño alveolar difuso (DAD) que es indistinguible del patrón histológico encontrado en el SDRA. Bouros D, Nicholson AC, Polychronopoulos V, du Bois RM. Acute interstitial pneumonia. Eur Respir J 2000;15:412–418. Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, Young DA, Cherniack RM, King TE, Schwarz MI. Acute interstitial pneumonitis: case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:369–378. Ichikado K, Suga M, Müller NL, Taniguchi H, Kondoh Y, Akira M, Johkoh T, Mihara N, Nakamura H, Takahashi M, et al. Acute interstitial pneumonia: comparison of high-resolution computed tomography findings between survivors and nonsurvivors. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1551–1556
  • 102. • La TACAR evidencia hiperdensidades consolidativas con broncograma aéreo, lesiones intersticiales en vidrio deslustrado en ambos campos pulmonares asociadas a derrame pleural bilateral. PUNTOS A CONSIDERAR: NIA
  • 103. Son causas de daño alveolar difuso y neumonía intersticial aguda también (diagnóstico diferencial): • El síndrome de distress respiratorio agudo frecuentemente secundario a una sepsis. • La lesión pulmonar por agentes quimoterapicos (por ejemplo Bleomicina). • La injuria pulmonar por un trauma masivo. • La neumotoxicidad medicamentosa. • El compromiso pulmonar en las enfermedades del tejido conectivo u otras patologías de fondo inmunológico (se incluye aquí también a la hemorragia alveolar difusa). • Infecciones virales como la neumonía por Citomegalovirus. • El rechazo en los casos de trasplante pulmonar. • La infección por Pneumocistis jirovecci, micobacterias u agentes micóticos. PUNTOS A CONSIDERAR: NIA Bouros D, Nicholson AC, Polychronopoulos V, du Bois RM. Acute interstitial pneumonia. Eur Respir J 2000;15:412–418. Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, Young DA, Cherniack RM, King TE, Schwarz MI. Acute interstitial pneumonitis: case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:369–378. Ichikado K, Suga M, Müller NL, Taniguchi H, Kondoh Y, Akira M, Johkoh T, Mihara N, Nakamura H, Takahashi M, et al. Acute interstitial pneumonia: comparison of high-resolution computed tomography findings between survivors and nonsurvivors. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1551–1556
  • 105.
  • 107. CRAZY PAVING Engrosamiento de septos inter e intralobulillares sobreimpuesto sobre áreas con densedad en VE Proteinosis Alveolar Pulmonar Infecciones Neoplasias Sarcoidosis NINE NO Neumonia Lipoidea Edema pulmonar Hemorragia Alveolar SDRA
  • 109. Aclarando términos: Toda FPI tiene Neumonía Intersticial Usual (NIU) ya sea tomográfica o patológica, pero NO toda NIU es por FPI…
  • 110. NIU o UIP: • Parche, subpleural, paraseptal • Temporal heterogéneo: Parénquima normal Infiltrado mononuclear Tejido fibromixoide septal (focos fibroblásticos) Panal de abeja PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
  • 111.
  • 113.
  • 114.
  • 115. NINE o NSIP: • No alcanza criterios de UIP-DIP- COP. • Injuria difusa. • Septal alveolar. • Temporalmente homogénea. • Inflamación mononuclear (celular). • Fibrosis intersticial densa (fibrótica). PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
  • 116.
  • 117.
  • 118. NIA: • Injuria Pulmonar aguda. • Daño alveolar difuso. • Formación de membrana hialina. • Prototipo: Distress respiratorio del adulto. PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
  • 119. • Infiltrado intersticial celular • Linfocitos, células plasmáticas y macrófagos en paredes alveolares • Prototipo: Neumonitis por hipersensibilidad PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
  • 120.
  • 121. NOC: • Espacio aéreo ocupado • Células ocupan espacio aéreo • Prototipo: neumonía organizada • Diferenciar con infecciones, hemorragia alveolar difusa, proteinosis alveolar PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
  • 122. Nódulos • Presencia de nódulos discretos • Prototipo: granulomatosis de Wegener • Diferencia con infecciones nodulares, sarcoidosis PATRONES ANATOMOPATOLÓGICOS EN EPID
  • 123.
  • 124. Biopsia “Casi normal” • Cambios muy sutiles • Afecta vías aéreas o vasculatura • Prototipo: enfermedad de vías aéreas pequeñas • Hipertensión pulmonar. linfangioleiomiomatosis
  • 125.
  • 126.
  • 128.
  • 129. PERFILES CLÍNICOS – RADIOLÓGICOS – HISTOLÓGICOS DE LAS NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS Enfermedad Patrón histológico Calidad y cronología de la fibrosis Células en el liquido del lavado broncoalveolar Patrones en la TACAR torácica Modo de comienzo Pronostico FPI NIU Heterogénea Ausencia de linfocitos Lesiones en panal, bronquiectasias por tracción, reticulación periférica Crónico Desfavorable NINE NINE Homogénea Predominio de células T-CD8 positivas Opacidades en vidrio esmerilado, bronquiectasias por tracción (consolidación del espacio aéreo, escasa panalización) Subagudo o crónico Favorable NOC NO Homogénea Predominio de células T-CD8 positivas Consolidación del espacio aéreo, Opacidades en vidrio esmerilado Subagudo Favorable
  • 130. PERFILES CLÍNICOS – RADIOLÓGICOS – HISTOLÓGICOS DE LAS NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS Enfermedad Patrón histológico Calidad y cronología de la fibrosis Células en el liquido del lavado broncoalveolar Patrones en la TACAR torácica Modo de comienzo Pronostico NIA DAD Homogénea Predominio de neutrófilos Consolidación del espacio aéreo, Opacidades en vidrio esmerilado, bronquiectasias por tracción Agudo Desfavorable BR-EPID BR Homogénea Predominio de macrófagos Nódulos centrolobulillares, Opacidades en vidrio esmerilado Crónico Favorable NID NID Homogénea Predominio de macrófagos Opacidades en vidrio esmerilado, quistes (lesiones de panalización) Crónico Favorable NIL NIL Homogénea Predominio de linfocitos Opacidades en vidrio esmerilado, lesiones quísticas Crónico Favorable
  • 131. F Morell, et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 685–94 46 pacientes con diagnostico de FPI según guías 2011 Incluidos en ensayos clínicos (RCT) Hospital Universitari Vall d’Hebron Re-evaluación Casi la mitad tenían NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD CRÓNICA 20 de 46 (43%, 95% CI 29–58)
  • 133. Búsqueda de antígenos causantes de AAE HOGAR LABORAL PASATIEMPO VARIOS Aves de Ornato/mascotas Henos/Granos/paja (Pulmón del granjero) Criadero de Hongos/ Champignones/portobelos Hidromasaje/Saunas Hidromasajes/Saunas (preguntar si hay hongos en los techos) Palomas (Colombofilo) Criadero de Palomas Maderas/Aserrín/Carpintero Sobre todo: cedro, caoba y roble. Criadero de animales (caballos, vacas) Pinturas/pegamentos (isocianatos) VECINOS -Aves (Criaderos de palomas) Edredón/Almohada/ Colchón de plumas “Feather duvet lung” Quesos (sobre todo contaminados por hongos) Aves de corral Granjas Industria del corcho (corteza del alcornoque-suberina) (suberosis) Aire A/C central Sistemas de ventilación central (Pulmón del humidificador) Peletero Trabajador de pieles de animales Hidromasaje en el baño (Hot tub lung) Isocianatos 1: - Espumas de Poliuretano (goma espuma) - Relleno de almohadones, colchonetas Humedad en las paredes (Pulmón doméstico) Isocianatos 2: - Pinturas (sobre todo en aerosoles o spray) Isocianatos 3: - Pegamentos (Fabricas, Industrias, Hobbies) Insecticidas: - Fabricas, jardineros, trabajadores rurales
  • 135. Fotos de su domicilio Fotos de su trabajo EXPOSICIÓN: FOTOS DE “UN DIA DE SU VIDA”
  • 136. Hijo de 12 añosMadre de 41 años
  • 137. NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD • Reticulación • Fibrosis peribroncovascular • Lóbulos superiores • Atrapamiento aéreo • Opacidades nodulillares pueden observarse CRONICA FIBROTICA
  • 140. FPI asimétrica FPI simétrica p % pacientes con RGE 62.5% 31.3%, 0.006 % con Exacerbación aguda 46.9% 17.2%, 0.004 Colas Tcherakian, Cottin V, J.F Cordier et al. Thorax 2011;66:226-231 R > 0,2 = FPI ASIMETRICA Aumenta la fibrosis pero se mantiene la asimetría
  • 141. Respiratory Medicine 119 (2016) 96e101 p = 0.089
  • 142. Fenotipo asociado a enfisema
  • 143. CPFE: Fibrosis Pulmonar combinado con Enfisema Curso de Fibrosis Pulmonar idiopática
  • 144. NIU TÍPICA + ENFISEMA
  • 145. Como evaluar a los pacientes con enfisema combinado con FPI (CPFE)?
  • 146. Enfisema combinado con FPI: Fisiología Fibrosis Pulmonar Enfisema
  • 147. Enfisema Pulmonar Fibrosis Pulmonar Seudo-normalización de volúmenes Volúmenes pulmonares estáticos y dinámicos aparentemente normales Contraste Alteración severa del intercambio gaseoso (DLCO, desaturación en TC6M y/o hipoxemia)
  • 149. HIGH-DOSE ACETYLCISTEYNE IN IPF IFIGENIA GROUP STUDY DEMEDTS ET AL NEJM 2005, 353: 2229 • n: 182 pacientes confirmados por biopsia pulmonar y HRCT • DOSIS:  N-Ac cist 600 mg VO c / 8 hs (o placebo)+prednisona 0.5 mg/kg/día+azatioprina 2 Mg/Kg/día • Completaron a los 12 meses:  52 / 80 grupo N-Ac cist -prednisona-azatioprina  51 /75 grupo prednisona-azatioprina
  • 150. 150 HIGH-DOSE ACETYLCISTEYNE IN IPF IFIGENIA GROUP STUDY DEMEDS ET AL NEJM 2005, 353: 2229 • RESULTADOS: • Mortalidad 9% vs 11 % (p = 0.6) • VC descendió menos que en el grupo placebo • DLCO descendió menos que en el grupo placebo  (retarda declinación funcional) • Limitaciones  Falta de rama placebo  Muchos abandonos  Sin diferencias en QoL y disnea
  • 151. The New England J of Med 20-Mayo-2012 PANTHER STUDY (NEJM 2012)
  • 152. PANTHER STUDY • N=236 pacientes • A 60 semanas • 3 ramas  Pred+Aza+NAC  NAC  Placebo • Suspendida rama triple terapia por análisis interino del Comité de Seguridad:  No hay cambios FVC (p=0.085)  Aumento mortalidad triple terapia vs placebo (8 vs.1, p=0.01):11% vs 1%  Aumento hospitalización triple terapia vs placebo (23 vs.7, p<0.001):29% vs 8%  Mayores eventos adversos serios en triple terapia: 29 vs.8% • Prosiguieron las ramas NAC vs. placebo hasta Sept. 2013
  • 153. 153 PANTHER STUDY (NEJM 2014) Acetilcisteina no ofrece beneficios significativos
  • 154. GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA FPI Recomendaciones Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824 FUERTES DÉBILES SÍ NO SÍ NO Pacientes Muchos querrán la intervención; pocos, no Muchos no querrán la intervención; pocos, sí La mayoría querrá la intervención; muchos, no La mayoría no querrá la intervención; muchos, sí Médicos La mayoría de los pacientes debería recibir el curso de acción recomendado Ayuda a los pacientes para tomar una decisión concordante con sus valores Responsables políticos Puede ser adoptada como una política en la mayoría de las situaciones Necesidad de debate sustancial y participación de las partes interesadas
  • 155. GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA FPI 2011 Tratamientos farmacológicos Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824 La recomendación CONTRA el uso de lo siguiente es FUERTE: • Corticosteroide, monoterapia • Colchicina • Ciclosporina A • Corticosteroide + inmunomodulador (Ej. Azatioprina) • Interferón-ϒ 1b • Bosentán • Etanercept La recomendación CONTRA el uso de lo siguiente es DÉBIL: • Triple terapia: • Corticosteroide, • azatioprina (inmunosupresor), • N-acetilcisteína (mucolítico) • N-acetilcisteína (NAC), monoterapia • Anticoagulantes • Pirfenidona • Pruebas insuficientes para apoyar el uso de cualquier tratamiento farmacológico específico
  • 156. GUÍAS DE TRATAMIENTO PARA LA FPI 2011 Tratamientos NO farmacológicos Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824 La recomendación EN FAVOR del uso de lo siguiente es FUERTE: • oxigenoterapia a largo plazo en pacientes con FPI e hipoxemia clínicamente significativa en reposo • trasplante pulmonar en pacientes apropiados con FPI La recomendación CONTRA el uso de lo siguiente es DÉBIL: • ventilación mecánica en pacientes con insuficiencia respiratoria debida a la FPI La recomendación EN FAVOR del uso de lo siguiente es DÉBIL: • rehabilitación pulmonar en pacientes con FPI
  • 157. Recomendación de tratamiento con Nintedanib o Pirfenidona
  • 158.
  • 159.
  • 160. TRASPLANTE DE PULMÓN • El trasplante de pulmón es una opción para una minoría de pacientes con FPI • Las guías de tratamiento recomiendan considerar el trasplante de pulmón en pacientes con FPI que cumplan con los criterios de elegibilidad1 • Los pacientes con FPI representaron la mayor proporción en las listas de espera para trasplante de pulmón (46%) en los Estados Unidos en 20112 • La mortalidad en la lista de espera de pacientes con FPI oscila entre el 14% y el 67%, y es superior a la de pacientes con otros diagnósticos2 • La mediana de sobrevida después del trasplante de pulmón se estima en 4.5 años2 1. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 2. Kistler KD, et al. BMC Pulm Med 2014;14: 139.
  • 161. ¿QUÉ ES LA PIRFENIDONA? • La pirfenidona es un derivado de la piridona que posee varios efectos que pueden ser importantes en la patogenia de la FPI: • Efecto anti-fibrótico, que inhibe la síntesis de colágeno estimulada por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) • Efecto antiinflamatorio, que inhibe la síntesis de una citocina, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) • Efecto antioxidante, por regulación a la baja de la producción de radicales libres • ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA PIRFENIDONA Macias-Barragan J, et al. Fibrogenesis Tissue Repair 2010;3:16; Cottin V. Respir Res 2013;14 Suppl 1:S5; Adamali HI and Maher TM. Drug Des Devel Ther 2012;6:261–272 • Sin embargo, no se ha establecido el mecanismo de acción de la pirfenidona para el tratamiento de la FPI
  • 162. ESTUDIO FASE III ASCEND DECLINACIÓN ABSOLUTA DE LA CVF ≥10% DEL VALOR TEÓRICO O MUERTE Y NINGUNA DECLINACIÓN DEL PORCENTAJE DEL VALOR TEÓRICO DE LA CVF EN LA SEMANA 52 16.5 22.7 31.8 9.7 0 5 10 15 20 25 30 35 Declinación de la CVF ≥10% del valor teórico o muerte Sin declinación de la CVF, % valor teórico Pacientes(%) Pirfenidona 2403 mg/día (n=278) Placebo (n=277) * * *p<0.000001 vs placebo King TE Jr, et al. N Engl J Med 2014;370:2083-2092.
  • 163. ESTUDIO FASE III ASCEND : EVENTOS ADVERSOS (1/2) N (%) Pirfenidona 2403 mg/día (n=278) Placebo (n=277) Tos 70 (25.2) 82 (29.6) Náuseas 100 (36.0) 37 (13.4) Cefalea 72 (25.9) 64 (23.1) Diarrea 62 (22.3) 60 (21.7) Infección tracto respiratorio superior* 61 (21.9) 56 (20.2) Fatiga 58 (20.9) 48 (17.3) Erupción 78 (28.1) 24 (8.7) Disnea 41 (14.7) 49 (17.7) Mareos 49 (17.6) 36 (13.0) FPI 26 (9.4) 50 (18.1) Eventos adversos reportados en ≥ 10% de los pacientes en cada grupo de tratamiento. King TE Jr, et al. N Engl J Med 2014;370:2083-2092.
  • 164. RACIONAL NINTEDANIB EN FPI  Nintedanib es un potente inhibidor intracelular de las tirosin-quinasas.  Inhibe a tres tipos de receptores:  PDGFR. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.  FGFR. Factor de crecimiento fibroblástico.  VEGFR. Factor de crecimiento vascular endotelial. • Las señales vinculadas a la activación de estos receptores (especialmente los dos primeros) están relacionados dentro de la génesis de la fibrosis pulmonar y, en modelos preclínicos, se ha determinado que podría enlentecer la progresión de la fibrosis pulmonar 1-4. • 1. Chaudhary NI, Roth GJ, Hilberg E et al. inhibition of PDGF, VEGF and FGF signaling attenuates fibrosis. Eur Respir J 2007;29:976-85. • 2. Abdollahi A, Li M, Ping G, et al. Inhibition of a platelet-derived growth factor signaling attenuates pulmonary fibrosis. J Exp Med 2005;201:925-35. • 3. Yu C, Wang F., Jim C, et al. Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachloride-induced hepatic injury and fibrogenesis. Am J Pathol 2003;163:1653-62. • 4. Hamada N., Kuwano K., Yamada M., et al. Anti-vascular endotelial growth factor gene therapy attenuates lung injury and fibrosis in mice. J Immunol 2005;175:1224-31.
  • 165. NINTEDANIB INHIBE LAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN INVOLUCRADAS EN LA PATOGENIA DE LA FPI Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220. Fibrosis Angiogénesis (fibroblastos, miofibroblastos) (cél. endoteliales, pericitos, cél. muscul. lisas vasos) Proliferación, migración, sobrevida, angiogénesis
  • 166.  Dosis: 1 cápsula de 150 mg cada 12 horas  No se debe masticar  Ingerir con líquidos o alimentos  La dosis de 100 mg sólo se recomienda en el ajuste de dosis por eventos adversos POSOLOGIA Y ADMINISTRACION
  • 167.
  • 168. CONCLUSIONES DE EFICACIA • Nintedanib es la primera terapia modificadora de la enfermedad, que demuestra CONSISTENTEMENTE enlentecer su progresión, • reduciendo la velocidad de declinación anual de la función pulmonar en aproximadamente 50%.  Reducción significativa del riesgo de exacerbaciones en un 68% (p=0.001) (Evaluadas por Comité de Adjudicaciones en el análisis agrupado)  Reducción numérica de mortalidad global en 30% (p=NS) IPF: Fibrosis Pulmonar Idiopática.
  • 169.
  • 170. Primer registro Latinoamericano de FPI Es una realidad…