Miastenia gravis

1. MIASTENIA
GRAVIS
RMI Angel Jair Márquez Salazar
Módulo Neurología

2. MIASTENIA GRAVIS
• Trastorno neuromuscular autoinmune caracterizado por debilidad motora fluctuante
que afecta a los músculos oculares, bulbares, de las extremidades y/o respiratorios.
• Ataque inmunológico mediado por anticuerpos dirigido a proteínas en la
membrana postsináptica de la unión neuromuscular (receptores de acetilcolina
[AChR] o proteínas asociadas a receptores).
• Trastorno más común de la transmisión neuromuscular.

3. • Thomas Willis proporcionó la primera descripción clínica de la miastenia
gravis.
• En 1672 en su libro “De anima Brutorum” describió la debilidad progresiva con la
tendencia de los síntomas a agravarse con el ejercicio y mejorar con el reposo.
• En 1877 Sir Samuel Wilks del “Guy’s Hospital” de Londres, describe una serie
de pacientes con debilidad pero sin lesiones cerebrales.
• Una de sus pacientes es una mujer joven con debilidad generalizada, incluyendo
síntomas bulbares y oculares, que al mes de desarrollar la enfermedad fallece de
una insuficiencia respiratoria.
• En 1901 Carl Weigert, profesor de patología en Frankfurt describe por
primera vez la hiperplasia tímica y las linforragias intramusculares.

4. • En 1906 Dale y Feldberg. Observaron que la fisostigmina, un inhibidor de la
acetilcolinesterasa, producía una mejoría clínica en los pacientes por lo que
Dale sugiere que la debilidad se debe a una alteración en la función de la
placa motora.
• Por estos descubrimientos se les otorgó el premio Nóbel en 1936
• Mary Walker, médico residente del “St.Alfege’s Hospital “ en Inglaterra en
1930, escribe una carta que es publicada en la revista Lancet, aportando los
resultados obtenidos con un inhibidor de la anticolinesterasa, la neostigmina,
cuyos efectos terapéuticos favorables fueron mostrados en la reunión de
“The Royal Society of Medicine” celebrada en 1935
• Patrick y Lindstrom del ”Salk Institute” de California, en 1973, en un estudio
experimental con conejos,demostraron la existencia de anticuerpos anti-
receptor de la Ach (AC-antiRAch) en la enfermedad.

5. EPIDEMIOLOGÍA
• Su prevalencia se estima de manera variable entre 43 y 84 por un millón de habitantes y la tasa de
incidencia anual se aproxima a uno por cada 300 000.
• La edad máxima: 20 y los 30 años en las mujeres, y entre los 50 y los 60 en los varones.
• Antes de los 40 años de edad las mujeres se afectan con una frecuencia dos a tres veces mayor que los
varones, en tanto que durante la parte ulterior de la vida la incidencia en los varones es más alta (3:2).
De los pacientes con timomas, la mayoría son de más edad (50 a 60 años) y predominan los varones.

6. FACTORES DE RIESGO
• Tanto los factores genéticos predisponentes como los factores ambientales juegan
un papel crucial en la inducción de MG.
• 35% en gemelos monocigóticos y 5% en gemelos heterocigotos, lo que ilustra el
papel de los factores genéticos y ambientales como principales contribuyentes al
riesgo de MG.
• Muchos genes contribuyen al riesgo de MG, incluidos los genes HLA, PTPN22,
CTLA4, IL1B, IL10, TNF, IFNG, CD86, AKAP12, VAV1, TNFSF13B (también
conocido como BAFF) y TNIP1

7. ETIOLOGÍA
• La MG es causada por autoanticuerpos que se unen a moléculas
funcionalmente importantes en la membrana postsináptica en la
unión neuromuscular.
• El 80% de los pacientes con MG tienen anticuerpos detectables
contra el receptor de acetilcolina (ACh) (AChR)
• Una pequeña minoría tiene anticuerpos contra la quinasa específica
del músculo (MuSK)
• Proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas (LRP4)

8. FISIOPATOLOGÍA
• Disminución en el numero de receptores de la acetilcolina.
• Por lo que a pesar de liberarse normalmente la Acetilcolina, se generan
pequeños potenciales que no alcanzan a inducir potenciales de acción
musculares = Debilidad de la contracción muscular.
• Normalmente la cantidad de acetilcolina liberada disminuye con cada
impulso, cuando se repite la actividad (debilitamiento presinaptico).
• En el paciente Miasténico la menor eficiencia de la transmisión mas este
debilitamiento presinaptico hace que se activen cada vez menos fibras
musculares.(Fatiga miastenica).

9. FISIOPATOLOGÍA
• Se produce una respuesta autoinmunitarias por anticuerpos específicos
contra receptores acetilcolinicos.
• Este ataque se da por medio de 3 mecanismos:
1.Recambio acelerado de los receptores acetilcolinicos y endocitosis rápida de los
receptores.
2.Daño de la membrana muscular postsinaptica.(dada por anticuerpos y
complemento).
3.bloqueo del sitio activo del receptor

10. FISIOPATOLOGIA
3 mecanismos

11. • No se conoce con detalle la forma como comienza la respuesta inmune en la MG,
pero al parecer interviene el timo.
• Los mecanismos que conducen a la producción selectiva de autoanticuerpos
musculares en MG no están claros.
• El timo se ve afectado en la mayoría de los pacientes con MG, con timoma en el
10% de los pacientes o con hiperplasia folicular tímica en el >80% de los pacientes
con MG de inicio temprano.
• Las células mioides dentro del timo que presentan receptor acetilcolinico pueden
ser la fuente e auto antígenos e inducir la reacción autoinmune.

12. CLASIFICACIÓN
• Edad de inicio
• Neonatal o del adulto
• Anticuerpos Anti-AchR
• Seropositiva o seronegativa
• Gravedad
• Ocular, generalizada, crisis miasténica.
• Etiología
• Adquirida, neonatal transitoria, inducida por fármacos, congénita

13. CLASIFICACIÓN OSSERMAN
Grado
Grado Ia Miastenia ocular
Grado Ib Miastenia generalizada forma leve
Grado II Miastenia generalizada forma moderada
Grado III Miastenia generalizada forma severa
Grado IV Crisis miasténica

14. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• La manifestación predominante es la debilidad muscular, que generalmente
empeora con el trabajo muscular repetido, de modo que la función suele ser
la mejor por la mañana, con una debilidad más pronunciada al final del día.
• El daño permanente de los músculos rara vez ocurre, y la fuerza muscular
máxima a menudo es buena.
• La debilidad muscular difiere entre los músculos individuales y los grupos
musculares.
• Los músculos extraoculares se ven afectados con frecuencia, generalmente
asimétricamente, con síntomas típicos como es la ptosis y diplopía.

15. • Los músculos inervados por los nervios craneales a menudo están involucrados en
la MG = reducción de la expresión facial y el habla.
• La debilidad del músculo oculobulbar es la más común, pero los pacientes pueden
desarrollar MG más generalizada, por lo que los músculos proximales de las
extremidades y el tronco, incluido el cuello, se ven afectados.
• Dificultad en la deglución.
• Broncoaspiración (debilidad de faringe, paladar y lengua).
• Debilidad lumbar(especialmente en positividad de anticuerpos MuSK).
• En el 85% la debilidad se generaliza y afecta los músculos de las extremidades.
• El cuadro puede progresar hasta una crisis(se necesita soporte ventilatorio)

16. DIAGNÓSTICO
• La característica típica es la debilidad muscular, que aumenta con el uso
muscular repetitivo y a medida que avanza el día. Los músculos oculares
están comúnmente involucrados con diplopía y ptosis causadas por
debilidad de los músculos extraoculares y el elevador palpebral superior,
respectivamente.
• La debilidad del músculo ocular es a menudo asimétrica.
• Los músculos faciales, del cuello, de las extremidades y troncales pueden
estar involucrados en aquellos con enfermedad generalizada y casi siempre
simétricamente. La debilidad bulbar y respiratoria puede ser potencialmente
mortal y requiere apoyo de cuidados intensivos.

17. • Se espera que el examen clínico apoye la historia clínica al demostrar debilidad
muscular asociada con el deterioro en tareas específicas.
• Si la MG es leve, la debilidad muscular es evidente solo cuando los músculos
están fatigados, como el desarrollo de ptosis después de una mirada ascendente
sostenida o debilidad en el brazo después de un ejercicio prolongado.
• La fatiga muscular puede manifestarse durante la consulta y, en particular, el
habla puede empeorar progresivamente en algunos pacientes.
• Pueden tener un examen clínico completamente normal.

18. • El diagnóstico de MG ocular puede ser difícil, ya que este trastorno puede ocurrir en
pacientes con anticuerpos negativos.
• Además, una mejora de >2 mm en la ptosis después de 5 minutos de enfriamiento
orbital utilizando una bolsa de hielo es indicativa de MG, con una sensibilidad y
especificidad del >90%.

19. • El "signo de cortina" describe el empeoramiento de la ptosis en el ojo menos
afectado cuando se levanta el párpado del ojo más gravemente afectado, típico de
la MG.
• En la ptosis funcional en aquellos sin MG, el pliegue de la piel tarsiana del párpado
superior también es visible, y la distancia entre el pliegue tarsiano y las pestañas no
aumenta.

20. EXÁMENES DE ANTICUERPOS
• Todos los pacientes con una historia clínica
sugestiva de MG deben someterse a pruebas de
detección de anticuerpos.
• La mayoría de los pacientes tienen anticuerpos
anti-AChR, y los que no tienen tendrán
anticuerpos anti-MuSK, anticuerpos anti-LRP4,
anticuerpos contra antígenos poco estudiados
o no identificados o, en minoría, ningún
anticuerpo muscular detectable en absoluto.
• Casi todos los pacientes con MG con timoma
tienen anticuerpos anti-AChR detectables.

21. ANTICUERPOS ANTI-ACHR
• 100% especificidad.
• Cuando esta prueba es positiva en individuos con debilidad muscular, no se
requieren más pruebas diagnósticas y se puede hacer un diagnóstico de MG.
• Los anticuerpos anti-AChR también se detectan mediante kits comerciales de
ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), que son más fáciles de
usar para la mayoría de los laboratorios de diagnóstico.

22. ANTICUERPOS ANTI-MUSK
• Los anticuerpos IgG4 contra MuSK deben probarse mediante un
radioinmunoensayo específico o ELISA en pacientes que carecen de
anticuerpos anti-AChR.
• MuSK MG generalmente tiene más afectación bulbar que MG-AChR, aunque
pueden ocurrir otros fenotipos, incluida la MG ocular.
• El radioinmunoensayo MuSK es sensible y detecta bajas concentraciones de
anticuerpos, aunque algunos anticuerpos anti-MuSK dependen de la
conformación y no se unen al dominio extracelular MuSK soluble utilizado en
este ensayo.

23. EXÁMENES NEUROFISIOLÓGICOS
• Las pruebas neurofisiológicas son importantes cuando las pruebas de anticuerpos son
negativas y se requiere la confirmación de un trastorno primario de la unión neuromuscular.
• Estimulación nerviosa repetitiva a una frecuencia de 3 Hz muestra una disminución gradual
en el potencial de acción muscular compuesto (CMAP).
• Una disminución suave de CMAP es específica para MG. Una disminución del >10% del
primer al cuarto CMAP se considera anormal.
• La sensibilidad general de la estimulación nerviosa repetitiva en la MG generalizada es de
hasta el 80%, pero menor inmediatamente después de un inicio agudo, mientras que la
sensibilidad es del 50% en la MG MuSK.

24. • La electromiografía de fibra única (SFEMG) es más sensible pero menos específica
para la MG que la estimulación nerviosa repetitiva.
• Las anomalías de SFEMG se pueden observar en otras afecciones neuromusculares,
especialmente trastornos mitocondriales y enfermedad de la neurona motora.
• La electromiografía de fibra única también muestra una alta sensibilidad en MuSK
MG y representa una prueba importante en tales pacientes.