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27/05/2012
1
Prolactina
Eje gonadal masculino
Dr. Cristián Gabriel Coello
Jefe de trabajos prácticos
UBA
2012
Objetivos
Regulación de los ejes de la hormona de crecimiento y de la
prolactina.prolactina.
Funciones de la PRL, características de los receptores y
mediadores implicados.
Pruebas funcionales.
Introducción a las alteraciones de ambos ejes.
Repaso de la anatomía y la histología de la gónada
masculina.
Regulación del eje sexual masculino
Síntesis y funciones de los andrógenos
Evaluación del eje sexual masculino
27/05/2012
2
Prolactina
PROLACTINA
Sitio de producción:
Células LactotropasCélulas Lactotropas
Tipo de hormona:
Proteína
Formas: 1) Monomérica(activa) 2) Dimérica
3)Polimérica
Receptor de membrana:Receptor de membrana:
Flia. de Citoquinas
Circula en plasma libre (aunque se cree que tiene
proteína de transporte derivada del receptor)
27/05/2012
3
Ritmo Circadiano
12
4
6
8
10
PRL
0
2
07:00 a.m. 02:00 p.m. 10:00 p.m.
PROLACTINA
REGULACIÓN
ESTIMULADORES
VIP
PIF
+
PRF(VIP), Estrés Agudo,
Succión del pezón, coito( sólo
hembras), TRH, 5HT,
Melatonina, Encefalina,
Endorfinas, Agonistas (H1),
Estrógenos
Ejercicio, Opiodes, Ocitocina
INHIBIDORES
PIF(dopamina), Estrés
Crónico, GABA, Agonistas
(H2)
Glucocorticoides, T3, T4
27/05/2012
4
Mecanismo de acción
La prolactina ejerce sus efectos a través de tres
mecanismos:
) I ió l d l ba) Interacción con los receptores de la membrana
b) Uniéndose a su receptor, seguido de un proceso
de endocitosis, llegando al núcleo y ejerciendo su
acción a nivel del genoma.
c) Tras unirse con su receptor en los hepatocitos,
produce la síntesis de una proteína que seproduce la síntesis de una proteína que se
denomina sinlactina, en un mecanismo análogo al
que ejerce GH estimulando a la IGF 1. La
sinlactina es un factor de crecimiento, cuyo
significado fisiológico se desconoce.
Funciones
Metabolismo Intermedio
Anabólica proteica LipolíticaAnabólica proteica. Lipolítica.
Trofismo de la glándula mamaria(junto a otras
hormonas)
Producción de leche materna (caseína y alfa
lactoalbúmina)
Inmuno modulador positivoInmuno modulador positivo
Potencia la acción de los andrógenos
En altas concentraciones inhibe el eje gonadal
27/05/2012
5
ALTERACIONES DE LA SECRECIÓN DE PRL
La ausencia de la PRL en la mujer desencadenará
falta de lactancia, mientras que en el hombre no
tendrá efectos.
La hipersecreción producirá en la mujer amenorrea
y galactorrea (secreción mamaria fuera de la
etapa de lactancia); en el hombre impotencia y
ginecomastia (esto último ocurre sólo si se
acompaña de un aumento de los estrógenos junto a
un descenso de la testosterona)
Evaluación del eje
27/05/2012
6
La evaluación del eje de la prolactina como cualquier otro eje
clásico, la podemos dividir en :
1) Pruebas basales: Que parten del concepto del dosaje de la hormona
en estudio, ya sea con un solo valor basal o con múltiples valores
basales a lo largo del día( ritmo circadiano)basales a lo largo del día( ritmo circadiano)
2) Pruebas dinámicas: Pueden ser de estímulo o de inhibición sobre el
eje.
Dentro de las pruebas de estímulo vinculadas con la PRL encontramos:
a) TRH (estimula directamente la liberación de PRL)
b) Antagonistas dopaminérgicos : Como clorpromazina.
Dentro de las pruebas de inhibición se destaca los agonistasDentro de las pruebas de inhibición, se destaca los agonistas
dopaminérgicos o sus precursores como:
L-Dopa (como agonista dopaminérgicos)
Imágenes de ginecomastia
27/05/2012
7
Mama en el Varón
EJE GONADAL
MASCULINO
27/05/2012
8
Testículo
Anatomía e histología
Los testículos están suspendidos en el escroto fuera de
la cavidad abdominal, donde encuentran una
temperatura de 2 a 3º C por debajo de la corporale pe a u a de a 3 C po debajo de a co po a
Presenta dos tipos de células funcionales:
Células de Sertoli ubicadas en el túbulo seminífero con
funciones hormonales y gametogénicas. Representan el
80% del volumen testicular.
Células de Leydig: Ubicadas en el intersticio con funciones
hormonales. Representan entre el 10 y el 20% del
volumen testicular.
27/05/2012
9
Determinación y Diferenciación Sexual
Cromosoma Y
27/05/2012
10
célula de
Leydig
célula de
Sertoli
ContrControlol hormonal de la difhormonal de la difeerenciarenciaciónción sexusexualal
Testosterona
Epidídimo
Cond. deferente
AMH Receptor
AMH
TESTICULO
DHT
Receptor
Andrógenos
Vesícula
seminal
Seno urogenital y
Genitales externos
Utero
Sistema genital masculino fetal: acción
de T y DHT
27/05/2012
11
Regulación del eje
Gn-RH
(aromatasa)(aromatasa)
LH FSH
Célula de LeydigCélula de Leydig
Testosterona
DH Testosterona
Célula de SértoliCélula de Sértoli
(aromatasa)(aromatasa)
E2
Inhibina
Activina
Folistatina
27/05/2012
12
Regulación del eje en personas en etapa
reproductiva
Neurotransmisores estimulatorios:
AdrenalinaAdrenalina
Noradrenalina
SAE (Glutamato, kainato, aspartato)
Neurotransmisores inhibitorios:
GABAGABA
5TH
Dopamina
Opiodes
G n R H
Decapéptido
Producido y liberado
por neuronas del núcleo arcuato y del área preóptica
Los pulsos ocurren en asociación con la actividad eléctrica del
núcleo arcuato (Generador de pulsos de GnRH)
El mantenimiento de la secreciónEl mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere lalaEl mantenimiento de la secreciónEl mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere lala
exposición de la hipófisis a la secreciónexposición de la hipófisis a la secreción pulsátilpulsátil dede GnRHGnRH
El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120
minutosminutos
27/05/2012
13
Modelo de la activación del receptor de GnRH
GnRH
Proteína G
Fosfolipasa C
Proteinquinasa C
Diacilglicero
l
Inositol 3
F f
Calcio
Fosfato
Binding Proteín
LIBERACION DE
GONADOTROFINAS
SINTESIS DE
GONADOTROFINAS
Ac. Araquidónico
Gonadotrofinas
Son hormonas glicoproteicasSon hormonas glicoproteicas
Formadas por sub unidades Alfa y Beta
Se producen en las células gonadotropas
Utilizan receptores 7TMS
LH impacta principalmente en la célula de Leydig
FSH actúa sobre la célula de Sértoli
27/05/2012
14
GnRH: pulsos
GnRH: pulsos de LH
27/05/2012
15
GnRH: pulsos de LH y FSH
Ritmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos JóvenesRitmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos Jóvenes
750
1000
Sleep
250
500
750
0
22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Clock Time (h)
27/05/2012
16
Funciones de las células de Sértoli y Leydig
Célula de Sértoli
Control de la espermatogénesis
Producción de la ABP
Forman la barrera hematotesticular
Nutrición de las espermatogonias
Presentan actividad aromatásica
Funciones hormonales, producen:
Estrógenos
Inhibina
Activina
Folistatina
Célula de Leydig
Funciones hormonales, generan:
Testosterona y DHtestosterona
Regulación paracrina intratesticular
27/05/2012
17
Generalidades de los andrógenos
Esteroides de 19 átomos de carbono
Tipos:
17 OH derivados: (DH testosterona, testosterona, androstenedioles) ruta 55
17 cetoderivados: (DHEA, DHEA-S, androstenediona) ruta 54
Precursores para su síntesisp
70% LDL, 30% síntesis de novo(Acetil CoA)
Circulan en plasma
Libre: 1Libre: 1--2%2%
Unida a SHBG 30%Unida a SHBG 30%
Unida a Albúmina: 68%Unida a Albúmina: 68%
Testosterona Biodisponible :Testosterona Libre + To-Albúmina
Receptor intracelular
Sitios de producción y metabolismo
Góndas, adrenal, tejidos periféricos (tejido adiposo)
Afinidad de esteroides por SHBG
Asignando a To 100% de afinidad
DHT: 300%
E2: 33%
Delta 5 Androstenediol: 10%
Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%
27/05/2012
18
SHBG
►► Hipertiroidismo
► Estrógenos
► Edad
► Hepatitis
► Hipotiroidismo
► Andrógenos
► Obesidad
► Cushing
► Acromegalia► Acromegalia
► Insuficiencia hepática
► Hiperinsulinemia
RECEPTOR DE ANDRÓGENOS
Ampliamente distribuido en tejidos:
Próstata y Vesícula seminal
Genitales externos
Testículo
Folículo piloso, glándula sebácea y sudorípara
Músculo esquelético, liso y cardíaco
Hígado
RiñónRiñón
Tejido graso
Hueso y cartílago
Varias regiones corticales y subcorticales del SNC
Corteza adrenal
Célula folicular tiroidea
27/05/2012
19
Acción directa Acción sobre el
de To sobre receptor a través
el receptor de DHT
Músculo Genitales externos
Hueso
Testículo
Hígado
Próstata
Epidídimo
Piel
Aromatización a E2
y acción mediada a través del receptor estrogénico
► Centros cerebrales
►Tejido adiposo
► Hueso
Vías de Acción de la Testosterona
Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.
27/05/2012
20
Actividad Androgénica
ToTo DHTDHT 55 αα AndrostanediolAndrostanediol
(100)(100) (250) (160)(250) (160)
AndrosteronaAndrosterona EtiocolanolonaEtiocolanolona
(68) (0)(68) (0)
EstradiolEstradiol
(0)(0)
Modificaciones observadasModificaciones observadas
durante la etapa prepuberal y
puberal
27/05/2012
21
GABA Glutamato
GAD 65/67
R-GABA A
GABA
Neuronas
R-GABA A
GABA
Neuronas
R-GABA A
NE NPY
Neuronas(-) r
r
r
r
(+) (+)
Neurotransmisores y Pubertad
R-GABA A R-NMDA
R-Kainato
Neuronas
Glutamato
R-GABA A R-NMDA
R-Kainato
Neuronas
Glutamato
R-GABA A R-NMDA
R-Kainato
Neuronas
Neuronas
Glutamato
Glutamato Glutamato Glutamato(-)
( )
(+) (+)
GnRH
NPY Bajo GnRH
PREPUBERAL
Inhibición por GABA
GnRH
Alto GnRH
Inicio PUBERTAD
Excitatorio/Glutamato
GnRH
Alto GnRH
PUBERTAD
Pulsatilidad LH
(-)
Tejido
Control del
Apetito
PREPUBERAL
INICIO DE
PUBERTAD
Cuerpo adquiere
proporciones adultas
Aumenta LH
Pulsatilidad(+)
Tejido
Adiposo
LEPTINA NPY
Retrasa Pubertad
Disminuye LH
Neuronas
NE
Prepubertad
Desnutrición
Retorna el eje
reproductivo
adulto
epube tad
Interferencia
con la Glucosa
Restricción
de alimentos
Antagonistas
de la Glicolisis
NUTRICION INSUFICIENTE
27/05/2012
22
GLUTAMINA
Glutaminasa
GLUTAMATO
GAD
LEPTINA
TEJIDO GRASO
PUBERTAD AVANZADA
(+)
MADURAN LOS MECANISMOS
HIPOTALAMICOS QUE CONTROLAN
LA PULSATILIDAD DE LH
APETITO
ENERGIA
G
GABA (-)
OPIODES
(-)
?
(+)
NPY
(+)
( )
?
PULSATILIDAD DE LH
PUBERTAD COMPLETA
NE
(+)
MELATONINA
(-)
Fisiología de la erección
Estructura Anatómica Estructura Vascular
27/05/2012
23
Fisiología de la erección
27/05/2012
24
Acciones de los Andrógenos
Efectos reproductivosEfectos reproductivos
Efectos biológicos de los andrógenos
pp
Diferenciación y desarrollo de estructuras Wolffianas
Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis
Desarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, vesículas
seminalesse a es
Estímulo de libido y erecciones espontáneas
Regulación de la liberación basal y dinámica de GnRH y
gonadotrofinas
27/05/2012
25
Efectos noEfectos no reproductivosreproductivos
SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad,
Efectos biológicos de los andrógenos
SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad,
diferenciación sexual cerebral
Piel: vello, glándulas sebáceas
Hematopoyesis y fibrinolisis
Rinón: eritropoyetina
Metabólicos: lípidos, sensibilidad insulínica
Hueso: condrocitos, osteoblastos
Hígado: factores de crecimiento, SHBG
Composición corporal: músculo, tejido graso
Inmunomodulación negativa
Sitios de Acción Androgénica
sobre la Vasculatura
Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.
27/05/2012
26
Andrógenos – Sistema Cardiovascular
Reportes previos: Testosterona puede mejorar losReportes previos: Testosterona puede mejorar los
síntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST postsíntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST post--ejercicio.ejercicio.
BrBr HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217 12221222BrBr HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217--12221222..
La testosteronaLa testosterona
induce una vasodilatación directainduce una vasodilatación directa
por un mecanismo no genómicopor un mecanismo no genómico
que involucraque involucra
la función de canales iónicos de membranala función de canales iónicos de membrana..
BrBr JJ PharmacolPharmacol 138: 733138: 733--744,744, 20032003
•• Testosterona (vía conductancia y canales de KTestosterona (vía conductancia y canales de K++))
induce relajación arterial endotelioinduce relajación arterial endotelio--independienteindependientejj pp
en aorta y coronaria aisladas de conejoen aorta y coronaria aisladas de conejo..
Se observó que laSe observó que la testosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad detestosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad de
receptores dereceptores de TxTx A2 en plaquetasA2 en plaquetas, lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales., lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales.
Se sugiere que elSe sugiere que el upup regulationregulation de receptores ejercido por la testosterona estaría mediado porde receptores ejercido por la testosterona estaría mediado por
mecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitosmecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitos
en la médula óseaen la médula ósea..
Estos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventosEstos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventos cerebrovascularescerebrovasculares prematuros y laprematuros y la
trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos.trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos.
CirculationCirculation 1995; 91: 11541995; 91: 1154--11601160..
Andropausia
27/05/2012
27
Andropausia
•Hipogonadismo masculinop g
• Climaterio viril
• ADAM (Androgen Deficiency in Aging Male)
• PADAM (Partial Androgen Deficiency in Aging
Male)
• Declinación de la vejez masculina
• Late Onset Hypogonadism
Física
disminución de la fuerza muscular
cambios en la distribución
Signos y SíntomasSignos y Síntomas
ADAM
Cognitiva
memoria
orientación espacial
concentración
Sexual
Libido
DSE
cambios en la distribución
grasa/músculo
Metabólica
Social
irritabilidad Metabólica
eritropoyetina
cambios en perfil lipídico
osteoporosis
irritabilidad
cambios de humor
depresión
27/05/2012
28
Espermatogénesis
Forma normal de un
espermatozoide:
Cabeza oval con bordes suaves
Longitud de la cabeza: 4 – 5 5Longitud de la cabeza: 4 5.5
Um
Ancho: 2.5 – 3.5 Um
Acrosoma: 40 – 70 % de la
cabeza.
Sin defectos en el cuello, en la
pieza intermedia o la cola.p
27/05/2012
29
Concentración Espermática
Evaluación del eje
Pruebas basales: (LH, FSH, Andrógenos, inhibina)
Pruebas dinámicas
Gn-RH
HCG
Citrato de Clomifeno
EspermogramaEspermograma
27/05/2012
30
ESPERMOGRAMA
(OMS,1999)
Espermograma
Examen Macroscópico
Volumen: 2 ml ó más
Color: blanco, ligeramente grisáceo
Viscosidad: filancia no > de 2 cm
pH: 7.2-7.8
Aspecto: opalescenteAspecto: opalescente
Tiempo de licuefacción: 60 min. en forma total
27/05/2012
31
Espermograma
Examen Microscópico
Concentración/ml: 20 millones de espermatozoides
o más
Total/eyaculado: 40 millones de espermatozoides
o más
Motilidad: 50% ó más con progresión anterógrada
(Grado a + b)( )
Grado a (traslativos lineales rápidos): 25% ó más
Grado b (traslativos no lineales o lineales lentos):
Grado c (móviles in situ):
Grado d (inmóviles):
Alteraciones del eje gonadal masculino
CriptorquidiaCriptorquidia
Varicocele
Pseudohermafroditismo masculino
Hipogonadismo Hipogonadotrofico (Sd. Kallman)
Síndrome de Klinefelter
Otros trastornos:
Hiperprolactinemias, estrés crónico
27/05/2012
32
Hipogonadismo
↓ T l↓ Testosterona total
↓ Testosterona biodisponible:
• T libre + T ligada a albúmina
• T no ligada a SHBG
Hipogonadismo Hipogonadotrófico
27/05/2012
33
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO
RECURSOS TERAPÉUTICOS
ANDROGENIZACIÓN
RECUPERACIÓN O INICIACIÓN
DE LA ESPERMATOGÉNESIS
- Testosterona
- LH (hCG)
- LH (hCG)
- LH (hCG), FSH (HMG)
- GnRH
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
27/05/2012
34
HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO
RECURSO TERAPÉUTICO
ANDROGENIZACIÓN
RECUPERACIÓN O INICIACIÓN
DE LA ESPERMATOGÉNESIS
- Testosterona -
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  • 1. 27/05/2012 1 Prolactina Eje gonadal masculino Dr. Cristián Gabriel Coello Jefe de trabajos prácticos UBA 2012 Objetivos Regulación de los ejes de la hormona de crecimiento y de la prolactina.prolactina. Funciones de la PRL, características de los receptores y mediadores implicados. Pruebas funcionales. Introducción a las alteraciones de ambos ejes. Repaso de la anatomía y la histología de la gónada masculina. Regulación del eje sexual masculino Síntesis y funciones de los andrógenos Evaluación del eje sexual masculino
  • 2. 27/05/2012 2 Prolactina PROLACTINA Sitio de producción: Células LactotropasCélulas Lactotropas Tipo de hormona: Proteína Formas: 1) Monomérica(activa) 2) Dimérica 3)Polimérica Receptor de membrana:Receptor de membrana: Flia. de Citoquinas Circula en plasma libre (aunque se cree que tiene proteína de transporte derivada del receptor)
  • 3. 27/05/2012 3 Ritmo Circadiano 12 4 6 8 10 PRL 0 2 07:00 a.m. 02:00 p.m. 10:00 p.m. PROLACTINA REGULACIÓN ESTIMULADORES VIP PIF + PRF(VIP), Estrés Agudo, Succión del pezón, coito( sólo hembras), TRH, 5HT, Melatonina, Encefalina, Endorfinas, Agonistas (H1), Estrógenos Ejercicio, Opiodes, Ocitocina INHIBIDORES PIF(dopamina), Estrés Crónico, GABA, Agonistas (H2) Glucocorticoides, T3, T4
  • 4. 27/05/2012 4 Mecanismo de acción La prolactina ejerce sus efectos a través de tres mecanismos: ) I ió l d l ba) Interacción con los receptores de la membrana b) Uniéndose a su receptor, seguido de un proceso de endocitosis, llegando al núcleo y ejerciendo su acción a nivel del genoma. c) Tras unirse con su receptor en los hepatocitos, produce la síntesis de una proteína que seproduce la síntesis de una proteína que se denomina sinlactina, en un mecanismo análogo al que ejerce GH estimulando a la IGF 1. La sinlactina es un factor de crecimiento, cuyo significado fisiológico se desconoce. Funciones Metabolismo Intermedio Anabólica proteica LipolíticaAnabólica proteica. Lipolítica. Trofismo de la glándula mamaria(junto a otras hormonas) Producción de leche materna (caseína y alfa lactoalbúmina) Inmuno modulador positivoInmuno modulador positivo Potencia la acción de los andrógenos En altas concentraciones inhibe el eje gonadal
  • 5. 27/05/2012 5 ALTERACIONES DE LA SECRECIÓN DE PRL La ausencia de la PRL en la mujer desencadenará falta de lactancia, mientras que en el hombre no tendrá efectos. La hipersecreción producirá en la mujer amenorrea y galactorrea (secreción mamaria fuera de la etapa de lactancia); en el hombre impotencia y ginecomastia (esto último ocurre sólo si se acompaña de un aumento de los estrógenos junto a un descenso de la testosterona) Evaluación del eje
  • 6. 27/05/2012 6 La evaluación del eje de la prolactina como cualquier otro eje clásico, la podemos dividir en : 1) Pruebas basales: Que parten del concepto del dosaje de la hormona en estudio, ya sea con un solo valor basal o con múltiples valores basales a lo largo del día( ritmo circadiano)basales a lo largo del día( ritmo circadiano) 2) Pruebas dinámicas: Pueden ser de estímulo o de inhibición sobre el eje. Dentro de las pruebas de estímulo vinculadas con la PRL encontramos: a) TRH (estimula directamente la liberación de PRL) b) Antagonistas dopaminérgicos : Como clorpromazina. Dentro de las pruebas de inhibición se destaca los agonistasDentro de las pruebas de inhibición, se destaca los agonistas dopaminérgicos o sus precursores como: L-Dopa (como agonista dopaminérgicos) Imágenes de ginecomastia
  • 7. 27/05/2012 7 Mama en el Varón EJE GONADAL MASCULINO
  • 8. 27/05/2012 8 Testículo Anatomía e histología Los testículos están suspendidos en el escroto fuera de la cavidad abdominal, donde encuentran una temperatura de 2 a 3º C por debajo de la corporale pe a u a de a 3 C po debajo de a co po a Presenta dos tipos de células funcionales: Células de Sertoli ubicadas en el túbulo seminífero con funciones hormonales y gametogénicas. Representan el 80% del volumen testicular. Células de Leydig: Ubicadas en el intersticio con funciones hormonales. Representan entre el 10 y el 20% del volumen testicular.
  • 10. 27/05/2012 10 célula de Leydig célula de Sertoli ContrControlol hormonal de la difhormonal de la difeerenciarenciaciónción sexusexualal Testosterona Epidídimo Cond. deferente AMH Receptor AMH TESTICULO DHT Receptor Andrógenos Vesícula seminal Seno urogenital y Genitales externos Utero Sistema genital masculino fetal: acción de T y DHT
  • 11. 27/05/2012 11 Regulación del eje Gn-RH (aromatasa)(aromatasa) LH FSH Célula de LeydigCélula de Leydig Testosterona DH Testosterona Célula de SértoliCélula de Sértoli (aromatasa)(aromatasa) E2 Inhibina Activina Folistatina
  • 12. 27/05/2012 12 Regulación del eje en personas en etapa reproductiva Neurotransmisores estimulatorios: AdrenalinaAdrenalina Noradrenalina SAE (Glutamato, kainato, aspartato) Neurotransmisores inhibitorios: GABAGABA 5TH Dopamina Opiodes G n R H Decapéptido Producido y liberado por neuronas del núcleo arcuato y del área preóptica Los pulsos ocurren en asociación con la actividad eléctrica del núcleo arcuato (Generador de pulsos de GnRH) El mantenimiento de la secreciónEl mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere lalaEl mantenimiento de la secreciónEl mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere lala exposición de la hipófisis a la secreciónexposición de la hipófisis a la secreción pulsátilpulsátil dede GnRHGnRH El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120 minutosminutos
  • 13. 27/05/2012 13 Modelo de la activación del receptor de GnRH GnRH Proteína G Fosfolipasa C Proteinquinasa C Diacilglicero l Inositol 3 F f Calcio Fosfato Binding Proteín LIBERACION DE GONADOTROFINAS SINTESIS DE GONADOTROFINAS Ac. Araquidónico Gonadotrofinas Son hormonas glicoproteicasSon hormonas glicoproteicas Formadas por sub unidades Alfa y Beta Se producen en las células gonadotropas Utilizan receptores 7TMS LH impacta principalmente en la célula de Leydig FSH actúa sobre la célula de Sértoli
  • 15. 27/05/2012 15 GnRH: pulsos de LH y FSH Ritmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos JóvenesRitmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos Jóvenes 750 1000 Sleep 250 500 750 0 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Clock Time (h)
  • 16. 27/05/2012 16 Funciones de las células de Sértoli y Leydig Célula de Sértoli Control de la espermatogénesis Producción de la ABP Forman la barrera hematotesticular Nutrición de las espermatogonias Presentan actividad aromatásica Funciones hormonales, producen: Estrógenos Inhibina Activina Folistatina Célula de Leydig Funciones hormonales, generan: Testosterona y DHtestosterona Regulación paracrina intratesticular
  • 17. 27/05/2012 17 Generalidades de los andrógenos Esteroides de 19 átomos de carbono Tipos: 17 OH derivados: (DH testosterona, testosterona, androstenedioles) ruta 55 17 cetoderivados: (DHEA, DHEA-S, androstenediona) ruta 54 Precursores para su síntesisp 70% LDL, 30% síntesis de novo(Acetil CoA) Circulan en plasma Libre: 1Libre: 1--2%2% Unida a SHBG 30%Unida a SHBG 30% Unida a Albúmina: 68%Unida a Albúmina: 68% Testosterona Biodisponible :Testosterona Libre + To-Albúmina Receptor intracelular Sitios de producción y metabolismo Góndas, adrenal, tejidos periféricos (tejido adiposo) Afinidad de esteroides por SHBG Asignando a To 100% de afinidad DHT: 300% E2: 33% Delta 5 Androstenediol: 10% Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%
  • 18. 27/05/2012 18 SHBG ►► Hipertiroidismo ► Estrógenos ► Edad ► Hepatitis ► Hipotiroidismo ► Andrógenos ► Obesidad ► Cushing ► Acromegalia► Acromegalia ► Insuficiencia hepática ► Hiperinsulinemia RECEPTOR DE ANDRÓGENOS Ampliamente distribuido en tejidos: Próstata y Vesícula seminal Genitales externos Testículo Folículo piloso, glándula sebácea y sudorípara Músculo esquelético, liso y cardíaco Hígado RiñónRiñón Tejido graso Hueso y cartílago Varias regiones corticales y subcorticales del SNC Corteza adrenal Célula folicular tiroidea
  • 19. 27/05/2012 19 Acción directa Acción sobre el de To sobre receptor a través el receptor de DHT Músculo Genitales externos Hueso Testículo Hígado Próstata Epidídimo Piel Aromatización a E2 y acción mediada a través del receptor estrogénico ► Centros cerebrales ►Tejido adiposo ► Hueso Vías de Acción de la Testosterona Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.
  • 20. 27/05/2012 20 Actividad Androgénica ToTo DHTDHT 55 αα AndrostanediolAndrostanediol (100)(100) (250) (160)(250) (160) AndrosteronaAndrosterona EtiocolanolonaEtiocolanolona (68) (0)(68) (0) EstradiolEstradiol (0)(0) Modificaciones observadasModificaciones observadas durante la etapa prepuberal y puberal
  • 21. 27/05/2012 21 GABA Glutamato GAD 65/67 R-GABA A GABA Neuronas R-GABA A GABA Neuronas R-GABA A NE NPY Neuronas(-) r r r r (+) (+) Neurotransmisores y Pubertad R-GABA A R-NMDA R-Kainato Neuronas Glutamato R-GABA A R-NMDA R-Kainato Neuronas Glutamato R-GABA A R-NMDA R-Kainato Neuronas Neuronas Glutamato Glutamato Glutamato Glutamato(-) ( ) (+) (+) GnRH NPY Bajo GnRH PREPUBERAL Inhibición por GABA GnRH Alto GnRH Inicio PUBERTAD Excitatorio/Glutamato GnRH Alto GnRH PUBERTAD Pulsatilidad LH (-) Tejido Control del Apetito PREPUBERAL INICIO DE PUBERTAD Cuerpo adquiere proporciones adultas Aumenta LH Pulsatilidad(+) Tejido Adiposo LEPTINA NPY Retrasa Pubertad Disminuye LH Neuronas NE Prepubertad Desnutrición Retorna el eje reproductivo adulto epube tad Interferencia con la Glucosa Restricción de alimentos Antagonistas de la Glicolisis NUTRICION INSUFICIENTE
  • 22. 27/05/2012 22 GLUTAMINA Glutaminasa GLUTAMATO GAD LEPTINA TEJIDO GRASO PUBERTAD AVANZADA (+) MADURAN LOS MECANISMOS HIPOTALAMICOS QUE CONTROLAN LA PULSATILIDAD DE LH APETITO ENERGIA G GABA (-) OPIODES (-) ? (+) NPY (+) ( ) ? PULSATILIDAD DE LH PUBERTAD COMPLETA NE (+) MELATONINA (-) Fisiología de la erección Estructura Anatómica Estructura Vascular
  • 24. 27/05/2012 24 Acciones de los Andrógenos Efectos reproductivosEfectos reproductivos Efectos biológicos de los andrógenos pp Diferenciación y desarrollo de estructuras Wolffianas Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis Desarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, vesículas seminalesse a es Estímulo de libido y erecciones espontáneas Regulación de la liberación basal y dinámica de GnRH y gonadotrofinas
  • 25. 27/05/2012 25 Efectos noEfectos no reproductivosreproductivos SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad, Efectos biológicos de los andrógenos SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad, diferenciación sexual cerebral Piel: vello, glándulas sebáceas Hematopoyesis y fibrinolisis Rinón: eritropoyetina Metabólicos: lípidos, sensibilidad insulínica Hueso: condrocitos, osteoblastos Hígado: factores de crecimiento, SHBG Composición corporal: músculo, tejido graso Inmunomodulación negativa Sitios de Acción Androgénica sobre la Vasculatura Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.
  • 26. 27/05/2012 26 Andrógenos – Sistema Cardiovascular Reportes previos: Testosterona puede mejorar losReportes previos: Testosterona puede mejorar los síntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST postsíntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST post--ejercicio.ejercicio. BrBr HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217 12221222BrBr HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217--12221222.. La testosteronaLa testosterona induce una vasodilatación directainduce una vasodilatación directa por un mecanismo no genómicopor un mecanismo no genómico que involucraque involucra la función de canales iónicos de membranala función de canales iónicos de membrana.. BrBr JJ PharmacolPharmacol 138: 733138: 733--744,744, 20032003 •• Testosterona (vía conductancia y canales de KTestosterona (vía conductancia y canales de K++)) induce relajación arterial endotelioinduce relajación arterial endotelio--independienteindependientejj pp en aorta y coronaria aisladas de conejoen aorta y coronaria aisladas de conejo.. Se observó que laSe observó que la testosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad detestosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad de receptores dereceptores de TxTx A2 en plaquetasA2 en plaquetas, lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales., lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales. Se sugiere que elSe sugiere que el upup regulationregulation de receptores ejercido por la testosterona estaría mediado porde receptores ejercido por la testosterona estaría mediado por mecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitosmecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitos en la médula óseaen la médula ósea.. Estos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventosEstos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventos cerebrovascularescerebrovasculares prematuros y laprematuros y la trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos.trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos. CirculationCirculation 1995; 91: 11541995; 91: 1154--11601160.. Andropausia
  • 27. 27/05/2012 27 Andropausia •Hipogonadismo masculinop g • Climaterio viril • ADAM (Androgen Deficiency in Aging Male) • PADAM (Partial Androgen Deficiency in Aging Male) • Declinación de la vejez masculina • Late Onset Hypogonadism Física disminución de la fuerza muscular cambios en la distribución Signos y SíntomasSignos y Síntomas ADAM Cognitiva memoria orientación espacial concentración Sexual Libido DSE cambios en la distribución grasa/músculo Metabólica Social irritabilidad Metabólica eritropoyetina cambios en perfil lipídico osteoporosis irritabilidad cambios de humor depresión
  • 28. 27/05/2012 28 Espermatogénesis Forma normal de un espermatozoide: Cabeza oval con bordes suaves Longitud de la cabeza: 4 – 5 5Longitud de la cabeza: 4 5.5 Um Ancho: 2.5 – 3.5 Um Acrosoma: 40 – 70 % de la cabeza. Sin defectos en el cuello, en la pieza intermedia o la cola.p
  • 29. 27/05/2012 29 Concentración Espermática Evaluación del eje Pruebas basales: (LH, FSH, Andrógenos, inhibina) Pruebas dinámicas Gn-RH HCG Citrato de Clomifeno EspermogramaEspermograma
  • 30. 27/05/2012 30 ESPERMOGRAMA (OMS,1999) Espermograma Examen Macroscópico Volumen: 2 ml ó más Color: blanco, ligeramente grisáceo Viscosidad: filancia no > de 2 cm pH: 7.2-7.8 Aspecto: opalescenteAspecto: opalescente Tiempo de licuefacción: 60 min. en forma total
  • 31. 27/05/2012 31 Espermograma Examen Microscópico Concentración/ml: 20 millones de espermatozoides o más Total/eyaculado: 40 millones de espermatozoides o más Motilidad: 50% ó más con progresión anterógrada (Grado a + b)( ) Grado a (traslativos lineales rápidos): 25% ó más Grado b (traslativos no lineales o lineales lentos): Grado c (móviles in situ): Grado d (inmóviles): Alteraciones del eje gonadal masculino CriptorquidiaCriptorquidia Varicocele Pseudohermafroditismo masculino Hipogonadismo Hipogonadotrofico (Sd. Kallman) Síndrome de Klinefelter Otros trastornos: Hiperprolactinemias, estrés crónico
  • 32. 27/05/2012 32 Hipogonadismo ↓ T l↓ Testosterona total ↓ Testosterona biodisponible: • T libre + T ligada a albúmina • T no ligada a SHBG Hipogonadismo Hipogonadotrófico
  • 33. 27/05/2012 33 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO RECURSOS TERAPÉUTICOS ANDROGENIZACIÓN RECUPERACIÓN O INICIACIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS - Testosterona - LH (hCG) - LH (hCG) - LH (hCG), FSH (HMG) - GnRH Hipogonadismo Hipergonadotrófico
  • 34. 27/05/2012 34 HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO RECURSO TERAPÉUTICO ANDROGENIZACIÓN RECUPERACIÓN O INICIACIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS - Testosterona - Éxitos...