Radioterapia holocránea por metástasis encefálicas y protección de hipocampos con técnica de intensidad modulada

1. Manejo de MT encefálicas y
protección de hipocampos
Gonzalo Pavez L.
Residente de radioterapia oncológica
U. De Chile
Mayo-2017

2. Tabla de contenidos
• Recomendaciones generales de manejo de MT encefálicas.
• Función cognitiva en tratamiento convencional.
• Evidencia sobre protección hipocampal.

3. Gaspar IJROBP 37, 1997
Expectativa de vida
– Clase I:
– Clase II:
– Clase III:
<65 años
KPS>70
Primario controlado.
Sin MT extracraneales.
Ni I ni III
KPS<70
– n=1200
4.2 m
2.3 m
Incidence MS
20% 7.1 m
65%
15%

4. GPA: Graded Prognostic Assessment
• Desarrollado con 1960 pacientes RTOG
Sperduto IJROBP 70, 2008

5. GPA- Enfermedad específico
Sperduto JCO 30, 2012

6. Controversia: Tamaño vs. Número?
Qué es peor para sobrevida?
10 mets x 1 cm 2 mets x 2cm

7. Volumen es más relevante que número
Estudio SG por análisis multivariado
Volumen Número
Bhatnagar
IJROBP 2006
p = 0.002 p = 0.3 (NS)
Likhacheva
IJROBP 2012
p <0.001 p = 0.2 (NS)
Baschnagel
JNS 2013
p = 0.003 p = 0.1 (NS)
Choi
IJROBP 2012
p = 0.01 p = NS

8. • n=1194
• 1-10 MT tratadas solo con
SRS
• SG no inferior para 5-10
vs. 2-4 metástasis
• Enfermedad leptomeningea 13%
• WBRT 9%
Yamamoto Lancet Onc 15, 2014
SRS para 1 – 10 MT: Estudio prospectivo

9. Opciones terapéuticas para MT encefálicas
• Cx
• WBRT
• WBRT + Cx
• WBRT + SRS
• SRS
• Cx  SRS

10. Opciones terapéuticas para MT encefálicas
• Cx
• WBRT
• WBRT + Cx
• WBRT + SRS
• SRS
• Cx SRS
Pregunta: Es Cx sola (sin WBRT) un
tratamiento adecuado?

11. Patchell JAMA 17:280, 1998
Cirugía +/- WBRT
• n=95
– MT única, KPS>70, Resección R0 por RM
• Ramas: Cx vs Cx+ WBRT (50.4 Gy in 1.8)

12. Patchell JAMA 17:280, 1998
Cirugía +/- WBRT
• n=95
• Cx
• Cx + WBRT
• Endpoint primario: LC (no SG)
Incidencia cruda de recurrencia
Prom.
OS
All Brain Control
Local
Control a
Distancia
11 m 70 46 37
12 m 18 10 14

13. Patchell JAMA 17:280, 1998
Cirugía +/- WBRT
• n=95
• Cx
• Cx + WBRT
• Endpoint primario: LC (no SG)
• A pesar de incidencias crudas:
Incidencia cruda de recurrencia
Prom.
OS
All Brain Control
Local
Control a
Distancia
11 m 70 46 37
12 m 18 10 14
A 1 año Cx
Cx+WBRT
LF 63% DF 50%
LF 14% DF 18%

14. A 1 año :
Cx ~66%
Cx+ WBRT ~20%
Cx+ WBRT
Cx
Patchell JAMA 17:280, 1998
Fallas locales

15. Fallas a distancia
A 1 año :
Cx ~50%
Cx+ WBRT ~18%
Cx+ WBRT
Cx
Patchell JAMA 17:280, 1998

16. Patchell JAMA 17:280, 1998
Causas de muerte
• n=95
Neurologicas Sistémicas
• Cx
• Cx+WBRT
44%
14%
46%
84%
• Sin diferencia en funcionalidad ni en OS

17. Kocher JCO 29, 2011
EORTC 22952-26001
• n=359
• 1-3 Metástasis
• Enfermedad sistémica
estable
• WHO PS 0-2

18. EORTC 22952-26001
• SRS
• SRS + WBRT (30Gy)
• Cx
• Cx+ WBRT (30Gy)
SRS: GTV + 1-2mm a 20Gy
3.5cm max o 2.5cm si es múltiple
Cx : R0 es requerimiento (por cirujano o RM)
~Aoyama
~Patchell
Kocher JCO 29, 2011

19. EORTC 22952-26001
• SRS
• SRS + WBRT (30Gy)
• Cx
• Cx+ WBRT (30Gy)
Outcome primario:
Duración de independencia funcional (hasta WHO PS>2)
~Aoyama
~Patchell
Kocher JCO 29, 2011

20. EORTC 22952-26001
FIS
Mediana:
No WBRT
WBRT
9.5m
10.0m
OS
Mediana:
No WBRT
WBRT
10.9m
10.7m
Muerte Neurológica:
No WBRT
WBRT
44%
28%
Kocher JCO 29, 2011

21. Fallas a 2 años: Local Distancia
• Cx 59 42
• Cx+WBRT 27 23
• SRS 31 48
• SRS + WBRT 19 33
Kocher JCO 29, 2011

22. Kocher JCO 29, 2011
EORTC 22952-26001 Conclusión
• WBRT No mejora:
–Sobrevida libre de deterioro funcional.
–Sobrevida global
• WBRT Mejora:
–Control Local
–Control a distancia intracranial
–Muertes neurológicas

23. * Tasas aproximadas a sobrevidas
MT cerebrales: RT se requiere tras R0
Fallas locales a 1 año *
Cx sola Cx +
WBRT
Patchell JAMA
1998
66 20
Kocher JCO
2010
55 27

24. MT cerebrales – Opciones terapéuticas
• Cx
• WBRT
• WBRT + Cx
• WBRT + SRS
• SRS
• Cx SRS
Pregunta: Qué aporta la intensificación de
tratamiento con Cx?

25. WBRT +/- Cx
Publicación Outcome WBRT WBRT +
Cx
Comentarios
Patchell NEJM
322, 1990
Fallas locales % 52 20
Mediana OS (meses) 4 10
Vecht Ann
Neuro 33, 1993
Mediana OS (meses) 6 10
Mediana OS (meses)
Enfermedad
sistémica controlada
7 12
Median OS (meses)
Enfermedad
sistémica
descontrolada
5 5
Mintz Cancer
78, 1996
Mediana OS (meses) 6 6 Peor PS y más
MT

26. MT cerebrales – Opciones terapéuticas
• Cx
• WBRT
• WBRT + Cx
• WBRT + SRS
• SRS
• Cx SRS
Pregunta: Cómo ayuda la intensificación
con SRS?

27. WBRT +/- SRS
• RTOG 9508
• n=333 1-3 metastasis KPS >70
37.5 en 2.5• WBRT
• WBRT + SRS
– 1 sem tras WBRT. SRS dosis: 24Gy, 18Gy, 15Gy por RTOG 9005
• Endpoint primario: Sobrevida
– Secundarios: LC tumoral, LC cerebral, KPS
Andrews Lancet 363, 2004

28. Shaw IJROBP 47: 291, 2000
SRS Dosis: RTOG 9005
• n=156
• Escalamiento de dosis para hallar Dosis máx tolerada para SRS (MTD)
• MT recurrentes o primarios de SNC
– Todos con RT previa (~60 Gy o 30 Gy) con mediana 17 meses previo a
SRS*

29. RTOG 9005 Resultados
Recomendaciones finales
<2 cm:
2.1-3.0 cm:
3.1-4.0 cm:
24Gy
18Gy
15Gy
Shaw IJROBP 47: 291, 2000

30. Andrews Lancet 363, 2004

31. Andrews Lancet 363, 2004
WBRT +/- SRS #2
Conclusión:
SRS mejora OS para MT únicas

32. MT cerebrales – Opciones terapéuticas
• Cx
• WBRT
• WBRT + Cx
• WBRT + SRS
• SRS
• Cx SRS
Pregunta: Qué añade WBRT a SRS?

33. SRS +/- WBRT
Citation SRS SRS + WBRT
Aoyama
JAMA 295, 2006
Mediana OS (meses) 8 8
Control Local (1 año) 73 89
Control Distancia (1 año) 64 42
Muerte neurológica 19 23
Chang
Lancet Onc 2009
Declinación
cognitiva (HVLT a 4
meses)
24 52
Mediana OS (meses) 15 6
Control Distancia (1 año) 45 73

34. NCCTG N0574: SRS vs. SRS + WBRT
• n=213
• 1-3 MT, Cada una <3cm
• Endpoint: Progresión cognitiva a 3 meses
– (>1 SD en cualquiera de 6 tests)
ProgCog mOS 1y Control cerebral
• SRS 62 10.7 51
• SRS + WBRT 88 7.5 85
p=0.002 p=0.93 p<0.001
Brown ASCO Plenary 2015

35. MT cerebrales – Opciones terapéuticas
• Cx
• WBRT
• WBRT + Cx
• WBRT + SRS
• SRS
• Cx SRS
Preguntas: Tras Cx es mejor realizar WBRT o
SRS?

36. Estudios On Going: RTOG
1270/NCCTG N107C

37. MT cerebrales – Opciones terapéuticas
• Pregunta: Hay formas de mejorar outcomes
cognitivos con WBRT?
• Memantina
• WBRT con protección de
hipocampos

38. Brown Neuro-Onc 15, 2013
RTOG 0614 WBRT + Memantina
• n=508 evaluable
•
•
WBRT (37.5 Gy)
WBRT (37.5 Gy)
+ placebo
+ Memantina x 6 meses
• Endpoint primario: HVLT-R DR a 6 meses
• Tests:
– Memoria (Hopkins Verbal Learning Test-Revised [HVLT-R])
– Velocidad de procesamiento (Trail Making Test Part A
[TMT-A])
– Función ejecutiva (Trail Making Test Part B [TMT-B])
– Fluencia verbal (Controlled Oral Word Association [COWA])
– MMSE
• Dosis en escalada:
– 5 am  5 BID  10 am 5 pm  10BID
– Sig: 10 BID x 5 months

39. Brown Neuro-Onc 15, 2013
RTOG 0614 WBRT + Memantina
• OS: 7 v 8 m (p=0.28)
• Solo 149 pacientes analizables (29%) a 6 meses.
– 442 (80%)esperadas.
• HVLT-R DR mejor con Memantina, pero p=0.059

40. RTOG 0614 WBRT + Memantina
Falla de función cognitiva=
Falla en cualquier test
Brown Neuro-Onc 15, 2013

41. Manejo general de MT encefálicas
Terapia sistémica
• Tu sensible.
• Hallazgo de screening.
• Terapia target posible
WBRT
• Pocas alternativas de
QT/mal PS
• Más de 3-10 MT.
• Tu mayor de 4 cm, no
candidato a SRS
• PostCx, con otras MT.
• Terapia de salvataje ante
recurrencia.
SRS
• Oligometástasis (1-3)
sobre todo si es
radiosensible.
• PostCx si MT única,
especialmente mayor de
3 cm y fosa post.
• Recaída local tras Cx de
MT única.
• Terapia de salvataje para
recurrencia de OligoMT
tras WBRT.
J Clin Oncol 33. © 2015 by American Society of Clinical
Oncology

42. Manejo general de MT encefálicas
Considerar cirugía
• Diagnóstico incierto de
lesiones de SNC.
• 1-2 MT, especialmente
si asocian edema
extenso cerebral.
• MT dominante en
localización crítica.
No es razonable
tratamiento si
• Progresión sistémica
• Pocas opciones
terapéuticas.
• Performance status
comprometido.
J Clin Oncol 33. © 2015 by American Society of Clinical
Oncology

43. Clase 1 Clase 2 Case 3
Edad Menos de 65 Cualquiera no I ni II
KPS >= 70 Menor a 70
Enfermedad sistémica
controlada
3 Meses estabilidad/ Dg
reciente
MT extracraneales Ausentes
Clase Mediana sobrevida – Meses
I 7.1
II 4.2
III 2.3

44. Puntos claves
• RT postop es necesaria.
– Falla Local tras Cx 55-65%
• WBRT – No hay evidencia para beneficio en SG (ningún ECR con
potencia)
Disminuye nuevas MT.
Con SRS  ~50% nuevas MT al año
Mejora tasa de fallecimientos por causa neurológica (en 2
de 3 ensayos) 14-28% con WBRT; 44% sin WBRT
• La “intensificación” del manejo con SRS o Cx, mejora SG si se añade a
WBRT, pero sólo en pacientes con buen PS y MT única.
• Tanto la progresión intracraneana como WBRT provocan disfunción
cognitiva.

45. Tabla de contenidos
• Recomendaciones generales de manejo de MT encefálicas.
• Función cognitiva en tratamiento convencional.
• Evidencia sobre protección hipocampal.

46. Experiencia pre-clínica
• Ratones de 2,4,6,12 meses
Irradiados con 0-5 Gy
Activación glial
en giro dentado
Activación glial en
hipocampo CA1
Disminución de
progenitores
neurales

47. Protección HA
en ratones
Grupos: sin RT, WBRT, y WBRT-HA
(con bloques).
- Se prescriben 4 Gy para WBRT.
- Ratas irradiadas presentan
muerte neuronal a la hora, en
zonas de corteza e hipocampos.
Con protección hipocampal hay
menor muerte neuronal.
- Hay menos fosforilación
radioinducida de histonas en
hipocampos de ratas con WBRT-
HA.
CK Kramer, et al. Plos One, Dic 2015. Treatment Planning and Delivery of Whole Brain
Irradiation with Hippocampal Avoidance in Rats.

48. • Previo a los 70´, el cerebro humano era considerado “radioresistente”.
• Sd. SNC ocurría tras dosis ≥30 Gy, y la necrosis de materia blanca
ocurre/desmielinización tras 60 Gy.
• Emami et al. describe radionecrosis a 5 años tras 60 Gy a 1/3 de cerebro con
fraccionamiento convencional.
• QUANTEC: Radionecrosis se hace presente tras
• <3% para dosis total <60 Gy.
• 5% con dosis de 72 Gy
• 10% con dosis de 90 Gy.

49. • Declinación cognitiva precoz tras 1-4 meses, que inicialmente se
refleja en memoria.
• A largo plazo pueden hacer efectos permanentes y serios, incluyendo
deterioro cognitivo y disfunción ceberelosa.
• Cerca de 11% de sobrevivientes a largo plazo por MT encefálicas
tratadas con WBRT, desarrollarán demencia severa tras 12 meses,
especialmente con dosis-fracción elevadas.

50. Daño vascular de hipocampos
• Experiencia MSKCC con
17 pts tratados por
gliomas de bajo grado o
enf. Benignas.
• Media: recibe 54 Gy a
1.8 Gy/f. con IMRT.
• RT incrementa
permeabilización de
barrera HE.

51. Impacto cognitivo
• Medido en basal, 1 mes, 6
m, 18 m.
• Uso de escala HVLT (usada
desde 1998, con
revisiones).

52. • En sobrevivientes de Ca.
Pulmón SLCL con WBRT se
reporta déficit cognitivo a
largo plazo.
• RM funcionales (con DTI,
anisotropía funcional,
densidad de materia gris)
daño estructural en
ganglios basales y cuerpo
calloso.
M. Simó et al. Brain Imaging and Behavior, 2015. Brain damage following prophylactic cranial irradiation in lung cancer survivors

53. Tabla de contenidos
• Recomendaciones generales de manejo de MT encefálicas.
• Función cognitiva en tratamiento convencional.
• Evidencia sobre protección hipocampal.

54. Gondi JCO 32, 2014
RTOG 0933: Protección hipocampal
• Una rama. fase II
• n=113 con HA-WBRT (30 Gy en 10)
– Hipoc+5mm: 100% < 9 Gy, Dmax <16 Gy
• Endpoint primario: Declinación media relativa en HVLT-
DR a 4 meses comparada con baseline
– Comparado con WBRT sola (Li JCO 25, 2007)
• HA-WBRT: 7% declinación
• WBRT: 30% declinación

55. • El costo?
Sólo 4.5% de
progresión
intracraneana

56. Desviaciones aceptables e inaceptables

57. Score HVLT vivos a 6 meses Score HVLT muertos a 6 meses Calidad de vida por escala
Barthel y subescala cognitiva

58. Guía de contouring
Gondi IJROBP 78, 2010
Sólo forma parte de 2.7% de cerebro
promedio

59. HA-WBRT ‘How-To’ Guide
Gondi IJROBP 78, 2010

60. NRG CC001 – WBRT + Memantina +/- Protección de hipocampos
• WBRT 30Gy
• HA-WBRT 30 Gy
+ Memantina x 6 m
+ Memantina x 6m
• Objetivo primario:
• Determinar si HA-WBRT aumenta tiempo de declinación
cognitiva: HVLT-R, COWA, TMT A y B.
• Hipótesis: HA-WBRT incrementa tiempo a falla
cognitiva de 53.8% to 64.8%

61. Estimando riesgos de falla
• Análisis retrospectivo de 100 pacientes
aleatorios. Se contornearon 856 MT
en TPS Oncentra MasterPlan con fusión de RM contrastada en T1.
• Se analizó proximidad con hipocampos y se calculó VMAT-HA con
Monaco 3.0

62. Curvas dosis-respuesta
• SCLC
• No-SCLC

63. Estimando fallas en PCI
• SLCL: Cerca de 10-18% de MT encefálicas al dg.
• Estudio con 70 pacientes tratados con PCI
por SLCL. MT de novo sólo 3 pacientes (5.1%, 95% CI:0%-10.7%)

64. Correlación de dosimetría con outcome
cognitivo
• Estudio
prospectivo
taiwanés con
24 pacientes
(VMAT).
• A más dosis,
más impacto
funcional a 4
meses.
Tsai et al. Radiation Oncology (2015) 10:253
Dmax D10%
D50% D80%

65. Ensayos en PCI SCLC (Hippo Brain –Fase II)
• Año 2013-2014
• PCI: 2.5 Gy por 10 fracciones.
• Uso de Addenbroke´s Cognitive Examination a 1 y 3 meses.
• N=22
• 60% toxicidad G2 (cefalea, mareos).
• 18% de deterioro cognitivo.
Jon A. Lykkegaard Andersen, et al. The hippo brain study: A phase II feasibility trial of hippocampus sparing whole brain radiotherapy to patients with SCLC.
J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e20097)

66. Estudio ongoing de RT Post Cx o SRS (1-4 MT)

67. MUCHAS GRACIAS