Crash 3

1. Club de revista
Jorge Montenegro
Residente de Neurocirugía
27 de noviembre de 2020

2. Professor Ian Roberts
London School of Hygiene and Tropical Medicine

3. Contenido
• Introducción
• Conceptos
• Antecedentes
• Objetivo
• Características del estudio
• Análisis
• Evidencia
• Discusión

4. Introducción
• Cada año, en todo el mundo, hay más de 60 millones de nuevos casos de
Trauma Craneoencefálico (TCE).
• Los accidentes de tráfico y las caídas son las principales causas y la incidencia
está aumentando.
• El sangrado intracraneal es una complicación común del TCE y aumenta el
riesgo de muerte y discapacidad.
Dewan MC, et al. J neurosurgery. 2018 27;130(4):1080-97
Perel P et al. BMC Emerg Med. 2009;9:15.

5. Introducción
• El ácido tranexámico (ATX) reduce el sangrado al inhibir la degradación
enzimática de los coágulos de fibrina (fibrinólisis).
• El estudio CRASH-2 demostró que en pacientes con traumatismos y hemorragia
extracraneal importante, la administración temprana (8 h) de ATX reduce
mortalidad por hemorragia.
• En pacientes con TCE se evidenció fibrinólisis elevada, prediciendo la expansión
de la HIC.
• Por lo tanto, la administración temprana de ATX en pacientes con TCE podría
prevenir o reducir la expansión de la HIC y así evitar la hernia cerebral y la
muerte.
CRASH-2 trial collaborators. Lancet. 2010;376(9734):23-32.
Gayet-Ageron A, et al. Lancet. 2018

6. Conceptos
Coagulopatía inducida por TCE (CI-TCE)
• Incidencia global de CI-TCE del 32,7%
• CI-TCE se asocia con un aumento de la
mortalidad (9 veces) y peor resultado
• Los mecanismos de CI-TCE siguen estando
poco definidos
• Las pruebas de coagulación tienen poca
sensibilidad en CI-TBI
• INR≥1,27; TP≥16,7; TTPa≥28,8
• Las pruebas viscoelásticas permiten evaluar
el fenotipo, el curso temporal de la
coagulopatía y guiar el tratamiento
Zhang J, et al. Blood. 2018;131(18):2001-2006
Kumar MA. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013;13, 391
Harhangi BS, et al. Acta Neurochir (Wien). 2008;150(2):165-

7. Maegele M, et al. Lancet Neurol. 2017;16(8):630-647
Albert V, et al. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2019 Mar;12(1):32-43

8. Conceptos
Zhang J, et al. Blood. 2018;131(18):2001-2006
Hijazi N et al. Blood. 2015;125(16):2558-67
Fibrina expone dominio αC y D
a tPA y plasminógeno
Dimero D y tPA elevado – Progresión de HIC

9. Antecedentes
• CRASH 2 IBS incluyo 270 adultos con traumatismos, hemorragia extracraneal
significativa y TCE.
• Se evaluó el crecimiento de la HIC entre el ingreso, 24 y 48 horas.
• 5,9 ml (DE 26,8) y 8,1 ml (DE 29,2) –3,8 ml (IC 95% –11,5 a 3,9) P=0,33.
• Mortalidad: 14 (11%) ATX y 24 (18%) placebo (RR 0,47 (0,21-1,04)

10. Antecedentes
• Incluyo 238 pacientes >16 años con TCE de moderado a grave (GCS 4-12).
• Se evaluó mortalidad y progresión de HIC
• La HIC progresiva estuvo presente en 21(18%) ATX y en 32(27%) placebo RR=0,65
(IC95% 0,40-1,05)
• Mortalidad RR=0,69 (IC95% 0,35-1,39)
• No hubo evidencia de un mayor riesgo de eventos tromboembólicos

11. Objetivo
• “Cuantificar los efectos del ATX sobre la mortalidad relacionada con
lesiones de la cabeza, discapacidad y los eventos adversos en pacientes
con TCE”.

12. Características del
estudio
Diseño del estudio y participantes
• Ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo en 175 hospitales
en 29 países. 20/07/2012 - 31/01/2019
Inclusión:
• Adultos con TCE que ingresa en las 3 horas posteriores a la lesión (la ventana
original fue 8 horas, pero en 2016 el protocolo se modificó)
• GCS ≤12
• Cualquier sangrado intracraneal en la tomografía computarizada
Exclusión:
• <16 años
• Sangrado extracraneal importante
• Pacientes con GCS de 3 y aquellos con pupilas no reactivas bilaterales
• > 8 horas desde la lesión (> 3 horas desde 09/2016)
Medcalf RL. Blood. 2015 Apr 16;125(16):2457-8.

13. Aleatorización y enmascaramiento
• Se realizó aleatorización por estadista independiente
• Los participantes y el personal del estudio fueron enmascarados a la asignación
Procedimientos
• Pacientes recibieron al azar ATX (carga 1 g durante 10 minutos y luego infusión
de 1 g durante 8 horas) o placebo (SS 0,9%)
• Los datos de resultado se recopilaron 28 días después de la aleatorización, al
alta del hospital o al fallecimiento (lo que ocurra primero).

14. Resultados a evaluar
Primario
• Muerte relacionada con TCE en el hospital dentro de los 28 días posteriores a la
lesión, en pacientes tratados dentro de las 3 horas posteriores a la lesión
Secundario:
• Muerte temprana relacionada con TCE (dentro de las 24 horas posteriores al
traumatismo)
• Mortalidad por todas las causas y causas específicas
• Discapacidad
• Eventos vasculares oclusivos (IAM, ACV, TVP y TEP)
• Convulsiones
• Complicaciones
• Neurocirugía
• Días en UCI
• Eventos adversos dentro de los 28 días de la aleatorización

15. Calculo de la muestra
• Originalmente se estimó que un ensayo con aproximadamente 10.000 pacientes
tendría un poder estadístico del 90% (Bilateral α=1%) para detectar una
reducción relativa del 15% (20-17%) en la mortalidad.
• Sin embargo, se cambió el resultado primario y se decidió aumentar el tamaño
de la muestra a 13.000 para tratar a aproximadamente 10.000 pacientes dentro
de las 3 h posteriores a la lesión.

16. Análisis estadístico
• Todos los análisis se realizaron por intención de tratar.
• La seguridad de los participantes fue supervisada por un comité de seguimiento
de datos independiente.
• La gravedad del TCE se evaluó mediante GCS inicial, de leve a moderada (GCS
9-15) y grave (GCS 3-8) y la reactividad de la pupila.
• Se evaluó si el efecto del ATX variaría según el tiempo hasta el tratamiento
(≤1h,>1-≤3h,>3h).
• Se evaluó el efecto del ATX sobre la muerte relacionada con el TCE
estratificado por edad: <30 años, 31-60 años, >60 años.

17. Resultados
• No se obtuvo datos de
resultados primarios en
75 (0,8%) pacientes.
• Hubo 98 (0,8%)
violaciones del
protocolo.
• 66 (0,5%) pacientes no
cumplieron con los
criterios de inclusión
• 13 pacientes fueron
desenmascarados para
recibir tratamiento.
<3h=9202 (72,2%)

18. Resultados

19. 2560 muertes
Tiempo medio hasta la muerte fue de 59 h (IQR 20-151).
Resultados

20. Resultados

21. Resultados

22. Resultados

23. Resultados

24. Resultados

25. Conclusión
“Nuestros resultados muestran que el ácido tranexámico es seguro
en pacientes con TCE y que el tratamiento dentro de las 3 horas
posteriores a la lesión reduce la muerte relacionada con lesiones
en la cabeza. Los pacientes deben recibir tratamiento lo antes
posible después de la lesión”

26. Análisis
Fortalezas:
• Es un ensayo multicéntrico grande en una variedad de países (tanto geográfica
como económicamente) aumenta la validez externa.
• Diseño pragmático para permitir el acceso oportuno a la intervención.
• Las características de los grupos estudiados están bien equilibradas minimizan
el sesgo de selección.
• La asignación al azar y los protocolos para el cegamiento minimizan el sesgo de
detección.
• Las pérdidas mínimas durante el seguimiento reducen el sesgo de deserción.

27. Análisis
Fortalezas:
• Hubo un pequeño número de violaciones del protocolo (98 en total, de los
cuales 32 fueron pacientes reclutados durante un lapso en la aprobación ética
anual en los EAU)
• Hubo subgrupos preespecificados sensibles: la GCS y la reacción pupilar se
evalúan fácilmente en el entorno prehospitalario (y no requieren una
tomografía computarizada).
• Es importante que el estudio también tuvo en cuenta los resultados centrados
en el paciente (p. Ej., Medidas de discapacidad derivadas del paciente) además
de la mortalidad

28. Análisis
Limitaciones
• Originalmente planeado para 10,000 pacientes, sin embargo, con el cambio en
el resultado primario, el tamaño de la muestra se incrementó a 13.000 para que
aproximadamente 10.000 pacientes fueran tratados pero no lo completaron.
(≈9.200 pacientes)
• Los autores tuvieron que reducir el grupo para obtener un beneficio
significativo y esto disminuye la validez externa, hace que sea más difícil de
aplicar, y significa que NO SE APLICA A TODOS LOS PACIENTES CON TCE.

29. Análisis
Limitaciones
• En la muestra estudiada de pacientes NO se encontró con alteración
hemodinamica (97% tenían PAS ≥ 90 mmHg). Puede explicar porque no se
evidencio un efecto beneficioso mayor con ATX frente al placebo.
• El TEP y la TVP solo se diagnosticó cuando se encontró positivo en las imágenes
o en el examen post mortem, lo que puede subestimar el riesgo.
• Los pacientes con pupila unilateral no reactiva no fueron excluidos, estos
paciente pudieron estar cursando con hernia cerebral y generar el efecto del
tratamiento hacia el nulo.

30. Conclusión
• Es posible que el efecto del ATX sobre la muerte relacionada con el TCE
dependa del intervalo de tiempo y la gravedad.
 Tratamiento temprano (<3 horas)
 TCE leve o moderada (GCS 9 - 15)
 HIC en TC de cráneo inicial
• Dado que hubo eventos adversos mínimos, sería incorrecto concluir que el ATX
en la HIC es ineficaz, ya que hay pacientes que pueden mejorar con esta
terapia; sin embargo, con amplios intervalos de confianza, es difícil sacar
conclusiones definitivas al observar estas subpoblaciones.

31. Evidencia
Conclusiones
• En pacientes con TCE agudo, el
ATX probablemente no tenga
ningún efecto sobre la
mortalidad o la discapacidad.
• El TXA puede disminuir la
expansión del hematoma en las
imágenes posteriores.
• El uso de TXA probablemente
no aumenta el riesgo de
eventos adversos.

32. Discusión