Este documento describe la evolución hacia la medicina personalizada en oncología, guiada por los atributos moleculares únicos de cada paciente. Se discuten nuevas dianas terapéuticas como los receptores de tirosina quinasa y las vías de señalización alteradas en el cáncer. También se analizan biomarcadores que predicen la eficacia de fármacos dirigidos como trastuzumab, gefitinib y cetuximab. Finalmente, se propone que el futuro de la oncología requerirá caracterizaciones gen

1. La Medicina Personalizada en Oncología:
Un modelo único en la Medicina Clínica
Eduardo Díaz-Rubio
Hospital Clínico San Carlos
Facultad Medicina. UCM. Madrid
eduardo.diazrubio@salud.madrid.org
Madrid 17 de Junio de 2013
V FORO CLUB GERTECH:
MEDICINA PERSONALIZADA

2. Sir William Osler (1849-1919)
The Practice of Medicine (1892)
“Si no fuera por la gran
variabilidad entre individuos, la
medicina bien podría ser una
ciencia y no un arte”
La medicina clínica comienza a ser una ciencia gracias a
esta variabilidad que está dando lugar a una medicina
individualizada basada en la farmacogenómica y en la
farmacogenética.
“Un paradigma en crisis”

3. ONCOFARMACOGENÓMICA
Bases genéticas
(biología molecular)
Identificación de posibles
dianas terapéuticas
Desarrollo de nuevos fármacos
ONCOFARMACOGENÉTICA
Variabilidad genética
(diversidad
interpersonal)
Toxicidad
Eficacia
Metabolismo
efecto
de los
fármacos
Tratamiento individualizado
2000 2013
Cambio en el paradigma

4. Quimioterapia (siglo XX)
1960-2000 (1ª era): Tto del tumor
Un nuevo actor
> Año 2.000: Dianas moleculares
Tto dirigido por estratos (2ª era)
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER
1. Gen “driver”
2. Tto con AM o ITK
Citotóxicos
Anti-Hormonas
Integración
Cirugía+QT+RXT+AP
Sin
biomarcador
Con
biomarcador

5. Human
Genome
Project
Celera
Genomics
2001
Manning G.-
Science 2002
Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000
“The Hallmark of Cancer”
Cell 2012
3 Hitos Oncológicos

6. Hedgehog
Hh
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN IMPLICADAS EN CÁNCER

7. NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN CÁNCER
LOS RECEPTORES DE TIROSINA QUINASA

8. Medicina Personalizada en Oncología:
Un nuevo modelo en el tratamiento
del cáncer, donde las decisiones
terapéuticas son guiadas por los
atributos moleculares de cada paciente.
Realmente: ¿son así las cosas?
eficacia (actividad).
seguridad (toxicidad).
eficiencia (costo).
Impacto

9. Nuevas dianas disponibles en Oncología: T.Sólidos (2013)
FÁRMACO (13) DIANAS (12) TUMOR (10) BIOMARCADOR (7)
Imatinib KIT, BCR-ABL,
PDGFR
GIST C-Kit, PDGFR
Trastuzumab HER-2 Mama HER 2
Pertuzumab HER-2 Mama HER-2
Lapatinib TKI HER2 Mama HER-2
Gefitinib EGFR TKI NSCLC EGFR
Erlotinib EGFR TKI NSCLC, Páncreas EGFR
Cetuximab EGFR MA CRC, Cabeza y Cuello K-Ras
Panitumumab EGFR MA CRC K-Ras, N-Ras
Temsirolimus mTOR RCC No
Everolimus mTOR RCC, Mama, NETs
Pancreáticos
No
Vandetanib EGFR,VEGF,RET Medular Tiróides No
Vemurafenib BRAF Melanoma B-Raf
Crizotinib EML4-ALK NSCLC ALK

10. Antiangiogénicos: T.Sólidos (2013)
FÁRMACO (7) DIANAS (12) TUMOR (10) BIOMARCADOR
Bevacizumab VGF-A CRC, Mama,
NSCLC, Ovario,
Glioblastoma
NO
Aflibercept VGF-A, VGF-B,
PIGF
CRC NO
Sorafenib VEGFR, PDGFR,
KIT, RAF
RCC,
Hepatocarcinoma
NO
Sunitinib VEGFR, PDGFR RCC, GIST, NETs
Pancreático
NO
Pazopanib VEGF, KIT, PDGFR RCC, Sarcomas NO
Regorafenib VEGFR, TIE2,
PDGFR, RET, KIT,
RAF
RCC NO
Cabozantinib VEGF, RET, MET,
TRKB, TIE2
Medular de tiróides NO

11. HER1/HER1 HER2/HER2 HER3/HER3 HER4/HER4
Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis
Lapatinib
Neratinib
Afatinib
Lapatinib
Neratinib
Afatinib
Trastuzumab
Pertuzumab
TDM1
CÁNCER DE MAMA

12. FISH +IHC HER2 3+

13. Disease-Free Survival
87%
85%
67%
75%
N
Events
ACT 1679 261
ACTH 1672 134
%
HR=0.48,
2P=3x10-12
ACTH
ACT
Years From Randomization B31/N9831
Combined Analysis of
NSABP-B31/NCCTG-N9831
18%
2005

14. Pertuzumab is the first in a new class of
targeted anticancer therapeutic agents called
HER2 Dimerisation Inhibitors
• By blocking HER2 dimerisation, pertuzumab inhibits key HER signalling
pathways that mediate cancer cell proliferation and survival1–4
• Pertuzumab prevents the formation of HER2:HER3 receptor pairs1,5
HER2
Dimerisation
domain
1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95;
3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892
Pertuzumab
HER3I
IIIII
IV
Trastuzumab

15. Baselga et al, NEJM 2011
Patients with
HER2-positive MBC
centrally confirmed
(N = 808)
Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel
Placebo+Trastuzumab+Docetaxel
Ca.Mama metastásico: Doble bloqueo
HER2 (CLEOPATRA)
Reducción riesgo: 38%

16. T-DM1: A novel antibody−drug
conjugate
T-DM1
Monoclonal antibody:
trastuzumab
Target expression: HER2
Highly potent chemotherapy
(DM1, a tubulin destabiliser)
Cytotoxic drug: DM1
Systemically stable
Linker

17. ASCO 2012
EMILIA STUDY
980 pts HER2+
(prior taxano and
trastuzumab)
Reducción riesgo: 35%

18. HER1/EGFR HER2 HER3 HER4
Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis
EL EGFR: Cáncer de Pulmón
Gefitinib
Erlotinib
(inhibidores TK)

19. Prognostic and predictive value
confirmed in IPASS
ProbabilityofPFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 4 8 12 16 20 24
Time from randomisation (months)
Gefitinib EGFR M+ (n=132)
Gefitinib EGFR M− (n=91)
CP EGFR M+ (n=129)
CP EGFR M− (n=85)
Mok, et al. ESMO 2008

20. Riely, et al. Clin Cancer Res 2006
Mutations identified in EGFR gene
Exons 1–16
Exons 18–24
Exons 25–28
EGFR transcript
Exon 17
Confer sensitivity/resistance
to EGFR TKIs
Unclear effect on
sensitivity to EGFR TKIs
18
18
19
20
21
Deletions
L858R
G719A/S
L861X
P694X
V700D
E709X
G735S
V738F
V742A
T751I
S752Y
D761NA763V
N765A
S768I
T783A
L792P
L798F
G810S
N826S
L838V
T847I
I853T
A859T
E866K
L833V
H835L
H850N
V851X
G863D
A864T
L730F
P733L
E746K
L688P
V689M
I715S
L718P
S720X
D761Y
D770_N771 insNPG
T790M
deleción
mutación
inserción

21. HER1/EGFR HER2 HER3 HER4
Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis
EL EGFR: Cáncer de Colon
Cetuximab
Panitumumab

22. QUADRUPLE NEGATIVE
-lacking alterations in:
- KRAS, NRAS
- BRAF
- PTEN
- PIK3CA
High probability of clinical
benefit
-high expression levels of
AR and ER
-EGFR amplification or
polysomy on chromosome 7
Very low probability of clinical
benefit
-low expression levels of
AR and ER
-EGFR eusomy
mCRC: CLINICAL BENEFIT TO ANTI-EGFR DRUGS

23. Hazard Ratio 0.26
(95% CI; 0.20 - 0.33)
Log-rank P<0.0001
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
PFS
Months
Dacarbazine
(N=274)
Vemurafenib (N=275)
Median
1.6 mos
Median
5.3 mos
C-Kit
PDGFR
B-RAF

24. Levi A.Garraway.- J Clin Oncol 2013
Aunque muchas alteraciones tienen especificidad tumoral, las mismas
pueden encontrarse en baja frecuencia en otros muchos tumores

25. Laura E.MacConaill JCO 2013
(Dana Farber Institute)
Coste
Sensibilidad
Múltiples alt genómicas
MPS
(*) Genoma total: Cáncer Mama, CRC, Hígado, Pulmón, Melanoma, Ovario, Próstata,etc

26. >200 enfermedades
De 2 a 8 mutaciones “driver” por tumor
Dada su heterogeneidad involucra 140
genes (driver genes)
Afecta a 12 vías de señalización
Vogelstein B.- Cancer Genome Landscape. Science 29 March 2013
LANDSCAPE
Small number of “mountains”:
(genes altered in a high % of tumors)
Larger number of “hills”
(genes altered infrequentely)
Los genes “driver” y los “pasajeros”

27. Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013
Dana-Farber Institute
Precision Oncology: Genomics-driven cancer medicine
Caracterización
del genoma tumoral
Identificación
alteraciones moleculares
Fármacos

28. POR PATOLOGÍAS
Mutaciones según
órganos
- ATRIBUTOS MOLECULARES
DE LOS GENES “DRIVERS”
- PLATAFORMAS GENÓMICAS
MAMA
PULMÓN
COLON
MELANOMA
GIST
etc
HER2
KRAS
EGFR
ALK
BCR-ABL
PI3KCA
BRAF
etc
TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS ORIENTADOS POR:
Biopsias a lo largo de la enfermedad
CTC
DNA tumoral circulante
Biopsia Inicial
Panel Biomarcadores

29. ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN:
1. Revertir resistencia; 2. Tratar la heterogeneidad tumoral intrapaciente; 3. La sensibilidad varía
según el tumor (aunque tenga la misma alt molecular)
Yap T A et al. JCO 2013;31:1592-1605
1. Con 2 fármacos la misma diana, 2.- Bloqueo Horizontal, 3.- Bloqueo Vertical
Biopsias:
-Lugares diferentes
-Tiempos distintos
-DNA circulante

30. Quimioterapia (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)
Dianas moleculares
Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER
Tratamiento personalizado (3ª era)
Era genómica:
-transcriptómica
-proteinómica
-epigenómica
-farmacogenómica
-otras ómicas
Genoma:
1) tumoral
2) huesped (GWAS)

31. El patólogo molecular
El oncólogo clínico molecular
El básico molecular clínico
La farmacia molecular

32. John Lennon
(1940-1980)
….You may say I'm a dreamer
But I'm not the only one
I hope someday you'll join us
And the world will live as one