Debe el urologo tratar el ca de prostata hormono resistente

Debe el Urólogo Tratar el Cáncer de Próstata
Hormono Refractario?
J. Gustavo Ramos.
Residente Urología

Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, Lin DW, Lowrance WT, Murad MH, Oh WK, Penson DF, KibelAS. J Urol. 2014 April
;191(2):1-23.
Cáncer de Próstata es la enfermedad maligna de órgano solido mas frecuente en estados
unidos
La segunda causa de muerte por cáncer entre los hombres americanos.
2012: 240 000 Nuevos diagnósticos Cáncer de Próstata y 28 000 muertes se presentarón
Muerte es el resultado de una enfermedad metastasica resistente a la castración ( mCRPC)
Sobrevida media para hombres con mCRPC es de 2 años
Nuevos agentes que prolongan la vida .
J. Gustavo Ramos.
En Que Estamos ?

Mecanismo exacto de transición desde Cáncer Próstata no resiste a castración a un Cáncer de próstata
resistente a castración no esta completamente comprendido.
A pesar de niveles de andrógenos en rangos de castración el receptor de andrógenos continua activo ?
Existen otras rutas que funcionan independientes de andrógenos ?
Antes del 2004 un paciente que fallaba el manejo con deprivacion de andrógenos pasaba
inmediatamente a manejo paleativo
;191(2):1-23.
J. Gustavo Ramos.

Sin embargo en el 2004 varias cosas ocurrieron y desde entonces hemos
tenido muchos avances
J. Gustavo Ramos.

El 2004 no fue hace mucho tiempo
Algunos estábamos estudiando medicina
Otros estaban realizando residencia, internado. Rural.

En el campo del cáncer de próstata tiene su aparición docetaxel .
Mostro beneficios en la sobrevida .
Luego vino una cascada de medicamentos que mostraron beneficios en la sobrevida y rápidamente aprobados
por la FDA
- Enzalutamida y abiratenona , afectan directamente el eje de los andrógenos.
- Sipuleucel T que estimula el sistema inmune ,
- Cabazitaxel un agente quimioterapéutico,
- Radio 223 un radiofármaco.
;191(2):1-23.
2004
J. Gustavo Ramos.

2010s
2004: Docetaxel
00s
Nueva Herramientas en el Tratamento del Cáncer de Próstata
40s 50s 60s 70s 80s 90s
2010
Cabazitaxel
Denosumabe
Charles Huggins
1985: Leuprolide
1989: Flutamida
1981: Uso de
análogos LHRH
1996: Mitoxantrone
2011: Abiraterone
(Post-QT)
2012
Abiraterona (post-ADT)
70 años de historia
1. Tannock IF et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-12
1. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-96.
2. Heidenreich A et al. Eur Urol. 2013J. Gustavo Ramos.

En 1941, H&H Demuestran Correlación de Ca de Próstata y Testosterona
CaP – Enfermedad dependiente de androgenos
Replicación Celular y sobrevida tumoral
• Receptor de androgenos (AR)
• Testosterona circulante
Concentración de Androgenos
Tumor
Sintomas
(1941, Huggins & Hodges)
1. Tombal B. Eur Urol. 2012;61:26-8. . 2. Huggins C, Hodges CV. Cancer Res. 1941; 1:293-97.
J. Gustavo Ramos.

Respuesta del tumor de próstata a la ablación androgénica es una de las respuestas mas repuducibles y
duraderas de un tumor solido a una terapia sistémica
Ca de próstata es un sobrecrecimiento de las células epiteliales prostáticas
Epitelio prostático sufre atrofia cuando es sometido a una deprivacion hormonal androgénica
Se va a observar una mejoría clínica en pacientes con cáncer de próstata avanzado sometidos a castración
Huggins 1944
Joel B, Nelson. Emmanuel; S. Antonarakis. Treatment of Castration Resistant Prostate Cancer. Campbell Walsh Urology. 10 th edition .
Philadelphia, Saunder. 2012. 2035-2950
J. Gustavo Ramos.

1936. Universidad de chicago 21 pacientes , orquiectomia .
- Tres no respondieron : Ca de próstata refractario a andrógenos .
- Los que respondieron tenían efectos adversos como aumento del apetito ,
perdida del deseo sexual , perdida de erecciones, calores.
Huggins 1942 : Luego de castración una elevación de 17 cetoesteroides ( glándula
adrenal) : Andrógenos adrenales llevan a progresión de la enfermedad
l Joel B, Nelson. Emmanuel; S. Antonarakis. Treatment of Castration Resistant Prostate Cancer. Campbell Walsh Urology. 10 th edition .
J. Gustavo Ramos.

1966 Premio nobel
1972 A pesar de la regresión es obvio que tenemos muchas fallas en la terapia endocrina para
controlar la enfermedad
Charles Huggins
Fallece 12 enero 1997
J. Gustavo Ramos.

Eje Hipotálamo Hipófisis : Testículo -Adrenal
Primera inhibición central del eje hipotálamo gonadal : Feedback negativo de los estrógenos en la secreción de
Lh .
Estradiol 1000 veces mas potente en la supresión de secreción de LH y FSH por la glándula pituitaria
comparado con testosterona.
Dietil etil bestrol ( Nesbit 1951).
Después de un aumento inicial en la Lh ( testosterona ) en respuesta a los agonistas LH-RH, la
Perdida de la estimulación por impulsos - caída de los niveles de Lh.
En ausencia de LH , la producción de las células de leiding de testosterona cae a niveles de castración .
J. Gustavo Ramos.

Eje Hipotálamo Hipófisis : Testículo –Adrenal : Evolución
Evolución en la estrategia fue la interrupción en la interacción ligando receptor con inhibidores anti
androgénicos.
Actúan de manera competitiva con los andrógenos : esteroideos y no esteroideos
Esteroideos : Acetato de ciproterona ( derivado de 17 hidroxiprogesterona) , suprime los niveles de LH
a través de un efecto central inhibitorio progestacional : estado hipogonadico
No esteroideos : No efecto antigonadotrofico y solo bloquea el receptor de andrógenos
incluyendo aquellos en el eje hipotálamo hipófisis. Se bloquea el feedback de la
testosterona , lo que aumenta la Lh y testosterona.
Conversión periférica de testosterona a estrógenos que ocasiona ginecomastia .
J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

Fuentes de andrógenos :
Testosterona es el andrógeno que tiene mayor circulación .
90% producción testicular .
Mas de la mitad esta unida a globulinas transportadoras sexuales .
40% unida a albumina .
Solo 3% de la testosterona es libre y esta es la forma funcionalmente activa
Cambio a dihidrotestosterona en el citoplasma por la 5 alfa reductasa
Glándula adrenal : Androstenediona y dehidroepinandrostenediona ( Acth) ( CFR).
Biofeedback negativo para ACTH con cortisol . Unidos a albumina
J. Gustavo Ramos.

Tratamiento en Ca Prostata ( CaP) y Evolución
Manejo de CaP localizado : Cirugia , Radioterapia . Vigilancia activa
Aproximadamente 30% tienen reaparicion de la enfermedad
Enfermedad localmemte avanzada :Bloqueo Androgenico
Bloquea la produccion de androgenos :
Analogos GnRh- Orquiectomia
Bloqueo del receptor de Androgenos
Chen Y ,et al. lancet Oncol. 2009,10-981-991
Kupelian PA,et al .J Clin Oncol 2002,20: 3376-3385J. Gustavo Ramos.

Pero y si ya lo teníamos bloqueado entonces que pasa, por que progresa ?
CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CRPC)
J. Gustavo Ramos.

CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CRPC)
Testosterona en
niveles de
Castración*±
(- 50ng/ml o
1,7nmol/L)
Progresión del
PSA con ADT*±
3x Elevación
PSA*±
-Separada 1s
-2x Incremento 50%
sobre el nadir
-PSA >2ng/ml
VARIAS
DEFINICIONES
*EAU guidelines on prostate cancer (2014 update)
±AUA Guidelines on CRPC (April 2014 update)
Cáncer de próstata resistente a castración
(Scheret al, 2004 )
Es capas de progresar en ausencia de
andrógenos o con niveles bajos .
J. Gustavo Ramos.

CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (mCRPC)
Testosterona
en niveles
de
Castración
(>50ng/dl)
Progresión
del PSA con
ADT
3x Elevación
PSA
(Separada
1s)
Retiro AA
>=4s
Flutamida
>= 6s
Bicalutamida
Huesos 90%
Pulmón 46%
Pleura 21%
1. Prostate Cancer. British Medical Journal Best Practice. 2010
Hígado 25%
G. Suprarrenal 13%
J. Gustavo Ramos.

1972 A pesar de la regresión es obvio que tenemos muchas fallas en la terapia endocrina para
controlar la enfermedad
Charles Huggins
J. Gustavo Ramos.

Testosterone production – Normal Testosterone production – CRPC
Testes
Adrenals
Testes
Adrenals
Tumour
1. Pienta KJ, Bradley D. Clin Cancer Res. 2006;12:1665-71. 2. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-85.
J. Gustavo Ramos.

Receptor de andrógenos :
Es un miembro de la familia de receptores nucleares que incluye los esteroides sexuales,
Esteroides adrenales , hormonas tiroideas , vitamina D y retinoides
Respuesta ligando receptor – Factores de transcripción inducibles – Genes.
Terapia de deprivacion androgénica : busca reducir la habilidad del andrógeno de activar el receptor de
andrógenos : disminución del los niveles del andrógeno o por el bloqueo del receptor de andrógenos
Receptor de andrógenos no esta directamente afectado por las terapias de deprivacion androgénica –
Mecanismos moleculares
J. Gustavo Ramos.

Mecanismos moleculares
Teoría del cáncer de próstata resistente a castración : donde tenemos una reactivación del receptor de
andrógenos por diferentes vías
1. Tumores refractarios a andrógenos una tercera parte pueden evidenciar una amplificación del gen AR
2. Promiscuidad del receptor de andrógenos por ligados diferentes a andrógenos ( mutación del receptor)
3. Modelo del receptor de andrógenos bandido : factores de crecimiento como el factor de crecimiento
epitelial y factores de crecimiento insulina like 1 incrementan la transcripción de AR . Interleukina 6 puede
activar AR como protein kinasa a y c . Activacion autónoma de esta via .
4. Modelo Bypass : activación en paralelo o alternativa : modelos de sobrevida diferentes a andrógenos
5. Pequeña población de celular epiteliales tipo stem cell . Son células andrógeno independientes
J. Gustavo Ramos.

2010s
2004: Docetaxel
00s
Hoy Contamos Con Nuevos Conceptos y Avances
40s 50s 60s 70s 80s 90s
2010
Cabazitaxel
Denosumabe
Charles Huggins
1985: Leuprolide
1989: Flutamide
1981: LHRH análogos
1996: Mitoxantrone
2011: Abiraterone
(Post-QT)
2012
Abiraterona (post-ADT)
Despues de 70 años
1. Tannock IF et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-12 ; 2 Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-96.; 3. Heidenreich A et al. Eur Urol. 2013
J. Gustavo Ramos.

Dawson NA, Roesch EE. Expert Opin Biol Ther. 2014 May;14(5):709-19.
J. Gustavo Ramos.

COMO SE ENFRENTA HOY
1. Using commercial essays. 2. ZYTIGATM (abiraterone acetate) [package insert]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.; December 2012. 3. Attard G et all. J. Clin Oncol. 4. Pezaro CJ et all 2012
Testosterone
Production
Testes
Adrenals
Tumor
Serum
Testosterone
Initial disease
Normal
Testosterone
Production
Testes
Adrenals
Tumor
Serum
Testosterone
Castration
(Medical or Surgical)
Reduced
Testosterone
Production
Testes
Adrenals
Tumor
Serum
Testosterone
Castration +
.......
undetectable
J. Gustavo Ramos.

TERAPIAS EN CA PROSTATA
J. Gustavo Ramos.

ACETATO DE ABIRATERONA
Inhibidor de la biosíntesis de androgenos.
J. Gustavo Ramos.
Basch E, Autio K, Ryan CJ, Mulders P, Shore N, Kheoh T, Fizazi K, Logothetis CJ, Rathkopf D, Smith MR, Mainwaring PN, Hao Y, Griffin T, Li S, Meyers ML, Molina A,
Cleeland C. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1193-9. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70424-8. Epub 2013 Sep 25.

Inhibe el complejo Enzimático CYP17
ACETATO DE ABIRATERONA
J. Gustavo Ramos.
Basch E, Autio K, Ryan CJ, Mulders P, Shore N, Kheoh T, Fizazi K, Logothetis CJ, Rathkopf D, Smith MR, Mainwaring PN, Hao Y, Griffin T, Li S, Meyers ML, Molina A,
Cleeland C. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1193-9. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70424-8. Epub 2013 Sep 25.

LUGARES DE ACCION ABIRATERONA
J. Gustavo Ramos.

COU AA 301
ESTUDIO FASE III
Doble ciego multicéntrico aleatorizado
Beneficio Abiraterona + Prednisolona
Pacientes mCRPC luego 1-2 Quimiotx
J. Gustavo Ramos.

Beneficios en sobrevida
Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992
J. Gustavo Ramos.

Beneficio en Sobrevida en diferentes Grupos
Median OS – Abiraterone + prednisone vs. Placebo + prednisone:
< 65 years: 15.0 vs. 11.2 months (HR=0.69; 95% CI: 0.53-0.91)
≥ 65 years: 16.2 vs. 11.1 months (HR=0.76; 95% CI: 0.63-0.90)
≥ 75 years: 15.6 vs. 9.3 months (HR=0.64; 95% CI: 0.48-0.85)
Placebo +
prednisona :
11.2 meses
Placebo +
prednisona :
11.1 meses
Placebo +
prednisone :
9.3 months
< 65 años ≥ 65 años ≥ 75 años
0
232
119
183
88
137
55
75
22
2
0
Time to Death (Months)
Survival(%)
0
6 12 18 24 30
0
0
20
40
60
80
100
0
565
278
474
218
336
128
198
78
13
6
Survival(%)
0
6 12 18 24 30
0
0
20
40
60
80
100
0
220
111
180
82
131
44
76
27
6
4
0
6 12 18 24 30
0
0
20
40
60
80
100
Survival(%)
Abiraterone +
prednisona :
15.0 meses
Abiraterona +
prednisona :
16.2 meses
Abiraterone +
prednisone :
15.6 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
J. Gustavo Ramos.

Beneficios en la sobrevida con enfermedad metastasica
visceral y sin compromiso visceral
Median OS – Abiraterone + prednisone vs. Placebo + prednisone:
Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82)
With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05)
Placebo +
prednisone :
8.3 months
With Visceral Disease
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24
544
299
466
242
345
146
202
78
15
5
Survival(%)
30
0
0
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24
253
99
191
64
128
37
71
22
0
1
Survival(%)
30
0
0
Without Visceral Disease
Abiraterone + prednisone :
17.1 months
Placebo +
prednisone :
12.3 months
Abiraterone + prednisone :
12.9 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
J. Gustavo Ramos.

EFECTOS SECUNDARIOS
J. Gustavo Ramos.

Efectos Adversos Hematologicos
Abiraterona + Prednisone
(n = 791)
Placebo + Prednisone
(n = 394)
Todos los
Grados
Grado 3 Grado 4 Todos los
grados
Grado 3 Grade 4
Anemia 25% 7% 1% 28% 7% 2%
Thrombocytopenia 4% 1% <1% 4% <1% <1%
Neutropenia 1% <1% 0 <1% <1% 0
Neutropenia Febril <1% 0 <1% 0 0 0
Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992
J. Gustavo Ramos.

Diseño
• Estúdio fase 3 multicêntrico, aleatorizado, doble ciego.
• Abril 2009- Junio 2010
Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148
Primários
• Sobrevida
• Sobrevida libre de
progresion radiológica
Puntos Desenlace
AA 1000 mg orally daily
Prednisona 5 mg dos veces
(n = 546)
Placebo
Prednisona 5 mg dos veces
( n = 542)
1:1• mCRPC
( N = 1088)
Pacientes
J. Gustavo Ramos.

Sobrevidad libre de Progresión Radiologica
J. Gustavo Ramos.

Sobrevida
J. Gustavo Ramos.

Sobrevida 100
80
60
40
20
0
0
Pacientswithoutprogression(%)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
AA
PL
333
283
Months
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
AA + P
PL + P
Hazard Ratio (IC de 95%): 0,79 (0,66-0,95)
P-value: = 0,0151(0.0035)
J. Gustavo Ramos.

AA + P
(n = 542)
%
PL + P
(n = 540)
%
Efecto adverso All grades Grades 3/4 All grades Grades 3/4
Fatiga 40 2 35 2
Edemas 29 1 24 2
Hipocalemia 17 3 13 2
Hipertension 22 4 14 3
Hiperglicemia 9 3 8 2
.
Efectos Adversos

ENZALUTAMIDA
Tran et al. Science 2009;324:787-790
http://www.yourprostatecancer.com/how-mdv3100-works.html Accessed Mar 2011
Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-991
MDV3100
AR Androgens
Nucleus
J. Gustavo Ramos.

AFFIRM
ESTUDIO FASE III
MDV3100 VS PLACEBO
PACIENES CRPC POST QUMIOTX

Progresión Radiologica
Progresión PSA
J. Gustavo Ramos.

Efectos Secundarios
J. Gustavo Ramos.

PROGRESION RADIOLOGICA + SOBREVIDA
J. Gustavo Ramos.

EFECTOS SEGUNDARIOS
J. Gustavo Ramos.

IMPACT: SIPULEUCEL
PACIENTES
• mCRPC
• N= 512
• Asintomáticos
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
D
O
S
2:1
OBJETIVOS
PRIMARIOS
Sobrevida
J. Gustavo Ramos.

Metástasis Oseas
• Complicaciones mas frecuentes
• Cirugia para metastasis osteoblasticas
• Radioterapia externa
J. Gustavo Ramos.

BIFOSFONATOS
• Acido zolendronico
• Menos eventos oseos 44 vs 33%
• Menos fracturas 22 vs 13%
• No diferencias de sobrevida
• No claro en dolor Pero ahora tenemos mas
J. Gustavo Ramos.

Radium-223
Particulas alfa inducen una ruptura de cadenas de DNA en celulas tumorales
Corta penetrancia (diametro de 2 a 10 celulas )
1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.
J. Gustavo Ramos.

M36M16 M24M12M0
A
2:1
Cloruro de radio-223*
50 kBq/kg
Sol. salina* (placebo)
FASE DE SEGUIMIENTO
FASE DE TRATAMIENTO
6 inyecciones a intervalos
de 4 semanas
M28M6 M20 M32M8 M10
*Más el mejor tratamiento estándar. Evaluaciones
Factores para estratificación
•FA total < 220 U/L versus ≥ 220 U/L
•Uso de bifosfonatos (Si versus No)
•Docetaxel previo (Si versus No)
Mes
Parker Et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.
ALSYMPCA (Alpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer)
Diseño Estudio fase III. 921 pacientes con CRPC sintomático y metástasis óseas. Sobrevida global
J. Gustavo Ramos.

Tiempo a compromiso de medula espinal

Efectos Adversos
J. Gustavo Ramos.

QUIMIOTERAPIA
J. Gustavo Ramos.

CABAZITAXEL NUEVO TAXANO SEMISINTETICO
• ESTABILIZADOR MICROTUBULOS
• IGUAL POTENTE DOCETAXEL EN
LINEAS CELULARES SENSIBLES
• ACTIVO EN CELULAS TUMORALES
RESISTENTES TAXANOS
• ATRAVIESA BARRERA
HEMATOENCEFALICA
J. Gustavo Ramos.

TROPIC
146 CENTROS
26 PAISES
J. Gustavo Ramos.

 Median follow up 12.8 months
 Median OS was 15·1 months in the cabazitaxel/prednisone group vs. 12·7
months in the mitoxantrone /prednisone group (p<0·0001)
Sobrevida
de Bono et al. Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154
J. Gustavo Ramos.

Mitoxantrone/Prednisone
(n=371)
Cabazitaxel/Prednisone
(n=371)
All Grades Grade ≥3 All Grades Grade ≥3
Neutropenia 88% 58% 94% 82%
Febrile Neutropenia - 1% - 8%
Leucopenia 92% 42% 96% 68%
Anemia 81% 5% 97% 11%
Trombocitopenia 43% 2% 47% 4%
Eventos adversos
de Bono et al. Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154
J. Gustavo Ramos.

Bueno y todo esto cuando se aplica?
J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.
Mensaje Para Llevar a Casa

Muchas Gracias
J Gustavo Ramos U.
Mi sueño es que sus sueños se hagan realidad.

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