terapia hormonal cancer de prostata.pptx

1. Terapia hormonal para el
cáncer de próstata

2. BIOLOGÍA MOLECULAR DEL EJE ANDRÓGENO
El AR es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, que incluye receptores para esteroides sexuales (andrógenos, estrógenos, progestágenos), esteroides suprarrenales
(mineralocorticoides, glucocorticoides), hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Estos receptores actúan como factores de transcripción inducibles por ligandos y contienen tres
dominios funcionales clave: unión a ligandos (LBD), unión a ADN y transactivación. Los ligandos de esteroides permeables a la membrana se difunden hacia el interior de la célula,
donde se acoplan al LBD y activan los dominios de unión al ADN; el dominio de transactivación se une y recluta a otros compañeros transcripcionales de genes para regular así la
expresión génica, ya sea por represión o activación (fig. 161.1). El gen AR está ubicado en el cromosoma X, lo que significa que solo se hereda una copia en los hombres XY. La
secuenciación, la unión a ligandos y la activación transcripcional de formas mutantes de AR de cáncer y síndromes de insensibilidad a los andrógenos han permitido un mapeo
funcional detallado del AR para identificar los aminoácidos clave necesarios para una función adecuada (Gottlieb et al., 2012). La regulación adecuada de la AR es esencial para el
desarrollo de la próstata, la homeostasis glandular adulta y la progresión del cáncer. Además, todas las formas de terapia de privación de andrógenos (ADT) giran en torno al bloqueo
de la actividad de AR, ya sea mediante la reducción de los niveles del ligando de AR o la inhibición directa de la actividad de AR (tabla 161.1).
El paradigma inicial del cáncer de próstata resistente a la castración (anteriormente denominado "independiente de los andrógenos" o "refractario de las hormonas") era que,
después de bloquear la actividad de la AR mediante la eliminación del ligando, las células del cáncer de próstata se adaptarían mediante el uso de mecanismos de resistencia no
mediados por la AR para mantener la supervivencia de las células cancerosas y la proliferación de impulsos. Sin embargo, los análisis de autopsias rápidas/calientes de hombres que
sucumbieron a CRPC avanzado demostraron que la activación de la vía AR todavía es necesaria y suficiente para CRPC (Rubin et al., 2000). Dichos estudios, por lo tanto, volvieron a
centrar la atención en la RA como un factor clave del CRPC. Además, tales revelaciones condujeron a un refinamiento de la terminología de "dependiente de andrógenos versus
independiente de andrógenos" a "resistente a la castración" para reflejar la dependencia continua de CRPC en la señalización de AR (ver Fig. 161.1) (Scher et al., 2004). ).
Todas las formas actuales de terapia hormonal en el cáncer de próstata funcionan reduciendo la capacidad de los andrógenos para activar el AR, ya sea mediante la reducción de los
niveles de andrógenos, la disminución de la conversión de testosterona en el ligando AR más potente dihidrotestosterona (DHT) o bloqueando los andrógenos. Unión -AR (ver Tabla
161.1). Una variedad de mecanismos moleculares están implicados en este proceso de resistencia a la castración (v. fig. 161.1). En primer lugar, el gen AR se sobreexpresa en
aproximadamente el 20 % al 30 % de las metástasis de CRPC (Edwards et al., 2003; Koivisto et al., 1997), aunque técnicas más sensibles, como el perfil de expresión génica, sugieren
que la amplificación es más común cuando se administran hormonas. las líneas celulares de cáncer de próstata humano resistentes se comparan con los tumores sensibles a las
hormonas de los que se derivaron (Chen et al., 2004). Se cree que dichas alteraciones mejoran la respuesta de la célula cancerosa a niveles bajos de andrógenos endógenos (Hyytinen
et al., 2002; Mohler et al., 2004). En segundo lugar, también se han informado mutaciones activadoras en el gen AR (Suzuki et al., 1996; Taplin et al., 1995). Las mutaciones en el
dominio de unión de esteroides pueden alterar la especificidad del ligando, lo que permite que otros esteroides no androgénicos, así como los antiandrógenos, se unan y activen el AR
mutante, incluso cuando el nivel de andrógeno sistémico está completamente suprimido. Las mutaciones de AR se han estudiado más intensamente en el contexto de la respuesta de
abstinencia de antiandrógenos, en la que se cree que las mutaciones adquiridas en AR dan como resultado un efecto estimulante paradójico de los antiandrógenos en las células
tumorales de próstata. Se han detectado mutaciones en el dominio de unión al ligando del AR en una pequeña fracción de muestras de médula ósea de hombres con cáncer de
próstata resistente a la castración (Suzuki et al., 1996; Taplin et al., 1995, 2003a). En estudios funcionales, estos receptores mutantes fueron estimulados en lugar de inhibidos por
algunos antiandrógenos, pero no por todos. En tercer lugar, otras mutaciones específicas de AR y variantes de empalme que eliminan el LBD proporcionan una vía adicional para el
escape de andrógenos en las células de cáncer de próstata al producir variantes de AR que ya no dependen del ligando de andrógenos para su activación (Antonarakis et al., 2014;
Dehm et al., 2008). La variante de empalme del receptor de andrógenos predominante 7 (AR-V7) se ha asociado fuertemente con la resistencia a la castración y la supervivencia
general deficiente del paciente (Antonarakis et al., 2014). Finalmente, se ha demostrado que las vías no mediadas por AR para mantener la supervivencia celular o cooptar otros
receptores de hormonas esteroides (como el receptor de glucocorticoides) impulsan el CRPC inhibido por la vía AR (Arora et al., 2013; Isikbay et al., 2014).

5. Fuentes de andrógenos
Las propiedades hidrofóbicas de la testosterona la hacen capaz de difundirse dentro y fuera de las células sin ninguna maquinaria de
transporte celular. Las células que están preparadas para responder a la testosterona (es decir, próstata, músculo) también expresan
AR y la enzima 5α-reductasa. Dentro del citosol celular, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) a través de la
enzima 5α-reductasa. DHT se une y activa AR aproximadamente 13 veces más que la testosterona y es el ligando preferido para AR
(Wright et al., 1999). La participación de AR por DHT da como resultado la translocación de AR al núcleo, donde se une a los
elementos de respuesta androgénica (ARE) en los promotores de genes para regular la expresión génica (Chang et al., 2005; Heinlein
y Chang, 2004).
Los andrógenos producidos por la glándula suprarrenal son androstenediona y dehidroepiandrosterona (DHEA). Su producción es
estimulada por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), liberada por la hipófisis en respuesta al factor liberador de corticotropina.
Los andrógenos suprarrenales son relativamente débiles en comparación con la testosterona y la DHT y son insuficientes para
mantener el epitelio prostático en hombres castrados (Walsh y Siiteri, 1975).
Una última fuente de andrógenos es la inducción de esteroidogénesis por parte de las células de cáncer de próstata para producir sus
propios ligandos AR de forma autocrina. En algunos casos, el tejido de las metástasis prostáticas tiene niveles elevados de
andrógenos, y las células de cáncer de próstata han aumentado la expresión de las enzimas esteroidogénicas necesarias para
sintetizar andrógenos (Montgomery et al., 2008). El descubrimiento de fuentes alternativas para la producción de andrógenos, junto
con la mejor comprensión de los cambios adaptativos dentro del AR que promueven la resistencia a los antagonistas del AR, ha
llevado a una nueva clase de inhibidores para bloquear la producción de esteroides como (discutido en Inhibición de la síntesis de
andrógenos). sección). Las fuentes y la potencia relativa de los andrógenos sistémicos se resumen en la tabla 161.2.

7. MECANISMOS DE BLOQUEO ANDRÓGENO
Actualmente se encuentran disponibles cuatro enfoques generales para el bloqueo de la señalización de andrógenos: (1) extirpación quirúrgica de los
testículos (orquiectomía), (2) antagonismo de AR, (3) inhibición de LHRH y/o LH, y (4) inhibición de la síntesis de andrógenos. (ver Tabla 161.1).
Clásicamente, ADT se refiere a la castración química o quirúrgica.
1.- orquiectomia
Debido a que el 95 % de la testosterona circulante se origina en los testículos, la orquiectomía bilateral reduce rápida y drásticamente los niveles de
testosterona circulante a menos de 50 ng/dL (1,7 nmol/L), lo que se considera dentro del rango de castración. Dentro de las 6 horas posteriores a la
castración quirúrgica, los niveles de testosterona están dentro del nivel de castración (Maatman et al., 1985), y dentro de las 12 horas, casi todos los
hombres tienen niveles de testosterona por debajo de 20 ng/dL (0,7 nmol/L) (Lin et al., 1994). La mediana de los niveles de testosterona después de la
orquiectomía es de 15 ng/dL (0,5 nmol/L) y todos los hombres alcanzan menos de 30 ng/dL (1,0 nmol/L) (Oefelein et al., 2000). VACURG realizó una serie
de grandes ensayos clínicos que demostraron la eficacia clínica de la castración quirúrgica para reducir el dolor y mejorar el estado funcional en hombres
con enfermedad avanzada o metastásica (Byar, 1973; Byar y Corle, 1988). La orquiectomía subcapsular, con preservación del tejido no funcional, se ha
recomendado como una técnica de ADT que evita las consecuencias cosméticas y psicológicas de un escroto completamente vacío (Desmond et al.,
1988). Debido a que este enfoque se basa en la eliminación completa de todo el tejido intratesticular y las células de Leydig, depende más del operador
que una simple orquiectomía. Cuando una orquiectomía subcapsular se ejecuta correctamente, las respuestas hormonales y del cáncer son
indistinguibles de una orquiectomía completa simple (Zhang et al., 1996). Aunque la orquiectomía en lugar de la castración química conduciría a una
reducción drástica de los costos de atención médica en los EE. UU. y en todo el mundo, solo el 2 % de los hombres de 65 años o más que comenzaron la
privación de andrógenos entre 2003 y 2005 se sometieron a una orquiectomía simple (Shahinian et al., 2010). En una cohorte comparativa basada en la
población, la orquiectomía (en comparación con los agonistas LHRH) pareció tener un riesgo significativamente menor de eventos cardíacos, enfermedad
arterial periférica y fracturas esqueléticas (Sun et al., 2016). Para aquellos con terapia prolongada (≥35 meses), también se observaron tasas más bajas de
tromboembolismo y diabetes.

8. 2. Antiandrógenos
Los antiandrógenos como clase de medicamentos son antagonistas moleculares de AR. Todos los antiandrógenos en uso actualmente se basan en la unión del dominio de unión al ligando de AR, lo que da como resultado
una inhibición competitiva y alostérica de la unión del ligando agonista. Hay antiandrógenos esteroideos como el acetato de ciproterona que ya no se usan clínicamente, así como antiandrógenos no esteroideos de primera
generación (flutamida, bicalutamida, nilutamida), así como los antiandrógenos de tercera generación más potentes enzalutamida, apalutamida y darolutamida ( los dos primeros están aprobados por la FDA y en uso clínico)
(Crawford et al., 2018; Fizazi et al., 2017; Fig. 161.2).
-Primera generación de esteroides
El acetato de ciproterona, el clásico antiandrógeno esteroideo con efectos directos de bloqueo de AR, también reduce rápidamente los niveles de testosterona entre un 70% y un 80% a través de su inhibición central
progestacional del eje andrógeno (Barradell y Faulds, 1994; Goldenberg y Bruchovsky, 1991; Jacobi et al. ., 1980). Un agente oral, la dosis recomendada es de 100 mg dos o tres veces al día. Los efectos secundarios son
consistentes con el estado hipogonadal e incluyen pérdida de la libido, disfunción eréctil y letargo. En comparación con un análogo de LHRH (acetato de goserelina), la ciproterona para hombres con cáncer de próstata
metastásico se asoció con una mediana de tiempo más corta hasta la progresión clínica (Thorpe et al., 1996). Un ensayo no ciego de 366 hombres asignados al azar a acetato de ciproterona intermitente versus continuo (100
mg PO tres veces al día) para hombres con cáncer de próstata metastásico al hueso sugirió ventajas en la calidad de vida sin diferencias significativas en la progresión clínica o la supervivencia, aunque el tamaño de la
muestra y poder obviar la prueba definitiva de equivalencia oncológica (Verhagen et al., 2014). Pueden ocurrir complicaciones cardiovasculares severas (hasta 10% de los pacientes), ginecomastia (20%) y casos raros de
hepatotoxicidad fulminante (Parys et al., 1991). Por estas razones, rara vez se utiliza, aunque se ha utilizado en dosis de 50 a 100 mg/día para el tratamiento de los sofocos (Goldenberg y Bruchovsky, 1991).
-Primera y segunda generación no esteroides
Los antiandrógenos no esteroideos tradicionales (flutamida, nilutamida, bicalutamida), considerados antagonistas de AR de primera generación, bloquean la actividad de AR pero, cuando se usan como agentes únicos,
hacen que aumenten los niveles de LH y testosterona. Los niveles de testosterona alcanzan alrededor de 1,5 veces los niveles normales de los hombres hormonalmente intactos, lo que permite una supuesta actividad
antiandrógena sin inducir hipogonadismo: por lo tanto, la potencia puede conservarse (Brufsky et al., 1997). Sin embargo, en ensayos clínicos que examinaron específicamente la función eréctil y la actividad sexual en
hombres en monoterapia con flutamida, la conservación a largo plazo ocurrió en solo el 20% (Schroder et al., 2000). La aromatización periférica del aumento de testosterona a estradiol comúnmente conduce a ginecomastia
y mastodinia con estos agentes (Knuth et al., 1984). La toxicidad gastrointestinal, en particular la diarrea, es más frecuente con la flutamida que con otros antiandrógenos no esteroideos (Han y Nelson, 2000). La toxicidad
hepática, que varía desde hepatitis reversible hasta insuficiencia hepática fulminante, se relaciona con todos los antiandrógenos no esteroideos y requiere vigilancia periódica de las pruebas de función hepática (Thole et al.,
2004). La neumonitis intersticial con posibilidad de progresar a fibrosis pulmonar se ha asociado con todos los antiandrógenos no esteroideos disponibles (Bennett et al., 2002), ocurriendo la tasa más alta con nilutamida
(1% a 2% de los pacientes) (Pfitzenmeyer et al., 1992).
flutamida. La flutamida fue el primer antiandrógeno “puro” (Neri et al., 1967). A diferencia de los antiandrógenos esteroideos, no hay efectos secundarios asociados de retención de líquidos o tromboembolismo (Delaere y
Van Thillo, 1991). En un estudio aleatorizado, doble ciego, que comparó flutamida con DES (3 mg/día) en el cáncer de próstata metastásico, la supervivencia global fue significativamente más corta con flutamida (28,5
meses) en comparación con DES (43,2 meses) (Chang et al., 1996). ). Debido a la corta vida media (6 horas) del metabolito activo, 2-hidroxiflutamida, este agente oral debe administrarse tres veces al día a razón de 250 mg
por dosis. Por estas razones, rara vez se usa en la práctica contemporánea.

10. -Segunda generación no esteroide
Enzalutamida. Este antagonista de “segunda generación” inhibe la función bloqueando el AR, inhibiendo la translocación nuclear y evitando la unión al
ADN, y es un antagonista del AR mucho más potente desde el punto de vista farmacológico en comparación con los antiandrógenos de primera
generación como la bicalutamida (Tran et al., 2009). Un ensayo de fase III de enzalutamida (160 mg) en hombres con cáncer de próstata metastásico
resistente a la castración (CPRCm) que no habían respondido a la quimioterapia con docetaxel (AFFIRM) mostró mejoras significativas en la supervivencia
general y libre de progresión radiográfica, lo que llevó a la aprobación de la FDA en 2012 (Scher et al., 2012). De manera similar, otro ensayo de fase III en
hombres con CPRCm que no habían recibido quimioterapia (PREVAIL) también mostró mejoras significativas en la supervivencia general y libre de
progresión radiográfica (Beer y Tombal, 2014). Dos estudios aleatorizados de fase II (TERRAIN, STRIVE) que compararon enzalutamida con bicalutamida en
un estado clínico similar mostraron una mejora significativa en la mediana de supervivencia libre de progresión (15,7 frente a 5,8; 19,4 frente a 5,7
meses) (Penson et al., 2016; Shore et al., 2016). Más recientemente, el ensayo de fase III PROSPER de enzalutamida versus placebo en el estado de CRPC
no metastásico mostró una mejora significativa en el tiempo hasta la progresión metastásica o la muerte en casi 2 años (36,6 vs. 14,7 meses; índice de
riesgo (HR) = 0,29, P < 0,001 ) (Clegg et al., 2012; Hussain et al., 2018). La enzalutamida ahora está aprobada por la FDA en todo el espectro de CRPC (no
metastásico y metastásico, independientemente de la exposición previa a la quimioterapia). Los efectos secundarios más comunes de la enzalutamida
son fatiga, agrandamiento/sensibilidad de los senos, diarrea y sofocos. Las convulsiones fueron más comunes en los hombres que tomaron enzalutamida
en comparación con los que recibieron placebo, pero ocurrieron en menos del 1 %.
apalutamida. La apalutamida (ARN-509) es otro antagonista del RA de “segunda generación” sin actividad agonista significativa que, al igual que la
enzalutamida, inhibe potentemente la localización nuclear del RA, la unión al ADN y la transcripción génica mediada por andrógenos dentro de las células
de cáncer de próstata (Clegg et al. , 2012). Los perfiles de seguridad y eficacia en los ensayos clínicos en etapa inicial (Rathkopf et al., 2013; Smith et al.,
2016) dieron lugar a un gran ensayo aleatorizado de fase III (SPARTAN) de apalutamida oral diaria (240 mg), que demostró un efecto significativo. mejora
en la supervivencia libre de metástasis (40,5 frente a 16,2 meses; HR = 0,28, P < 0,001) en comparación con placebo en hombres con cáncer de próstata
resistente a la castración no metastásico con un tiempo de duplicación del PSA de 10 meses o menos (Smith et al., 2018) ). En consecuencia, recibió la
aprobación de la FDA en 2018 para hombres con cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, independientemente del tiempo de
duplicación del PSA. Aproximadamente el 25 % de los hombres experimentaron sarpullido, el 12 % experimentaron caídas y fracturas y el 8 % sufrieron
hipotiroidismo.

11. -Síndrome de abstinencia de antiandrógenos
Los pacientes tratados con una combinación de un antiandrógeno y un agonista LHRH pueden experimentar
una disminución del PSA e incluso respuestas objetivas después de retirar el antiandrógeno de la combinación.
Con base en esta respuesta, parece que el antiandrógeno paradójicamente puede ejercer una actividad
agonista en las células de cáncer de próstata. Este fenómeno, descrito por primera vez con flutamida (Kelly y
Scher, 1993), ahora se ha demostrado con todos los antiandrógenos, incluido el acetato de ciproterona, así
como con DES y progestágenos (Kelly et al., 1997). Desde el punto de vista biológico, se cree que este
fenómeno es secundario a mutaciones adaptativas en AR, que convierten a los "antiandrógenos" en agonistas
de AR (Taplin et al., 1995, 2003b). Se observan disminuciones en el PSA dentro de las 4 semanas con la
suspensión de flutamida y dentro de las 6 semanas con la suspensión de bicalutamida y nilutamida (Nieh,
1995). Entre el 15% y el 30% de los pacientes pueden tener descensos de PSA de más del 50% después de la
suspensión del antiandrógeno, y los descensos tienen una duración media de 312 a 5 meses (Scher y Kelly,
1993; Small y Srinivas, 1995). La incidencia del síndrome de abstinencia de antiandrógenos (AAWS, por sus
siglas en inglés) con antagonistas de AR de "segunda generación" como la enzalutamida es considerablemente
más baja (0 a 10 %), también suele ser de corta duración sin respuestas radiográficas objetivas y,
presumiblemente, se debe a una menor AR. actividad agonista en comparación con los antagonistas de AR de
"primera generación" (Rodríguez-Vida et al., 2015; von Klot et al., 2014). No se ha demostrado que la
supervivencia general aumente en aquellos pacientes que presentan AAWS (Small y Srinivas, 1995).

12. Inhibición de la hormona luteinizante-hormona liberadora
Hormona luteinizante: agonistas de la hormona liberadora
Los agonistas de LHRH (leuprolida, goserelina, triptorelina, histrelina) aprovechan la desensibilización de los receptores de LHRH en la hipófisis anterior después de la exposición crónica a LHRH, lo que reduce la producción de LH, lo que posteriormente conduce a una disminución de la
producción de testosterona. La utilidad clínica de los agonistas de LHRH actuales se basa en la síntesis de análogos de LHRH mediante sustituciones de aminoácidos, en particular la posición 6 en el péptido, aumentando su potencia y semivida. Las preparaciones de depósito y los
dispositivos de bomba osmótica permiten que los intervalos de dosificación se extiendan de 28 días a 1 año, respectivamente, con una variedad de opciones de dosificación intermedias. En una revisión de 24 ensayos con más de 6600 pacientes, la supervivencia después de la terapia
con un agonista LHRH fue equivalente a la orquiectomía (Seidenfeld et al., 2000).
La exposición inicial a los agonistas de la LHRH puede resultar en un aumento de los niveles de LH y testosterona, lo que resulta en una exacerbación grave y potencialmente mortal de los síntomas, que ocurre casi exclusivamente en hombres con metástasis en la columna vertebral o
en las regiones que soportan peso (Waxman et al., 1985). ). El brote, asociado con un aumento de LH de hasta 10 veces, puede durar de 10 a 20 días (Weckermann y Harzmann, 2004). Afortunadamente, la premedicación y la coadministración de un antiandrógeno bloquean
funcionalmente el aumento de testosterona (Kuhn et al., 1989; Labrie et al., 1987; Schulze y Senge, 1990). Aunque se ha argumentado que la administración del antiandrógeno debe preceder en una semana a la administración del agonista LHRH, otros no han encontrado diferencias en
los niveles de PSA con la administración simultánea de ambos agentes (Tsushima et al., 2001). Dada la duración predecible del fenómeno de los brotes, la preadministración o coadministración de antiandrógenos se requiere solo durante 21 a 28 días.
Antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante
Los antagonistas de LHRH (p. ej., abarelix, cetrorelix, degarelix, ganirelix) se unen de manera inmediata y competitiva a los receptores de LHRH en la hipófisis, lo que reduce las concentraciones de LH en 84% dentro de las 24 horas posteriores a la administración (Weckermann y
Harzmann, 2004). La actividad antagónica directa elimina el aumento de LH y testosterona, lo cual es una ventaja terapéutica importante de estos agentes: no es necesaria la administración previa o conjunta de antiandrógenos. Los pacientes eugonadales con compresión inminente de
la médula espinal o dolor óseo intenso para quienes la castración quirúrgica no es apropiada pueden beneficiarse preferentemente de esta clase de agentes.
En ensayos clínicos del antagonista de LHRH abarelix, los niveles de testosterona cayeron rápidamente, con 35%, 61% y 98% de hombres castrados químicamente a los 2, 4 y 28 días, respectivamente (Tomera et al., 2001). En comparación con un agonista de LHRH y un antiandrógeno,
abarelix fue igualmente eficaz para lograr niveles de castración de testosterona (Trachtenberg et al., 2002). El noventa por ciento de los hombres con cáncer de próstata sintomático tratados de forma abierta mejoraron el dolor y/o los síntomas relacionados con la enfermedad (Koch
et al., 2003).
Muchos de los antagonistas de primera y segunda generación indujeron efectos secundarios significativos mediados por histamina, complicaciones que no se observaron con tanta frecuencia en los agentes de tercera y cuarta generación (Weckermann y Harzmann, 2004). Sin embargo,
pueden ocurrir reacciones alérgicas graves con abarelix, incluso después de un tratamiento previo sin incidentes (Koch et al., 2003). Abarelix está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado en pacientes que no pueden recibir otras terapias
hormonales y que han rechazado la castración quirúrgica. Dadas las reacciones alérgicas raras pero graves, los pacientes deben ser monitoreados durante al menos 30 minutos después de la administración.
Los agonistas de la LHRH solo suprimen parcialmente los niveles de la hormona foliculoestimulante (FSH) y se elevan significativamente después de la castración quirúrgica debido a la pérdida de la retroalimentación inhibidora. Los antagonistas de LHRH reducen los niveles de LH y FSH
(Lamharzi et al., 1998). En hombres con progresión de la enfermedad después de la castración quirúrgica, el tratamiento con abarelix redujo los niveles de FSH en casi 90% pero no cumplió con los criterios de respuesta del PSA (Beer et al., 2004). El impacto clínico de la reducción de los
niveles de FSH se desconoce en gran medida.
A diferencia de abarelix, el antagonista de LHRH degarelix no tiene reacciones alérgicas sistémicas conocidas (Gittelman et al., 2008; Klotz et al., 2008). En un estudio de fase III, se compararon dos regímenes de dosificación separados de degarelix con leuprolide (Klotz et al., 2008). A los
3 días de la administración, degarelix alcanzó niveles de testosterona inferiores a 50 ng/ml en más del 95 % de los pacientes, mientras que leuprolide lo logró en 0 pacientes. Entre los meses 1 y 12, la testosterona fue inferior a 50 ng/dL en el 96 % al 98 % de los hombres en todas las
mediciones, sin diferencias significativas entre las formulaciones o el fármaco. Degarelix se asoció más comúnmente con reacciones en el lugar de la inyección y escalofríos, pero tuvo tasas más bajas de infección del tracto urinario y artralgia. Con base en estos resultados no inferiores,
se aprobó su uso en los Estados Unidos. Los datos de supervivencia agrupados de 5 ensayos prospectivos sugieren que la supervivencia bioquímica, libre de progresión y general puede ser más favorable con degarelix en comparación con leuprolida o goserelina (Klotz et al., 2014),
aunque falta una comparación aleatoria directa.

13. Inhibición de la síntesis de andrógenos
• Aminoglutetimida
• La aminoglutetimida inhibe la conversión del colesterol en pregnenolona, ​​un paso inicial en la esteroidogénesis (Blankenstein y Bakker, 1985; Cash et al., 1967). Dada su inhibición
de un paso muy proximal en la función suprarrenal, la aminoglutetimida bloquea la producción de aldosterona y cortisol. Como la versión médica de una suprarrenalectomía
total, el uso de este agente requiere el reemplazo de cortisona y fludrocortisona. Los efectos secundarios incluyen anorexia, náuseas, erupción cutánea, letargo, vértigo,
hipotiroidismo y nistagmo. Se han observado respuestas clínicas en un subconjunto de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración tratados con aminoglutetimida
más cortisona (Ponder et al., 1984; Sanford et al., 1976). En la era del PSA, se usa con poca frecuencia; sin embargo, el tratamiento con aminoglutetimida (1000 mg/día) y acetato
de hidrocortisona (40 mg/día) resultó en una disminución de más del 50 % en el PSA en el 37 % de los pacientes, con una mediana de tiempo de respuesta de 9 meses (Kruit et al.,
2004). ).
• ketoconazol
• El ketoconazol, un antifúngico azólico de amplio espectro activo por vía oral, es un inhibidor no selectivo de la vía dependiente de P450. Sin embargo, el modo de acción principal
previsto para el uso en el cáncer de próstata es el bloqueo de la 17,20-desmolasa, lo que limita la conversión de esteroides C21 a C19 (p. ej., DHEA-S y androstenediona). Con
base en la observación de que algunos pacientes que tomaban el fármaco desarrollaron ginecomastia, las investigaciones de sus efectos sobre la síntesis de esteroides
demostraron una pérdida de la síntesis de esteroides suprarrenales (Pont, 1987) y de la síntesis de testosterona por parte de las células de Leydig (Ponder et al., 1984). Los
efectos fueron rápidos, con niveles de testosterona cayendo al nivel de castración dentro de las 4 horas de la administración en algunos casos (Trachtenberg et al., 1983). Los
efectos también fueron inmediatamente reversibles, lo que indica que la dosificación debe ser continua (400 mg cada 8 horas) para mantener bajos los niveles de testosterona.
• Las primeras experiencias con ketoconazol en el tratamiento del cáncer de próstata demostraron que era tolerable, duradero y eficaz (Trachtenberg y Pont, 1984) y paliativo para
quienes habían fracasado con la terapia de ablación de andrógenos de primera línea (Pont, 1987). Aunque el ketoconazol es efectivo para llevar rápidamente los niveles de
testosterona al rango de castración, con el tratamiento continuo en el individuo hormonalmente intacto (ningún otro ADT quirúrgico o químico), los niveles de testosterona
comienzan a aumentar y pueden alcanzar rangos normales bajos dentro de los 5 meses de terapia ( Vanuytsel et al., 1987). El ketoconazol se usa con poca frecuencia después del
desarrollo de inhibidores de la síntesis de andrógenos más potentes y selectivos, pero se puede administrar como una manipulación hormonal secundaria en pacientes que nunca
han recibido abiraterona; aunque no hubo mejoría en la supervivencia, un ensayo aleatorizado mostró una mayor tasa de respuestas bioquímicas y objetivas cuando se combinó
con la abstinencia de antiandrógenos en comparación con la abstinencia de antiandrógenos solo (Small et al., 2004). Además de la ginecomastia, el ketoconazol se asocia con
letargo, debilidad, disfunción hepática, alteraciones visuales y náuseas (Scholz et al., 2005; Wilkinson y Chodak, 2004). Debido a la supresión suprarrenal no androgénica, el
ketoconazol debe administrarse con hidrocortisona (5 a 20 mg dos veces al día).

14. • abiraterona
A diferencia del ketoconazol, que inhibe varias vías del citocromo P, la abiraterona es un inhibidor potente y selectivo del citocromo
P17 (CYP17), una enzima clave en la síntesis de andrógenos (Chang et al., 1996). Específicamente, la abiraterona inhibe la 17α-
hidroxilasa y la C17,20-liasa, lo que da como resultado la supresión de la producción de cortisol y andrógenos (fig. 161.3), pero tiene
el potencial de un aumento compensatorio de ACTH que conduce a una mayor síntesis de aldosterona y sus precursores.
La abiraterona se desarrolló en base a un trabajo que muestra que el cáncer de próstata resistente a la castración sigue respondiendo
a los andrógenos y sigue siendo impulsado por niveles bajos de andrógenos. Los efectos tóxicos se derivan de los efectos del bloqueo
de la conversión de pregnenolona en 17-hidroxipregnenolona, ​​lo que provoca un aumento de los mineralocorticoides
desoxicorticosterona y corticosterona (v. fig. 161.2). Si no se trata, esto puede provocar hipopotasemia, hipertensión y sobrecarga de
líquidos (Attard et al., 2008). La coadministración de prednisona (5 mg una o dos veces al día) suprime el aumento de ACTH y reduce
la probabilidad de exceso de mineralocorticoides. El ensayo seminal de fase III de abiraterona se realizó en hombres con cáncer de
próstata metastásico resistente a la castración después del tratamiento con docetaxel (ensayo COU-AA-301); abiraterona (1000 mg)
más prednisona mejoraron significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión (5,6 frente a 3,6 meses) y la
supervivencia general (14,8 frente a 10,9 meses) en comparación con placebo más prednisona. Se produjeron disminuciones del PSA
del 50 % o más y respuestas radiográficas en el 29 % y el 14 % de los hombres tratados con abiraterona, respectivamente (de Bono et
al., 2011). De manera similar, en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico antes de la quimioterapia
(ensayo COU-AA-302), abiraterona más prednisona mejoraron significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión
radiográfica (16,5 frente a 8,3 meses) y la supervivencia general (no alcanzada frente a 27,2 meses ) en comparación con placebo más
prednisona (Ryan et al., 2013). Más recientemente, en hombres con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración de alto
riesgo recién diagnosticado, se cerró temprano un gran ensayo de fase III (LATITUDE) cuando el análisis intermedio mostró que
abiraterona más prednisona (más el mantenimiento de ADT tradicional) fue superior a ADT tradicional al extender mediana libre de
progresión radiográfica (33,0 frente a 14,8 meses) y supervivencia global (no alcanzada frente a 34,7 meses, HR = 0,62) (Tabla 161.3;
Fizazi et al., 2017).

17. SEGUIMIENTO CLÍNICO DE LA TERAPIA HORMONAL
Según la indicación del bloqueo androgénico (M0 frente a M1, sensible a la castración frente a resistente a la castración) y el estado
general del paciente, la frecuencia de monitorización varía. Para la enfermedad metastásica, el control clínico se realiza típicamente
cada 3 meses. Deben realizarse análisis químicos estándar, hemogramas y PSA en este intervalo, y se puede agregar testosterona,
especialmente antes e inicialmente después de los cambios de tratamiento. Las imágenes estándar también varían según los
síntomas, el cambio en el estado clínico (es decir, de sensible a la castración a resistente a la castración) y/o cada 3 a 12 meses.
El nivel de castración de testosterona (<50 ng/mL) debe mantenerse durante todo el ADT, una definición basada en gran medida en
los primeros ensayos de testosterona en suero que se basan en la cromatografía de capa fina y la capacidad limitada para medir
niveles muy bajos (Oefelein et al., 2000). Desde la introducción del radioinmunoensayo (RIA), la quimioluminiscencia y la
espectrometría de masas, es posible la detección precisa de niveles significativamente más bajos. Los datos de ensayos que evalúan
la adición de abiraterona junto con los datos de otros 11 estudios (5 prospectivos y 6 retrospectivos) sugieren que un nivel más bajo
de testosterona (incluso dentro del rango de castración) puede brindar un beneficio clínico adicional (Klotz et al., 2017). Sin embargo,
esto no se ha demostrado definitivamente de una manera prospectiva preespecificada, específicamente si las medidas aditivas
tempranas para disminuir aún más los niveles de testosterona son beneficiosas. Si el nivel de testosterona no ha alcanzado un nadir
apropiado, se debe considerar un método diferente de privación de andrógenos (cambiar a un agonista/antagonista LHRH diferente,
agregar estrógeno, un antiandrógeno o un inhibidor de la biosíntesis, o considerar la orquiectomía). En un pequeño estudio de 8
pacientes con CRPC y un nivel de testosterona entre 20 y 50 ng/dL, el cambio de un agonista de LHRH a un antagonista provocó que 5
(63 %) experimentaran una disminución del PSA a menos de 20 ng/dL (Soga et al. ., 2016). Un PSA en constante aumento con una
testosterona suficientemente suprimida representa la aparición de resistencia a la castración.
Si hay inquietudes sobre la progresión clínica según los hallazgos bioquímicos, sintomáticos o de exámenes, las imágenes
tradicionales generalmente incluyen tórax (radiografía o tomografía computarizada), esqueleto (escaneo óseo) y abdomen/pelvis
(tomografía computarizada o resonancia magnética). También se pueden considerar las modalidades de imágenes moleculares más
nuevas, como colina C, fluciclovina F, fluoruro de sodio F, imágenes marcadas con antígeno prostático específico de membrana
(PSMA), Ga PET/CT o PET/MRI.

18. Respuesta al bloqueo de andrógenos
Modelo pronóstico
Basado en 385 hombres del ensayo de fase III GETUG-15 con cáncer de próstata avanzado sensible a la castración (72 % con metástasis), factores clínicos como metástasis óseas e
intensidad del dolor y valores de laboratorio como fosfatasa alcalina (ALP), hemoglobina y LDH los niveles estaban directamente relacionados con el pronóstico (Gravis et al., 2015).
Se construyeron categorías de riesgo bueno, intermedio y malo (49 %, 29 % y 22 % de la población) con supervivencias generales medianas respectivas de 69, 47 y 37 meses. El
predictor más fuerte para la supervivencia general fue ALP, un sustituto del volumen de metástasis esqueléticas. Este modelo propuesto espera validación en otras cohortes y solo
considera los valores de laboratorio como "normales" versus "anormales" en lugar de la integración como variables continuas.
Métricas de antígeno prostático específico
Tras el inicio de la ADT, la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata muestran una respuesta clínica: la magnitud y la rapidez siguen siendo los mejores predictores de su
durabilidad. Suponiendo que la ADT se dirige eficazmente a la población de células de cáncer de próstata sensibles a los andrógenos, una respuesta incompleta o lenta es evidencia de
una población de células resistente a la castración significativa.
El aumento rápido de PSA antes de comenzar la ADT (tiempo de duplicación de PSA) se ha asociado de forma independiente con la mortalidad específica por cáncer de próstata
(D'Amico et al., 2005). Para aquellos destinados a lograr un PSA indetectable (<0.2 ng/dL), el tiempo más corto desde el inicio de la ADT hasta el PSA indetectable se ha correlacionado
directa e independientemente con una mejor mortalidad específica por cáncer (D'Amico et al., 2007).
Entre los hombres con cáncer de próstata avanzado o metastásico, la probabilidad de progresar a una enfermedad resistente a la castración dentro de los 24 meses posteriores al
inicio de la ADT fue casi 15 veces mayor para los pacientes que no lograron un PSA indetectable (Benaim et al., 2002) y se correlacionó directamente con cada intervalo aumenta en la
puntuación de Gleason (Benaim et al., 2002). En una cohorte de hombres asiáticos, el PSA nadir fue el predictor más preciso de la progresión de la enfermedad y se asoció de forma
independiente con la supervivencia; alcanzar un nivel de PSA de 1,1 ng/mL o menos a los 6 meses después de iniciar la ADT se correlacionó directamente con la progresión a los 2
años (Kwak et al., 2002). En una cohorte significativamente mayor de hombres con cáncer de próstata metastásico recién diagnosticado que comenzaron con ADT (n = 1345), el 84 %
logró un PSA inferior a 4 ng/mL, el 71 % mantuvo un PSA inferior a 4 ng/mL a los 7 meses y El 45% mantuvo un PSA inferior a 0,2 ng/mL a los 7 meses. El PSA después de 7 meses de
ADT fue un fuerte predictor independiente de supervivencia (Hussain et al., 2009). La mediana de supervivencia fue de 75 meses para los hombres que alcanzaron un nadir de PSA
inferior a 0,2 ng/mL, 44 meses para PSA entre 0,2 y 4,0 ng/mL y 13 meses para más de 4 ng/mL. En un estudio contemporáneo que asignó al azar a hombres con cáncer de próstata
sensible a la castración metastásico (mCSPC) a ADT con o sin docetaxel, PSA inferior a 0,2 ng/mL a los 7 meses y metástasis de bajo volumen (sin metástasis viscerales, 3 lesiones
óseas o menos, o al menos 4 lesiones óseas limitadas a los cuerpos vertebrales y la pelvis) se asociaron con una supervivencia prolongada, independientemente de la administración
de docetaxel, aunque docetaxel aumentó la probabilidad de alcanzar un nadir de PSA indetectable (Harshman et al., 2018).

19. Otros predictores clínicos
Entre los hombres con una recurrencia bioquímica después de la terapia local y un tiempo de duplicación de PSA de menos de 6 meses, la puntuación de Gleason más alta se
relacionó con el tiempo hasta la mortalidad específica por cáncer (Rodrigues et al., 2006). Entre los hombres con cáncer de próstata metastásico recién diagnosticado que
comenzaron ADT, el estado funcional, el dolor óseo, la puntuación de Gleason más alta y el PSA antes de iniciar la terapia se asociaron con la supervivencia (Hussain et al., 2006).
Índice de gammagrafía ósea
El índice de gammagrafía ósea (BSI), un método automatizado para estimar el porcentaje de esqueleto con enfermedad metastásica, se ha asociado directa e independientemente
con el tiempo desde el cáncer de próstata sensible a la castración hasta la resistencia a la castración (Poulsen et al., 2016; Zacho et al., 2017). Un BSI de más del 1% se considera una
característica de pronóstico adverso. En un análisis preespecificado de 721 hombres con CRPC metastásico que no habían recibido quimioterapia, la BSI se asoció de forma
independiente con el tiempo hasta el consumo de opiáceos, la progresión sintomática y la supervivencia general (Armstrong et al., 2018). Las medianas de supervivencia general por
cuartil BSI (0,05 %, 0,58 %, 2,06 %, 6,72 %) fueron 34,7, 27,3, 21,7 y 13,3 meses, respectivamente. Sin embargo, la BSI no se realiza de forma rutinaria en la práctica clínica.
Predictores genómicos
Además de los predictores clínicos de respuesta a las terapias hormonales en el cáncer de próstata, el creciente campo de los biomarcadores genómicos está ganando relevancia en el
cáncer de próstata. HSD3B1 es una enzima esteroidogénica que codifica para la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (3βHSD1), responsable principal de convertir los andrógenos
suprarrenales en DHT. Una mutación adquirida específica en HSD3B1 (polimorfismo de nucleótido 1245A>C), pero también presente a través del polimorfismo de un solo nucleótido
en la línea germinal en 15% a 35% de los hombres, causa resistencia a la degradación de 3βHSD1, mayor conversión de andrógenos de fuentes extragonadales y DHT intratumoral
excesiva. En un estudio de múltiples cohortes de hombres que recibieron ADT para la recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical, la supervivencia sin progresión, sin
metástasis y general disminuyó a medida que aumentó el número de variantes de alelos HSD3B1 (Hearn et al., 2016). La mediana de SLP después de comenzar ADT entre hombres
homocigotos de tipo salvaje, heterocigotos y variantes homocigotas fue de 6,6, 4,1 y 2,5 años, respectivamente, y la mediana de SLM fue de 9,1, 6,8 y 3,6 años, respectivamente. La
herencia de dos alelos HSD3B1 variantes se asoció de forma independiente con la supervivencia libre de progresión, libre de metástasis y general. Este hallazgo provocativo se ha
replicado y validado de forma independiente para la supervivencia libre de progresión en otra cohorte (Whitley et al., 1987).
Se observaron observaciones similares en una cohorte de hombres tratados con ADT por falla bioquímica después de la radioterapia (Hearn et al., 2018) con una mediana de tiempo
hasta la metástasis para alelos variantes de tipo salvaje, heterocigotos u homocigotos de 7.4, 5.8 y 4.4 años. , respectivamente. En el análisis multivariable, la presencia de 2 alelos
HSD3B1 variantes (variante homocigota) se asoció con una tasa de metástasis dos veces mayor (HR = 2,01, IC del 95 %: 1,02 - 3,97, P = 0,045). En conjunto, los datos sugieren que las
variantes de HSD3B1 de la línea germinal son un biomarcador predictivo de respuesta y resistencia final a la ADT. Aún no se dispone de una prueba de grado clínico para HSD3B1.

20. mplicaciones generales de la ablación de
andrógenos
Osteoporosis
La ablación de andrógenos predispone a la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) con osteopenia y osteoporosis posteriores. Los huesos frágiles
aumentan el riesgo de fractura esquelética. Antes del inicio de la ADT, más de la mitad de los hombres mayores cumplen con los criterios de DMO para
osteopenia u osteoporosis, definidos como más de 2,5 desviaciones estándar por debajo de una media de referencia específica para la edad (Conde et
al., 2004; Wei et al., 1999). En hombres con cáncer de próstata no metastásico en ADT, las evaluaciones basadas en la población han sugerido un
aumento del 20% al 45% en el riesgo de fractura en comparación con un grupo de control (Smith et al., 2005, 2006).
Cuanto más tiempo permanece un hombre en ADT, mayor es el riesgo de fractura (Daniell et al., 2000; Krupski et al., 2004). Después de 5 años de ADT, el
19 % de los hombres experimentaron fracturas en comparación con el 13 % de los controles (Shahinian et al., 2005); durante 15 años, la incidencia
acumulada de fracturas fue del 40 % en comparación con el 19 % en los controles no castrados (Melton et al., 2003).
El tratamiento de la osteoporosis comienza con el reconocimiento. Se debe considerar la DMO de la cadera medida por absorciometría de rayos X de
energía dual (DEXA) para todos los hombres que se espera que reciban ADT a largo plazo (Bae y Stein, 2004; Diamond et al., 2004). El riesgo de fractura
se puede evaluar mediante FRAX, una herramienta de evaluación proporcionada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Kanis et al., 2007). Las
pruebas de DMO entre los hombres que reciben ADT son bajas en múltiples entornos de práctica, como la Administración de Veteranos (15 %) y entre los
hombres en SEER-Medicare (10 %) (Kirk et al., 2018; Morgans et al., 2013).
Para mitigar el riesgo de fractura, todos los hombres que comienzan la ADT (independientemente del riesgo de fractura) deben garantizar una ingesta
adecuada de calcio y vitamina D3, realizar ejercicio con pesas regularmente y ser alentados a dejar de fumar tabaco. El Panel de Directrices de NCCN
deriva su recomendación de la Fundación Nacional de Osteoporosis: 1000 a 1200 mg/día de calcio y 400 a 1000 UI/día de vitamina D3 para todos los
hombres con medidas adicionales para hombres con baja masa ósea (puntuación T entre -1.0 y −2,5 en el cuello femoral, la cadera total o la columna
lumbar según DEXA) y una probabilidad a 10 años de fractura de cadera superior al 3 % o fractura mayor superior al 20 %. Las medidas preventivas
secundarias incluyen denosumab (60 mg SC cada 6 meses), ácido zoledrónico (4–5 mg IV anualmente), o alendronato (70 mg PO semanales). Para los
hombres que toman estos medicamentos, se recomienda una exploración DEXA de seguimiento 1 año después del tratamiento para evaluar la respuesta.
En todos los demás escenarios clínicos, no existen pautas específicas sobre el valor y la frecuencia del control de la salud ósea a través de los niveles de
calcio o vitamina D o la exploración DEXA.

21. Sofocos
Descritos como una sensación subjetiva de calor en la parte superior del torso y la cabeza seguida de transpiración objetiva, los sofocos (alternativamente denominados sofocos o
síntomas vasomotores) se encuentran entre los efectos secundarios más comunes de los pacientes que se someten a la ablación de andrógenos y afectan a entre el 50 % y el 80 % de
los pacientes. % (Moyad, 2002; Nishiyama et al., 2004; Spetz et al., 2003). Ocurriendo espontáneamente y precipitado por cambios en la posición del cuerpo, ingestión de líquidos
calientes o cambios en la temperatura ambiental, la causa exacta de los sofocos sigue sin estar definida. Los mecanismos propuestos han incluido aumentos en las concentraciones
adrenérgicas hipotalámicas y alteraciones en las endorfinas β y los péptidos relacionados con el gen de la calcitonina que actúan sobre el centro termorregulador en el hipotálamo
(Yuzurihara et al., 2003). Los sofocos generalmente disminuyen en frecuencia e intensidad con el tiempo, pero pueden persistir en algunos hombres (Holzbeierlein et al., 2004).
El tratamiento de los sofocos debe reservarse para aquellos hombres que los encuentran particularmente molestos. En un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, el
agente progestacional acetato de megestrol (20 mg dos veces al día) redujo significativamente la frecuencia de los sofocos (Loprinzi et al., 1994). La dosis se puede reducir a 5 mg dos
veces al día, lo que puede ayudar a reducir el efecto estimulante del apetito de este agente. La eficacia del acetato de ciproterona para contrarrestar los sofocos se basa en sus
efectos progestacionales (Cervenakov et al., 2000). La dosificación debe comenzar con 50 mg/día y puede ajustarse a 300 mg/día. Los compuestos estrogénicos como DES en dosis
bajas y estradiol transdérmico parecen ser el tratamiento más efectivo, con hasta un 90% de resolución parcial o completa de los síntomas (Gerber et al., 2000; Miller et al., 1992;
Smith, 1994). Sin embargo, las altas tasas de ginecomastia y efectos tromboembólicos han limitado su uso. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III,
la dosis más alta estudiada de gabapentina (900 mg) disminuyó los sofocos en un grado moderado (Loprinzi et al., 2009).
Los agentes antidepresivos, particularmente el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina venlafaxina (12.5 mg dos veces al día), han reducido los sofocos en más del 50% de
los hombres (Loprinzi et al., 2004; Quella et al., 1999). Un ensayo aleatorizado de 311 hombres en ADT con sofocos evaluó la venlafaxina (75 mg/día), el acetato de
medroxiprogesterona (20 mg/día) y el acetato de ciproterona (100 mg/día), lo que sugiere un beneficio para todos menos la superioridad sobre la medroxiprogesterona y la
ciproterona ( Irani et al., 2010).
La clonidina, un agonista α de acción central que disminuye la reactividad vascular, se ha utilizado previamente; sin embargo, en un pequeño estudio controlado con placebo de 70
hombres, la clonidina transdérmica no disminuyó significativamente los sofocos (Loprinzi et al., 1994). La acupuntura se ha evaluado en diseños de un solo brazo con resultados
alentadores y merece más estudios, pero no se ha sometido a ensayos controlados con placebo (Ashamalla et al., 2011; Harding et al., 2009). Se ha propuesto la proteína de soya
como remedio, pero no logró disminuir la puntuación de gravedad de los síntomas de los sofocos en un ensayo aleatorio (Vitolins et al., 2013). Un pequeño ensayo aleatorizado
evaluó la terapia cognitiva conductual en comparación con el tratamiento estándar y mostró una disminución en la frecuencia e intensidad de los sofocos a las 6 semanas, que no se
mantuvo a las 32 semanas (Stefanopoulou et al., 2015). En resumen, los medicamentos como las progestinas tienen un papel en el tratamiento de los sofocos; sin embargo, los
efectos secundarios deben equilibrarse y, por lo tanto, su uso generalmente se reserva para los sofocos que interrumpen significativamente la calidad de vida.

22. Disfunción sexual (disfunción eréctil y pérdida de la libido)
Los efectos de la ADT en la función sexual son profundos, como lo describió por primera vez Huggins (1941): “El deseo sexual y las erecciones del pene
estuvieron ausentes en todos los casos después de la castración”. La pérdida del funcionamiento sexual no es inevitable. Específicamente, entre el 10% y
el 17% de los hombres que se someten a ADT pueden mantener una erección adecuada para el coito (Potosky et al., 2001; Tomic, 1983). La libido está
más gravemente comprometida, y solo el 5% de los hombres mantienen un alto nivel de interés sexual después de la ADT (Potosky et al., 2001). Son
comunes la pérdida de volumen del pene, la disminución de la longitud del pene y la pérdida de la tumescencia peneana nocturna (Higano, 2003;
Marumo et al., 1999).
El tratamiento para la pérdida de la libido es extremadamente difícil, si no imposible, para quienes reciben ADT. Los inhibidores orales de la
fosfodiesterasa-5 (p. ej., sildenafil, vardenafil, tadalafil) generalmente no son efectivos, pero los tratamientos como los supositorios intrauretrales, los
dispositivos de erección al vacío, las inyecciones intracavernosas o la colocación de una prótesis de pene inflable pueden ser efectivos en pacientes
seleccionados. Un estudio evaluó el papel de un programa de ejercicios en 57 hombres en ADT. Después de 12 semanas, el grupo de ejercicio reportó un
mayor porcentaje de hombres que reportaron un gran interés en el sexo (17% vs. 0, P = 0.024) (Cormie et al., 2013).
Función cognitiva
Las pruebas neuropsicológicas en hombres de 50 a 91 años y seguidos durante un promedio de 10 años mostraron que el hipogonadismo condujo a una
peor memoria, un peor rendimiento visoespacial y una tasa más rápida de disminución de la memoria visual sin que se observara ningún impacto en las
medidas de conocimiento verbal, estado mental o síntomas depresivos (Moffat et al., 2002). En un estudio de 82 hombres con cáncer de próstata
aleatorizados a agonista LHRH, ciproterona u observación, el 50 % de los hombres con privación de andrógenos experimentaron un deterioro cognitivo
significativo a los 6 meses, específicamente en tareas que requerían un procesamiento de información complejo, en comparación con ningún hombre
bajo observación (Green et al., 2002, 2004). Sin embargo, un estudio de casos y controles más grande de 241 hombres (cáncer de próstata con ADT,
cáncer de próstata sin ADT y controles sanos) sometidos a 14 pruebas neuropsicológicas no mostró una disminución significativa en la función cognitiva
asociada con ADT a los 6, 12 o 36 meses. (Alibhai et al., 2010a, 2017).
En un pequeño estudio de hombres en ADT y MRI funcional, hubo una activación reducida en la región parieto-occipital derecha cuando se involucró
manipulación e información espacial (Cherrier et al., 2010). Ha habido informes de una asociación entre ADT y demencia (Alzheimer y no Alzheimer),
aunque la mayoría de los estudios son metodológicamente subóptimos, y hay estudios que respaldan y refutan la asociación (Baik et al., 2017; McHugh
et al., 2018; Nead et al., 2017).

23. Cambios en el hábito corporal
Como señalaron Huggins (1941) y colegas, la ADT se asocia con un aumento del apetito, y la testosterona baja se asocia con un aumento de los niveles de
insulina y del perímetro abdominal (Seidell et al., 1990). La pérdida de masa muscular y el aumento del porcentaje de grasa son comunes en los hombres
que se someten a ADT, y estos cambios son más pronunciados después del inicio de ADT (van Londen et al., 2008). Después de 1 año de ADT, el peso total
medio aumenta entre un 1,8 % y un 3,8 %, lo que se traduce en alrededor de 5 lb para un hombre de 200 lb (Berruti et al., 2002; Smith, 2004; Smith et
al., 2002). Otro estudio encontró un aumento de peso significativamente mayor: una mediana de 6 kg (13,2 lb) (Higano et al., 1996). La masa corporal
magra suele disminuir (sarcopenia), con una pérdida promedio de 1,0 %, 2,1 % y 2,4 % a los 1, 2 y 3 años, respectivamente, después de iniciar la ADT
(Smith et al., 2012). El aumento de peso se debe en gran medida a un aumento de la masa grasa (Levy et al., 2008). El aumento medio de masa grasa
oscila entre el 9,4% y el 23,8% (Berruti et al., 2002; Smith, 2004; Smith et al., 2002). En un estudio que evaluó a 259 hombres, divididos casi por igual
entre aquellos con cáncer de próstata que recibían ADT versus hombres con cáncer de próstata que no recibían ADT versus controles sanos, también
hubo una disminución significativa en la resistencia (medida por una prueba de caminata de 6 minutos) y el agarre fuerza evidente dentro de los 3 meses
posteriores al inicio de la ADT (Alibhai et al., 2010b, 2017).
Diabetes y Síndrome Metabólico
Dados los cambios antes mencionados en el hábito corporal, no sorprende que el síndrome metabólico, un conjunto de factores de riesgo de enfermedad
cardiovascular específicos relacionados con la resistencia a la insulina, esté presente en más del 50 % de los hombres que se someten a ADT a largo plazo
(Braga-Basaria et al. , 2006). A diferencia del síndrome metabólico clásico caracterizado por la acumulación de grasa visceral, la ADT aumenta
preferentemente la grasa subcutánea y conduce a un aumento de las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (Smith et al.,
2008). En un estudio prospectivo pequeño pero cuidadosamente controlado, la ADT disminuyó significativamente la sensibilidad a la insulina en hombres
con cáncer de próstata (Smith et al., 2006). Estos hallazgos fueron respaldados por un estudio observacional muy grande (73 196 hombres con cáncer de
próstata) en el que hubo un riesgo significativo de desarrollar diabetes con un agonista de GnRH (HR ajustado; 1,44, P < 0,001) u orquiectomía (HR
ajustado; 1,34, P < 0,001) (Keating et al., 2006), los hallazgos se replicaron posteriormente entre 37 000 hombres dentro de la Administración de Atención
Médica para Veteranos (Keating et al., 2010). Además, para los hombres con diabetes que comienzan ADT, parece haber una mayor probabilidad de
necesitar medicamentos adicionales para la diabetes y empeoramiento de los niveles de HgA1c (Keating et al., 2014).

24. Morbilidad y Mortalidad Cardiovascular
Dados los efectos generalmente adversos de la ADT sobre el hábito corporal, el metabolismo de la glucosa y los perfiles de lípidos, no sorprende que la
ADT se asocie con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los efectos parecen ser más pronunciados en hombres con cáncer de próstata de
bajo riesgo tratados con ADT. En un gran registro poblacional (22 816 sujetos), los pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticados que recibieron
ADT durante al menos 1 año tenían un 20 % más de riesgo de morbilidad cardiovascular en comparación con hombres similares que no recibieron ADT
(Saigal et al., 2007). ). En hombres mayores de 65 años sometidos a prostatectomía radical que también recibieron ADT, la incidencia acumulada de
muerte cardiovascular fue de 5,5% durante 5 años en comparación con 2,0% en los que no recibieron ADT (Tsai et al., 2007). Por el contrario, en hombres
con cáncer de próstata localmente avanzado tratados con radioterapia y ADT, no hubo un aumento en la mortalidad cardiovascular en comparación con
los hombres que recibieron radioterapia sola (Efstathiou et al., 2008). En una cohorte poblacional muy grande de hombres que recibieron privación de
andrógenos, un agonista de la GnRH se asoció con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria (HR ajustado 1,16, P < 0,001), infarto de miocardio
(HR ajustado 1,11, P = 0,03) y muerte súbita cardíaca (HR ajustado 1,16, P = 0,04) (Keating et al., 2006). Entre 182 000 hombres de 66 años o más con
cáncer de próstata no metastásico en ADT, aumentó el riesgo de arteriopatía periférica y tromboembolismo venoso (Hu et al., 2012).
ginecomastia
Dependiendo de los agentes utilizados en ADT, las alteraciones en el tejido mamario son comunes. La ginecomastia (aumento del tejido mamario) y la
mastodinia (sensibilidad mamaria) pueden ocurrir juntas o de forma independiente. En un ensayo aleatorizado de leuprolide versus DES, se informaron
tasas de ginecomastia/sensibilidad mamaria en 3% versus 49% de los hombres, respectivamente (Leuprolide Study G, 1984). Otras series han sugerido
tasas de 13% a 16% con leuprolide (Crawford et al., 1989; Rizzo et al., 1990). Las tasas de ginecomastia con o sin mastodinia en hombres sometidos a
orquiectomía bilateral o que usan agonistas de GnRH son de aproximadamente 5% o menos (Dobs y Darkes, 2005). Asimismo, la conversión periférica de
testosterona a estradiol asociada con los antiandrógenos induce ginecomastia y/o mastodinia en aproximadamente la mitad de todos los hombres que
toman 150 mg de bicalutamida (See et al., 2002; Wirth et al., 2001) o enzalutamida.
La radioterapia profiláctica (10 a 15 Gy, fracción única) se ha usado para prevenir o reducir la ginecomastia dolorosa (Tyrrell et al., 2004; Widmark et al.,
2003) como resultado de la terapia con DES o antiandrógenos. La radiación no tiene ningún beneficio una vez que ha comenzado la ginecomastia. La
liposucción y la mastectomía asistida por endoscopia subcutánea se han utilizado para tratar la ginecomastia establecida (Higano, 2003). El modulador
selectivo del receptor de estrógeno tamoxifeno (20 mg/día) se ha utilizado con éxito para reducir las tasas de ginecomastia/mastodinia en hombres
tratados con monoterapia con antiandrógenos (Autorino et al., 2006), pero su uso no es estándar.

25. Anemia
La anemia asociada con ADT es normocrómica, normocítica y muy común: el 90% de los
hombres que reciben bloqueo androgénico combinado experimentan descensos en la
concentración de hemoglobina de al menos 10% (Strum et al., 1997). En una cohorte
poblacional del Reino Unido de 10 000 hombres con cáncer de próstata no metastásico, la
ADT se asoció con una tasa de anemia aproximadamente tres veces mayor, presente
dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento y de duración crónica (Hicks et
al., 2017). En los hombres sometidos a orquiectomía, el 78 % tuvo una disminución media
de hemoglobina de 1 g/dL o más (Fonseca et al., 1998). Aunque la anemia puede
complicarse aún más por el crecimiento del tumor en el espacio de la médula, lo que
compromete la hematopoyesis, incluso los hombres con cáncer de próstata no metastásico
experimentan anemia con ADT (Choo et al., 2005). Desafortunadamente, la anemia
(definida como hemoglobina <12 g/dL) se asocia con una supervivencia más corta en
aquellos pacientes que estaban anémicos antes del inicio de la ADT (Beer et al., 2004). Los
mecanismos compensatorios limitan los efectos sintomáticos de la anemia a un pequeño
subgrupo (13%) de hombres (Strum et al., 1997). La anemia es reversible después de
suspender la ADT, pero esto puede demorar hasta un año (Strum et al., 1997).

26. TERAPIA DE COMBINACIÓN
El advenimiento de la terapia hormonal reversible no quirúrgica, junto con sus profundos efectos sobre el cáncer de próstata, ha dado lugar a amplias investigaciones sobre la
combinación de ADT con casi todos los demás tratamientos aplicados al cáncer de próstata. En algunos casos, sobre todo la radioterapia de haz externo y la quimioterapia, la
combinación claramente mejora los resultados; en otros, sobre todo en la prostatectomía radical, no hay beneficio aparente.
Con prostatectomía radical
Los primeros estudios clínicos que combinaron la terapia hormonal antes de la cirugía (neoadyuvante) fueron prometedores. En ensayos clínicos no aleatorizados de ADT (castración
química) antes de la prostatectomía radical, los efectos sobre la muestra quirúrgica final fueron espectaculares. Las tasas de márgenes quirúrgicos positivos cayeron de casi el 50 % en
pacientes hormonales intactos al 15 % en pacientes ADT (Lee et al., 1997). Hubo una tendencia no significativa hacia un mejor resultado bioquímico con ADT neoadyuvante. En base a
estos hallazgos y a la percepción de que la ADT neoadyuvante reducía la pérdida de sangre y facilitaba la realización del procedimiento, tres estudios prospectivos aleatorizados
compararon 3 meses de ADT seguida de prostatectomía radical retropúbica (RRP) con la RRP sola (Klotz et al., 2003; Soloway et al., 2002; Witjes et al., 1997). Con un seguimiento
adecuado, no hubo diferencias significativas en la progresión del PSA entre los grupos. La falta de recurrencia bioquímica mejorada en estos tres ensayos prospectivos aleatorizados
que utilizaron 3 meses de ADT neoadyuvante antes de la RRP argumenta que esta combinación no es estándar en el tratamiento del cáncer de próstata. Se están realizando más
estudios de diferente duración de los agentes hormonales y con agentes hormonales más potentes.
Con Radioterapia
A diferencia de la falta de progresión específica del cáncer mejorada a largo plazo con la combinación de ADT y prostatectomía radical, varios ensayos clínicos de fase III han
demostrado un beneficio con la combinación de ADT y radiación de haz externo en la supervivencia general, la supervivencia específica del cáncer y la libertad. de la progresión de la
enfermedad. El beneficio parece estar en hombres con enfermedad localmente avanzada y/o aquellos con enfermedad de alto grado y alto riesgo.
En resumen, existen varios ensayos históricos que establecieron un papel para la ADT junto con la radiación para el cáncer de próstata. Se cerró un estudio de fase III que comparó la
radiación sola con la combinación de radiación y orquiectomía en hombres sometidos a disección de ganglios linfáticos pélvicos debido a una alta frecuencia de progresión en el brazo
de radiación sola (Granfors et al., 1998). En una mediana de 9,3 años de seguimiento, una diferencia significativa en la progresión clínica (61 % frente a 31 %), mortalidad general (61
% frente a 38 %) y mortalidad específica por cáncer de próstata (44 % frente a 27 %) favoreció la radiación y la orquiectomía frente a la radiación sola (Granfors et al., 1998). Estas
observaciones fueron respaldadas por otro estudio que aleatorizó a hombres con cáncer de próstata localmente avanzado para recibir radiación sola versus radiación combinada con
goserelina durante 3 años (Bolla et al., 1997). Con el seguimiento a largo plazo, hubo una mejora espectacular en la supervivencia libre de progresión (HR = 0,42, P < 0,0001) y la
supervivencia general (HR = 0,6, P = 0,0004) (Bolla et al., 2010). Claramente, en la enfermedad de alto riesgo localmente avanzada, la combinación de radioterapia con ADT es mejor
que la radiación sola. Además, la duración del ADT es importante. En el estudio RTOG 92-02, 4 meses de ADT+RT concurrentes seguidos de 24 meses de ADT versus los 4 meses
concurrentes solos demostraron una mejora significativa en la supervivencia específica de la enfermedad y mostraron una mejora en la supervivencia general para el riesgo más alto
(puntuación de Gleason 8 y superior) individuos (Horwitz et al., 2008).

27. Terapia Hormonal Combinada
Entre todos los esfuerzos para mejorar la eficacia de la ADT, ninguno ha sido tan ampliamente estudiado como las combinaciones de las diversas formas de terapia hormonal,
particularmente si no son redundantes desde el punto de vista mecánico. Por ejemplo, la ablación de la fuente de andrógenos (castración) junto con la inhibición de LHRH con DES fue
una de las primeras combinaciones estudiadas clínicamente para sugerir una mejor supervivencia (Nesbit y Baum, 1951); tras un examen más detallado del primer estudio VACURG,
se perdió la ventaja de supervivencia de esta combinación (Blackard et al., 1973). Asimismo, una experiencia temprana con un análogo de LHRH y un antiandrógeno de primera
generación en 30 pacientes sugirió mejores resultados en comparación con el tratamiento estándar (Labrie et al., 1983). Se realizó un metanálisis de 27 ensayos clínicos
internacionales prospectivos, aleatorizados, de la combinación de antiandrógenos de primera generación con castración o un agonista LHRH (denominado "bloqueo androgénico
combinado o CAB") para fusionar los hallazgos dispares entre los ensayos. . En el metanálisis, la supervivencia a 5 años con CAB fue del 25,4 % en comparación con el 23,6 % con ADT
estándar, una ganancia no significativa a favor de CAB del 1,8 %. Los estudios que incluyeron el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona tuvieron un resultado ligeramente
peor en los brazos CAB (supervivencia a los 5 años del 15,4 % frente al 18,1 % para ADT solo), lo que sugiere un aumento de las muertes por cáncer no prostático o una actividad
específica del cáncer inferior en aquellos que recibieron acetato de ciproterona . Cuando los estudios que examinaron los resultados de los antiandrógenos no esteroideos flutamida o
nilutamida se consideraron independientes de aquellos con acetato de ciproterona, la supervivencia a 5 años mejoró del 24,7 % (ADT estándar) al 27,6 % para CAB. Esta mejora del
2,9 % fue significativa, pero el metanálisis tuvo un rango de incertidumbre del 0 al 5 % sobre el tamaño real del beneficio; por lo tanto, la magnitud de este beneficio no tiene una
relevancia clínica clara.
La idea de tratar de eliminar todas las fuentes de andrógenos endógenos (testiculares y suprarrenales) en el tratamiento del cáncer de próstata no es nueva: la suprarrenalectomía
quirúrgica bilateral se realizó con un fracaso mayor que el éxito (Huggins y Scott, 1945). Aunque el bloqueo de la señalización androgénica con el bloqueo androgénico combinado
clásico ha resultado en gran medida en una mejora no significativa de los resultados, la llegada de inhibidores de la señalización hormonal más potentes está cambiando el paradigma
del tratamiento hormonal para el cáncer de próstata metastásico. En concreto, la síntesis de andrógenos suprarrenales acetato de abiraterona (v. fig. 161.2) se ha combinado con la
castración química/quirúrgica para el cáncer de próstata sensible a la castración metastásico (mCSPC). En un estudio de fase III de referencia de abiraterona + ADT para pacientes con
mCSPC con enfermedad de alto riesgo (definida como tener al menos dos características de alto riesgo: puntuación de Gleason de 8 o más, al menos tres metástasis óseas,
enfermedad visceral) mostró una mejora significativa en la supervivencia global (HR = 0,62, P < 0,0001) con la adición de abiraterona. Todos los criterios de valoración secundarios,
incluido el tiempo hasta la progresión del dolor, el inicio de la quimioterapia, los eventos esqueléticos sintomáticos y la progresión del PSA, también favorecieron al brazo de
abiraterona (Fizazi et al., 2017). Confirmando estos resultados, el brazo de abiraterona + ADT del ensayo STAMPEDE, que tenía criterios de inclusión menos estrictos que permitían el
CSPC avanzado (52 % metastásico, 28 % con ganglios negativos localizados, 20 % con ganglios positivos localizados), mostró una mejora casi idéntica en la supervivencia general (HR =
0,63, P < 0,001) (James et al., 2017). Estos dos ensayos han solidificado la inclusión de abiraterona en ADT como estándar de atención para mCSPC (ver Tabla 161.3).

28. Con quimioterapia
La quimioterapia con docetaxel ha demostrado una eficacia modesta para el tratamiento del cáncer
de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) (Tannock et al., 2004). Con base en la
mejora en la supervivencia general observada con docetaxel en mCPRC, varios ensayos de fase III
combinaron docetaxel con terapia hormonal de primera línea basada en la castración para el
tratamiento de mCSPC (consulte la Tabla 161.3). El ensayo GETUG-AFU15 comparó hasta 9 ciclos de
docetaxel en dosis estándar (75 mg/m2 cada 21 días) con ADT versus ADT solo y no mostró mejoría
en la supervivencia general, aunque mejoró la supervivencia libre de progresión (Gravis et al.,
2013). , 2016). Sin embargo, dos grandes estudios prospectivos posteriores de fase III han mostrado
una mejora en la supervivencia general. El estudio E2805 CHAARTED aleatorizó a 790 pacientes para
recibir 6 ciclos de docetaxel estándar + ADT versus ADT solo y mostró una mejora significativa en la
supervivencia general (HR = 0,61, P < 0,001). Esta mejora fue impulsada por los pacientes con
enfermedad de alto volumen (cuatro o más metástasis óseas y/o enfermedad visceral) en quienes
hubo una mejora de 18 meses (49,2 frente a 32,2 meses) en la mediana de supervivencia general
(Sweeney et al., 2015). El grupo de docetaxel del ensayo STAMPEDE también mostró una mejora en
la supervivencia general con la adición de docetaxel a la ADT a largo plazo (HR = 0,78, P < 0,06)
(James et al., 2015). Se realizó un metanálisis de los estudios aleatorizados de fase III y se concluyó
que la adición de docetaxel a la ADT de primera línea para mCSPC es una ventaja de supervivencia
legítima (The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group, 1997).

29. MOMENTO DE LA TERAPIA
El momento del inicio de la ADT es un área algo controvertida del tratamiento del cáncer de próstata. El espectro de opiniones varía desde la TPA primaria en el momento del diagnóstico hasta el inicio de la TPA ante el
primer signo de fracaso del cáncer de próstata primario (temprano) y el inicio de la TPA solo con evidencia objetiva de enfermedad metastásica a distancia (tardía) (Loblaw et al., 2004; Miyamoto et al., 2004; Reese, 2000;
Sharifi et al., 2005; Walsh et al., 2001). No hay duda de que la ADT temprana retrasa la progresión bioquímica y clínica de la enfermedad, pero los efectos de la ADT temprana sobre la supervivencia siguen sin estar claros
(Ryan y Small, 2005). En aras de esta discusión, ADT se considerará continuo, desde la iniciación hasta la muerte; la ADT intermitente se analiza en una sección posterior. Asimismo, esta discusión se centra en la
supervivencia general y específica del cáncer de próstata resultante de la ADT. La morbilidad de ADT también debe integrarse en la toma de decisiones clínicas.
Terapia continua de privación de andrógenos: inmediata versus diferida
Los debates sobre el momento de ADT no son nuevos. En 1973 se informaron los resultados de un gran estudio (más de 1900 hombres) realizado en la Administración de Veteranos de terapia hormonal temprana versus
tardía para el cáncer de próstata, a través de un espectro de estados de enfermedad (Byar, 1973). En los hombres con enfermedad metastásica, la muerte por cáncer de próstata se produjo en el 48 % de los que recibieron
tratamiento temprano frente al 47 % de los que recibieron tratamiento tardío. En los hombres con enfermedad localmente avanzada, la muerte por cáncer de próstata se produjo en el 14 % de los que recibieron
tratamiento temprano frente al 17 % de los que recibieron tratamiento tardío. Desde entonces, varios estudios aleatorios han aplicado ADT en diferentes momentos de la historia natural del cáncer de próstata; los
resultados de esos estudios deben considerarse dentro del contexto de cuándo se usa ADT y las circunstancias del estudio.
Resultados en enfermedad clínicamente localizada
En el programa de cáncer de próstata temprano de bicalutamida, los hombres fueron aleatorizados para recibir 150 mg de bicalutamida o placebo además de la atención estándar (See et al., 2003). Los criterios de
valoración de estos ensayos incluyeron la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la tolerabilidad. En el subgrupo de hombres con enfermedad clínicamente localizada, la supervivencia general fue
significativamente peor en los que recibieron ADT con bicalutamida 150 mg en comparación con el placebo (Iversen et al., 2004). No se identificó una causa específica para esta disminución en la supervivencia general con
ADT, pero parece ser el resultado de un aumento de las muertes por causas no relacionadas con el cáncer de próstata entre los que toman bicalutamida.
Un gran estudio de 19 271 hombres de 66 años o más con cáncer de próstata localizado que no recibieron terapia local definitiva encontró que la ADT primaria se asoció con una supervivencia específica de cáncer de
próstata a 10 años más baja en comparación con aquellos con tratamiento conservador (Lu-Yao et al. , 2008). Aunque este hallazgo podría ser el resultado de cánceres de próstata más agresivos que requieren ADT primario
inmediato, no hubo un aumento en la supervivencia general a 10 años con ADT primario. Los autores concluyeron que "la ADT primaria no está asociada con una mejor supervivencia en la mayoría de los hombres mayores
con cáncer de próstata localizado en comparación con el tratamiento conservador" (Lu-Yao et al., 2008). Finalmente, en un estudio retrospectivo de cohortes emparejadas de pacientes que recibieron ADT adyuvante
(dentro de los 90 días posteriores a la prostatectomía radical con ganglios negativos) en comparación con los que no la recibieron, hubo una mejora de la supervivencia específica del cáncer de próstata del 3 % (98 % vs. 95
%, respectivamente, P = 0,009), pero no mejoró la supervivencia global (83 % en ambos grupos) (Siddiqui et al., 2008).
La ADT primaria, definida como la administración de ADT a hombres sin metástasis como única terapia en el momento del diagnóstico, se ha generalizado previamente, particularmente en hombres mayores de 65 años: en
un estudio, hasta el 40 % de estos hombres recibieron ADT primaria (Shahinian et al., 2006). Un estudio de cohorte retrospectivo de tres planes integrados de atención médica encontró que la ADT primaria no alteró el
riesgo de mortalidad por todas las causas ni el riesgo de mortalidad específica por cáncer de próstata (Potosky et al., 2014). La ADT primaria se asoció con una disminución del riesgo de mortalidad por todas las causas solo
en hombres con alto riesgo de progresión del cáncer de próstata. Ha habido un estudio prospectivo, aleatorizado realizado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, ensayo de ADT
inmediato versus diferido en pacientes pN1-3M0 sin tratamiento local del tumor primario; Se asignó al azar a 302 hombres a ADT diferido (n = 115) o ADT inmediato (n = 119), con un criterio principal de valoración dirigido a
demostrar la no inferioridad del ADT tardío. En el análisis final, con una mediana de seguimiento de 13 años, la mediana de supervivencia general en el grupo de ADT inmediato fue de 7,6 años (IC 95 % 6,3–8,3 años) versus
6,1 años (IC 95 % 5,7–7,3 años) en el grupo tardío. grupo ADT. La incidencia acumulada de muerte por cáncer de próstata a los 10 años fue del 55,6 % en el grupo de TPA diferida frente al 52,1 % en el grupo de TPA
inmediata, y no se estableció la no inferioridad (Schroder et al., 2009). El estudio no fue diseñado ni potenciado para mostrar la superioridad de la ADT inmediata. En resumen, la ADT primaria no proporciona un beneficio
de supervivencia para la mayoría de los hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado, pero sí para aquellos con enfermedad de alto riesgo.

30. Resultados en cáncer de próstata metastásico en ganglios linfáticos como terapia adyuvante
El Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) realizó un estudio prospectivo aleatorizado de ADT inmediato en comparación con ADT tardío en hombres con evidencia histológica
de cáncer de próstata metastásico en los ganglios linfáticos regionales después de una prostatectomía radical. En el momento del informe inicial, a los 7,1 años de mediana de
seguimiento, la supervivencia general favorecía significativamente (P < 0,02) al grupo de TPA inmediata en comparación con el grupo de TPA diferida: en el grupo de TPA inmediata,
solo 3 de las 7 muertes fueron debido al cáncer de próstata en comparación con 16 de las 18 muertes específicas por cáncer en el grupo ADT retrasado (Messing et al., 1999). En el
análisis final, con una mediana de 11,9 años de seguimiento, hubo una mejora significativa en la supervivencia general (HR = 1,84, P = 0,04) y la supervivencia libre de progresión (HR
= 4,09, P = 0,004) asociada con la ADT inmediata (Messing et al., 2006). Con base en este ensayo prospectivo aleatorizado, parece haber un beneficio de la ADT inmediata en aquellos
hombres con evidencia histológica de metástasis en los ganglios linfáticos en el momento de la prostatectomía radical. Sin embargo, además de ser un estudio relativamente
pequeño, hubo limitaciones que limitan su aplicabilidad en la práctica moderna. El brazo retrasado inició la terapia hormonal en la progresión clínica. El veinte por ciento de los
pacientes del ensayo tenían un PSA posoperatorio detectable y, por lo tanto, evidencia bioquímica de persistencia de la enfermedad. Esto diluye aún más la interpretabilidad del
estudio en el adyuvante, sin evidencia de población con enfermedad. Finalmente, este fue en gran parte un estudio de enfermedad de ganglios voluminosos, con una mediana de 2
ganglios positivos, y algunos pacientes tenían hasta 20 ganglios afectados. No está claro que estos datos se apliquen al paciente con ganglios positivos de bajo volumen con un PSA
indetectable, porque del 20 % al 40 % puede curarse solo con cirugía (Moschini et al., 2016; Touijer et al., 2014).
Resultados en enfermedad metastásica localmente avanzada o asintomática o enfermedad no apta para tratamiento local
El Medical Research Council (MRC) Prostate Cancer Working Party Investigators Group (The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group, 1997)
realizó un ensayo de ADT inmediato versus diferido en hombres con cáncer de próstata localmente avanzado o asintomático. Se incluyeron un total de 934 hombres (500 M0, 261 M1
y 173 Mx), 469 asignados al azar a ADT inmediato y 465 asignados al azar a ADT tardío. El estudio informó inicialmente una mejora en la progresión de la enfermedad M0 a M1, una
mejora en las complicaciones locales y el dolor, así como una mejora en la supervivencia general y específica del cáncer de próstata a la ADT inmediata. Con un seguimiento más
prolongado, aunque la mortalidad específica por cáncer siguió mejorando estadísticamente con ADT temprano, la ventaja de supervivencia general dejó de ser significativa (P = 0.09)
(Kirk, 2004). Además, los hombres en el brazo de ADT retrasado tenían significativamente más síntomas relacionados con la progresión de la enfermedad. Con base en estos datos, los
beneficios de la ADT inmediata parecen respaldar su uso.
Se estudió la TPA inmediata versus diferida en otro grupo (n = 985) de hombres no aptos para el tratamiento local (rechazaron el tratamiento local; tenían una esperanza de vida
reducida, un estadio tumoral local avanzado y/o comorbilidades graves) (Studer et al., 2006) . A diferencia del estudio MRC, la ADT inmediata dio como resultado una mejora
significativa, aunque pequeña, en la supervivencia general, pero ninguna diferencia en la mortalidad específica por cáncer de próstata o la supervivencia general sin síntomas. De
manera interesante e importante, en el brazo de ADT retrasado, el 30 % murió sin necesitar tratamiento.

31. Resultados en cáncer de próstata bioquímicamente recurrente
Con el PSA sérico, existe un estado patológico bioquímicamente recurrente definido como un aumento del PSA sin evidencia clínica o radiográfica de enfermedad metastásica después de la terapia local con intención
curativa. El momento de inicio de la ADT en este entorno no está claro, y muchos médicos utilizan una combinación de factores que incluyen comorbilidades clínicas, nivel absoluto de PSA, tiempos de duplicación de PSA y
ansiedad impulsada por el paciente para guiar el inicio de la ADT (Dale et al., 2009). ). Se informó un ensayo prospectivo aleatorizado de 293 pacientes (261 tenían PSA elevado después de la terapia local definitiva y 32
tenían enfermedad localmente avanzada) a la privación de andrógenos inmediata o tardía (Duchesne et al., 2016). Se excluyeron los pacientes con la enfermedad más agresiva, según lo indicado por un tiempo de
duplicación del PSA inferior a 3 meses. Se recomendó a los pacientes aleatorizados al brazo diferido que esperaran al menos 2 años para comenzar la ADT, a menos que se produjera enfermedad metastásica, síntomas de la
enfermedad o reducción del tiempo de duplicación del PSA a menos de 6 meses. Curiosamente, en este estudio se encontró una ventaja de supervivencia general con la ADT inmediata (HR = 0,55, P = 0,047), lo que sugiere
que la ADT temprana puede ser valiosa para algunos pacientes con enfermedad recurrente.
Terapia de privación de andrógenos inmediata versus tardía: integración de los datos
1. No hay beneficio de supervivencia con la ADT inmediata en el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo. En cuanto a la supervivencia general, los hombres tratados de esta manera parecen tener resultados
significativamente peores que los que se salvaron de la ADT en este entorno.
2. En el cáncer de próstata metastásico localmente avanzado o asintomático, la ADT inmediata da como resultado una supervivencia específica del cáncer de próstata y un riesgo de complicaciones locales y progresión del
dolor significativamente mejores, pero no una mejor supervivencia general.
3. En la enfermedad con ganglios positivos sin tratamiento primario, la ADT inmediata puede ser una ventaja. En la enfermedad con ganglios voluminosos positivos con prostatectomía radical, hay una ventaja de
supervivencia significativa que favorece la ADT inmediata.
4. En la enfermedad con ganglios positivos después de la cirugía y en la enfermedad bioquímicamente recurrente, la ADT inmediata se asocia con una mejora de la supervivencia global.
Terapia de privación de andrógenos intermitente versus continua
Dados los claros efectos secundarios asociados con la terapia hormonal, junto con el curso prolongado de la enfermedad, dependiendo de la etapa clínica, se ha hecho un esfuerzo por disminuir la duración de la terapia
hormonal, cuando sea apropiado. Además de la consideración de la ADT retrasada, una estrategia de privación intermitente de andrógenos también disminuiría la exposición a la ADT.
La ADT intermitente se estudió en un grupo de hombres con PSA en aumento después de radioterapia primaria o de rescate (Crook et al., 2012). Específicamente, los hombres fueron aleatorizados para recibir privación de
andrógenos intermitente o continua con un punto final primario de supervivencia general. El tratamiento intermitente se proporcionó en ciclos de 8 meses, con períodos sin tratamiento basados ​​en los niveles de PSA. En
una mediana de seguimiento de 6,9 ​​años, hubo 268 muertes en el grupo de terapia intermitente y 256 muertes en el grupo de terapia continua: la mediana de supervivencia general fue de 8,8 años en el grupo intermitente
versus 9,1 años en el grupo continuo (ver Tabla 161.3). Basado en un diseño de prueba de no inferioridad, la terapia intermitente no fue inferior a la terapia continua para la supervivencia general. La muerte específica de la
enfermedad (cáncer de próstata y tratamientos relacionados) fue más común en el brazo de terapia intermitente en comparación con el brazo de terapia continua (120 frente a 94, respectivamente). Por el contrario, las
muertes no relacionadas con el cáncer de próstata fueron más comunes en el brazo de terapia continua en comparación con el brazo de terapia intermitente (162 frente a 148, respectivamente).

32. La deserción por privación intermitente de andrógenos aumentó progresivamente con el tiempo a medida que los pacientes desarrollaron cáncer de próstata resistente a la
castración o fallecieron por otra causa. La deserción solo ocurrió en el 5% de los hombres en el primer intervalo, mientras que el 68% había interrumpido la terapia intermitente en el
tercer intervalo. Por otro lado, la duración de la ADT intermitente se acortó progresivamente con el tiempo: la mediana del intervalo sin tratamiento entre ciclos fue de 20,1 meses
para el primer ciclo de tratamiento, 13,2 meses para el segundo ciclo, 9,1 meses para el tercero y de 4 a 5 meses después. Un criterio de valoración secundario, la mejora de la calidad
de vida en el brazo de terapia intermitente, se asoció con puntuaciones significativamente mejores para los sofocos, el deseo de actividad sexual y los síntomas urinarios. Para los
dominios funcionales de salud física, de rol y global, el brazo de terapia intermitente fue ligeramente mejor, pero las diferencias no fueron significativas.
Las pruebas de no inferioridad requieren menos sujetos que para una prueba de equivalencia, lo que las hace más fáciles de acumular y completar. Es importante reconocer que no
inferioridad no es lo mismo que equivalencia; el diseño del ensayo se basa en una definición de no inferioridad si no se excede un margen superior preespecificado de una razón de
riesgo. En este ensayo, el límite superior fue de 1,25, lo que significa que hasta un 25 % más de hombres en el brazo intermitente podrían morir por cualquier causa y el tratamiento
intermitente aún se consideraría no inferior. En este ensayo, el límite superior del IC del 95% fue 1,22, que está por debajo de 1,25 y, por lo tanto, cumplió con la definición
preespecificada; sin embargo, la ADT intermitente en el límite superior podría ser hasta un 22 % peor.
La ADT intermitente también se estudió en un grupo de hombres con cáncer de próstata metastásico recién diagnosticado (Hussain et al., 2013). Después de una inducción de ADT de
7 meses en todos los pacientes, los hombres cuyo nivel de PSA había disminuido a 4 ng/mL o menos (lo que indica sensibilidad a los andrógenos) se aleatorizaron para recibir
privación de andrógenos intermitente o continua con puntos finales coprimarios de supervivencia general y calidad. de vida a los 3 meses después de la aleatorización. Con una
mediana de seguimiento de 9,8 años, la mediana de supervivencia general fue de 5,8 años en el brazo continuo y de 5,1 años en el brazo intermitente (HR para muerte con
tratamiento intermitente, 1,10; IC del 90 %, 0,99-q1,23) (ver Tabla 161.3). ). En este estudio, el IC de supervivencia superó el límite superior de no inferioridad (1,20), lo que significa
que no es posible concluir que la terapia intermitente no fue inferior a la terapia continua. Además, debido a que el límite inferior del IC (0,99) no excluyó 1,00, no es posible concluir
que la terapia intermitente fue significativamente inferior a la terapia continua. Una interpretación clínica razonable de este estudio es que la terapia intermitente en hombres con
cáncer de próstata metastásico puede ser peor. Las puntuaciones de calidad de vida fueron significativamente mejores en el brazo intermitente (menos probabilidad de informar
impotencia, mejor salud mental) a los 3 meses. A los 9 y 15 meses, las puntuaciones de calidad de vida favorecieron la terapia intermitente, pero las diferencias no fueron
significativas.
Los programas de tratamiento para la deprivación intermitente de andrógenos varían ligeramente entre el aumento del PSA después de la prueba de radioterapia (Crook et al., 2012)
y la prueba de enfermedad metastásica (Hussain et al., 2013): ambos usaron un período de inducción de ADT (8 meses y 7 meses, respectivamente). Si el PSA era inferior a 4 ng/ml,
ambos ensayos detenían la ADT (en los brazos intermitentes). Se reiniciaba la privación de andrógenos si el PSA llegaba a 10 o 20 ng/mL, respectivamente, o por síntomas clínicos. En
el ensayo de enfermedad metastásica, la ADT también podría reiniciarse cuando el PSA alcanzara la línea de base. El desarrollo de cáncer de próstata resistente a la castración
requería que el paciente estuviera en ADT y demostrara progresión clínica o aumentos de PSA mensuales durante 3 meses. En ambos ensayos, el cáncer de próstata resistente a la
castración se trató con ADT continuo. Los programas de tratamiento brindan cierta orientación en el manejo de pacientes con ADT intermitente, pero no hay consenso sobre el
programa ideal (Hussain et al., 2016). Al interpretar estos ensayos de ADT intermitente de no inferioridad, los médicos deben recordar que "el diablo está en los detalles", y es
necesaria una discusión cuidadosa con el paciente individual para sopesar las ventajas y las ventajas potenciales (Hussain et al., 2016).

33. Biomarcadores emergentes asociados al receptor de andrógenos
En el centro de la terapia de inhibición de la ruta de los andrógenos
para el cáncer de próstata se encuentra el receptor hormonal nuclear
AR (Scher y Sawyers, 2005). Las terapias hormonales para el cáncer de
próstata dependen en última instancia del bloqueo de la actividad del
AR. Por lo tanto, no es sorprendente que las aberraciones moleculares
en AR, incluidas las variantes de corte y empalme truncadas, las
mutaciones sin sentido y las amplificaciones genómicas, estén
emergiendo como poderosos biomarcadores predictivos de la eficacia
terapéutica.

34. Variantes de empalme del receptor de andrógenos
Una de las alteraciones moleculares más comunes dentro del RA surge bajo la presión selectiva de la privación de andrógenos y el bloqueo de la ruta de los andrógenos: una serie de aberraciones de empalme del RA que
dan como resultado ARNm truncado y proteínas del RA que carecen del dominio de unión al ligando (Guo et al., 2009; Li et al., 2013). Se cree que estas variantes de corte y empalme truncado que carecen del dominio de
unión al ligando son activos como factores de transcripción de manera similar al AR de longitud completa, pero son constitutivamente activos e independientes de la presencia del ligando de andrógenos (Li et al., 2013).
Además, todas las terapias hormonales actuales para el cáncer de próstata se basan en un dominio de unión a ligando intacto; la castración médica/quirúrgica y la abiraterona son eficaces a través del agotamiento de los
ligandos de andrógenos, y los antagonistas de AR (bicalutamida, enzalutamida, apalutamida) actúan en el dominio de unión de ligandos de AR e interrumpen la unión de ligandos o la interacción de los coactivadores
transcripcionales. Por lo tanto, no sorprende que los cánceres de próstata que expresan estas variantes de empalme AR sean insensibles a las terapias dirigidas a la vía de los andrógenos.
La alteración AR más clínicamente validada que emerge como un biomarcador predictivo negativo para terapias hormonales potentes como abiraterona y enzalutamida es la variante de empalme denominada AR-V7. AR-V7
es una variante de empalme común que carece de un dominio completo de unión al ligando y, en su lugar, tiene un pequeño exón críptico único que se puede detectar con técnicas modernas de biología molecular. En un
estudio histórico de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que iban a recibir abiraterona o enzalutamida, la presencia del transcrito AR-V7 en la sangre (extraído de las células tumorales
circulantes) se asoció fuertemente con la falta de beneficiarse de estas terapias (Antonarakis et al., 2014). Ninguno de los pacientes positivos para AR-V7 logró una respuesta de PSA con abiraterona o enzalutamida, en
comparación con una tasa de respuesta de más del 50 % para los pacientes negativos para AR-V7. Además, el índice de riesgo asociado con el estado AR-V7 positivo para la progresión clínica o radiográfica fue de 8,5 para
enzalutamida y 16,5 para el tratamiento con abiraterona (ambos P < 0,001). El exón críptico AR-V7 dentro de la proteína AR también puede detectarse mediante anticuerpos específicos además de las técnicas de detección
de ARNm. Con el uso de un ensayo de inmunofluorescencia que detecta la proteína AR-V7 dentro de las células tumorales circulantes en la sangre del paciente, la positividad de AR-V7 con este ensayo también se asoció
fuertemente con la falta de beneficio de los potentes inhibidores de la señalización de AR (p. ej., abiraterona/enzalutamida) (Scher et al., 2016). Los pacientes con CTC positivo para AR-V7 tuvieron una mediana de
supervivencia libre de progresión radiográfica mucho más corta (2,3 frente a 14,5 meses, P < 0,001) y, lo que es más importante, en el análisis multivariado, el estado de AR-V7 fue el predictor más sólido de supervivencia
general (HR = 4,15, P < 0,001). Curiosamente, los pacientes positivos para AR-V7 tuvieron una supervivencia más favorable si se trataron con quimioterapia con taxanos en comparación con la terapia dirigida a AR (HR = 0,24,
P = 0,035). En particular, la presencia de AR-V7 en el entorno de CRPC aumenta con la línea de terapia desde menos del 5 % de incidencia en la primera línea hasta más del 30 % en la tercera línea o más. Este ensayo, que
ahora está clínicamente disponible, puede ayudar en la toma de decisiones terapéuticas en el entorno de CRPC refractario.
Amplificación y mutación del gen del receptor de andrógenos
Además de las variantes de empalme deficientes en el dominio de unión al ligando, existen otros biomarcadores emergentes centrados en AR que se deben considerar en el contexto de terapias hormonales potentes. Un
mecanismo de adaptación bien anotado para CRPC bajo la presión de selección de la privación de ligandos es la amplificación o sobreexpresión del gen AR (Koivisto et al., 1997; Visakorpi et al., 1995). Las técnicas modernas
de biología molecular pueden extraer y analizar ADN libre de células (cfDNA) de la sangre de pacientes con cáncer de próstata y permitir el interrogatorio de eventos genómicos AR específicos del cáncer, como la
amplificación (Kohli et al., 2018; Lallous et al. , 2016; Wyatt et al., 2016). De manera similar a las variantes de empalme de AR, la amplificación del gen AR se ha asociado fuertemente con malos resultados para pacientes con
CRPC metastásico, incluida una disminución significativa en la probabilidad de respuesta de PSA (~10 % versus ~50 %), supervivencia libre de progresión (HR ~3) , e incluso supervivencia global (HR ~3-5) (Conteduca et al.,
2017; Kohli et al., 2018; Wyatt et al., 2016). Todavía no se sabe si esta asociación es independiente de otros índices pronósticos, incluido el estado de AR-V7. Se ha reconocido que las mutaciones del dominio de unión a
ligandos (LBD) pueden surgir en el contexto del bloqueo de AR y pueden conferir resistencia a los antagonistas de AR (p. ej., bicalutamida, flutamida). Los análisis de biopsias óseas metastásicas sugieren que la tasa de
mutación en CRPC puede ser de hasta 10% (Taplin et al., 2003a). Un análisis de cfDNA de pacientes tratados con abiraterona potente de segunda generación y que avanzan en ellos ha revelado que las mutaciones AR LBD
que se vuelven sensibles a los glucocorticoides pueden desarrollarse en más del 20 % de los pacientes (Carreira et al., 2014). Similar
Se han detectado mutaciones en la resistencia a otros potentes antagonistas de AR como enzalutamida y apalutamida, y estas mutaciones de AR se asocian con peores resultados (Conteduca et al., 2017; Joseph et al., 2013;
Lallous et al., 2016; Rathkopf et al. al., 2017). Se han desarrollado antagonistas de AR, como darolutamida, que pueden superar estas mutaciones AR LBD (Moilanen et al., 2015). Como las aberraciones de AR en LBD
(amplificación, variantes de empalme, mutaciones) son causas adaptativas de resistencia a potentes terapias dirigidas a AR, se están realizando esfuerzos actuales para desarrollar terapias novedosas que degraden o se
dirijan a otros dominios (N-terminal) de AR. (Liu et al., 2014; Moilanen et al., 2015).