Estrogeno y factores de riesgo

1. Receptor de Estrógeno y Factores de
Riesgo Ca. Mama
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Oncología Médica
Julio 2016

2. Epidemiologia
• A nivel Global:
• Cáncer de mama (12% de todos los cánceres diagnosticados;
1.7 millones de personas) Tasa: 43.3 por 100 mil

3. Mujeres Global
• Incidencia: Mortalidad:
– Mama. - Mama
– Pulmón. - Pulmón
– Cuello Uterino. - Cuello Uterino
– Estómago. - Estómago
– Colorrectal. - Colorrectal

4. Mortalidad
• Cáncer de mama (6% de todas las muertes por cáncer;
522,000 personas).(5ª Causa Global) Tasa 12.9 por 100 Mil

5. • Chile Incidencia 31/100.000 (Promedio
Antofagasta, Bio Bio, Los Ríos)
• Chile Mortalidad 15.6/100.000

6. Factores de Riesgo

7. • Edad: Según SEER (USA)
- Nacimiento - 49 años: 1,9 (1 de cada 53 mujeres)
- 50 a 59: 2,3 (1 de cada 44 mujeres)
- 60 hasta 69: 3.5 (1 en 29 mujeres)
- 70 años o más: 6.7 (1 de cada 15 mujeres)
- Nacimiento hasta muerte: 12,3 (1 de cada 8 mujeres)
• Género Femenino:
- 100 veces más frecuente en Mujeres que en Hombres

8. Raza:
- Diferencias:
- Estilos de Vida
- Acceso a Sistema de Salud
- Factores Genéticos y Biológicos

9. • Peso:
Obesidad (IMC ≥30 kg / m2) se asocia con un
aumento general de la morbilidad y la
mortalidad.
- Post Menopausia: Alto Riesgo
- Pre Menopausia: Bajo Riesgo
2014
N: 205,723
I:4.663
0,83 a 4,98 kg / año. Leve pero Significativo Aumento Ca-Mama (95% CI: 1.01-1.18)

10. • Estatura:
– A Mayor altura mayor riesgo premenopáusicas y
posmenopáusicas [9,19,21,22].
– > 175 cm: 20% comparado <160 cm
– Mecanismo que subyace a esta asociación se
desconoce.
• Niveles de Estrógeno:
– Altos niveles aumentan el riesgo tanto en
mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas.

11. • Densidad Mamaria:
– Refleja la cantidad relativa de tejido glandular y
conectivo (parénquima) al tejido adiposo.
– Medida de la extensión de tejido radiodenso
fibroglandular
– Mamografia se define tejido denso que comprende
≥75 por ciento de la mama
– 4-5 veces más Riesgo, pero no de Mortalidad
– No hay claridad Screening

12. • Densidad ósea:
– Hueso contiene receptores de estrógenos y es muy
sensible a los niveles circulantes de estrógeno, se
considera un marcador de exposición a largo plazo a
estrógenos endógenos y exógenos.
– A mayor densidad ósea mayor riesgo
• TRH Menopausicas:
– Relación causal TRH para la menopausia y el cáncer de
mama.
– El uso a largo plazo se ha asociado con más alto riesgo
– A corto plazo de la terapia combinada de estrógenos y
progestina no parecen aumentar significativamente el
riesgo de cáncer de mama.

13. • Menarquia Temprana, Menopausia Tardia:
– >15ª vs <13a: Menos propensos desarrollar RE/RP +
– Para cada retraso de dos años en el inicio de la
menarquia Reducción del 10% en el riesgo.
– El riesgo relativo aumenta en un 1,03% por cada
año de más edad en la menopausia
• Nuliparidad:
– Mayor riesgo en comparación con las mujeres que
han tenido hijos (RR 1.2 a 1,7)
– Efecto protector del embarazo no se ve hasta
después de 10 años del parto
– Multiparidad como factor protector controversial.

14. • Primigesta Tardía:
• Antec. Personal de Ca. Mama:
– Carcinoma ductal in situ (CDIS) o cáncer de mama
invasivo aumenta el riesgo Ca. Contralateral (4%)
• Antec. Familiares de Ca. Mama:
– Relación con número de familiares mujeres de primer
grado con y sin cáncer y edad.
• Doble si hay una pariente de Primer Grado
• 3v si hay dos .
• 3v si el familiar de primer grado fue diagnosticado antes de
los 30 años, pero sólo 1,5 veces mayor si el familiar afectado
fue diagnosticado después de los 60 años

15. • Mutaciones Genéticas Heredada:
– Sólo del 5 al 6% de todos los cánceres de mama son
directamente atribuibles a la herencia de un gen de
susceptibilidad al cáncer de mama, como el BRCA1,
BRCA2, p53, ATM y PTEN
• Alcohol:
– Riesgo es mayor con consumo tanto bajo (<1
bebida/día) o elevado (≥ 3 bebidas / día) de alcohol
en comparación con los abstemios
– Riesgo 2-5%

16. • Tabaco:
– Resultados no han sido uniformes, varios estudios
sugieren que existe un modesto aumento del
riesgo de cáncer de mama en los fumadores.
– Relación complicada ya que hasta 50% alcohol
asociado.
• Turnos Noche:
– RR 1.48
• Radiación:
– Etapa más Vulnerable 10-14 a
– >45ª no hay aumento.

17. FR Bajo Riesgo Alto Riesgo Riesgo Relativo
BRCA1/BRCA2 Negativo Positivo 3.0 – 7.0
Madre o Hermana Ca No Si 2.6
Edad 30 a 34 70 a 74 18
Menarquia >14 <12 1.5
Primer Parto <20 >30 1.9 -3.5
Menopausia <45 >55 2.0
ACO Nunca Ha usado/Usa 1.07-1.2
TRH Nunca Usa 1.2
Alcohol Nada 2 -5 vasos/día 1.4
Densidad Mamaria MG 0 >=75 1.8 -6.0
Densidad Ósea Baja Alta 2.7-3.5
Historia Lesión Benigna No Si 1.7
Historia Hiperplasia
Atipica
No Si 3.7

18. Histologia
• Epiteliales No Epiteliales
– Infiltrantes: - Sarcomas
– Papilar - Linfomas
– Tubular - Metastasicos
– Ductal
– Lobulillar
– Medular
– No Infiltrantes: Especiales:
– In situ - Paget
– Ductal - Inflamatorio
– Lobulillar - Filoides/Cistosarcoma

19. Biologia Molecular

20. Receptor Estrogeno
• RE pertenecen a la superfamilia de R.
nucleares de hormonas que funcionan como
factores de transcripción activados por
ligando.
• Se han descrito dos isoformas de receptor de
estrógeno ERα and Erβ.
• Cada uno está codificada por genes únicos,
pero comparten una organización estructural
y funcional común.

21. - El REα está organizado en 6 dominios denominados por letras de la “A” a la “F”.
- La región A/B está localizada en el lado amino terminal de la proteína y es la región
menos conservada entre los distintos receptores nucleares.
- Este dominio contiene una función de activación de la transcripción genética
(Activation Function 1 o AF-1) y varios sitios de fosforilación, que son importantes en el
proceso de activación de la proteína especialmente en los procesos donde el receptor
es activado en ausencia de hormona.

22. - Región de unión al ADN o dominio C, compuesta por residuos de cisteínas, de los cuales,
ocho están coordinados alrededor de dos iones de Zn2+ para formar dos dedos de zinc
que le confieren al receptor la capacidad de unirse específicamente al ADN.
- La unión a una secuencia específica en el ADN está determinada por la composición de
aminoácidos localizada entre estos dos dedos de zinc, conocida como la caja P (P-box)

23. - Entre la región de unión al ADN y el dominio E/F, se encuentra la región D o región de
bisagra, la cual no ha sido bien caracterizada y que participa en la unión a la proteína
chaperona de golpe de calor hsp90 (heat shock protein 90), la cual permanece unida al
receptor mientras éste se encuentre en un estado inactivo

24. - En extremo carboxiterminal se encuentra la región E/F o dominio de unión al ligando
(LBD), donde se une la hormona (E2 ).
- Esta región a pesar que es conservada entre los diferentes receptores
esteroideos es altamente específica para su hormona, es decir que el receptor de estrógeno
une estrógeno con alta afinidad, pero no otras hormonas esteroideas.
- Otras funciones de este dominio incluyen otra función de activación de la transcripción o
AF-2 (Activation Function 2), dimerización, interacción con otras proteínas co-activadoras o
co-represoras de la transcripción, fosforilación y localización nuclear.

25. • El receptor esteroideo es activado al unir el
ligando: Estradiol 17-b (E2 ), y actúa como un
factor transcripcional al unirse al ADN
estimulando la transcripción de ciertos genes,
de ahí el nombre de receptores nucleares, ya
que ejercen su acción a nivel del núcleo.
• Este modo de acción ha sido denominado
“genómico” requiere:

26. - Activación del receptor al unir su hormona específica después de haber
atravesado la membrana
- Homo o Heterodimerización (dos RE-a o un RE-a/RE-b ) del complejo
hormonareceptor
- Y reconocimiento de una secuencia especifica en el ADN o elemento de
respuesta a estrógeno (ERE)

31. - Efecto “No Genómico”: Estradiol se une a Receptor de Membrana (Rem) activa
diferentes cascadas de señales, que pueden ir en forma directa o en forma paralela con
efecto “genómico”.
- Ej: Activación canales Ca++, Proteina G, Interacción Receptores de Peptidos, activación
de Kinasas, etc.

32. Cáncer de Mama
• Estrógenos son Factores Tróficos para la
Glándula Malignizada, que pueden o no
expresar ER.

34. Clasificación Molecular
Receptor Estrogeno
Positivo
Luminal A
Luminal B
Receptor Estrogeno
Negativo
Basal
Her2/neu

35. Receptor Estrógeno Positivo
LUMINAL:
• Mejor Pronóstico
• Bajo Grado Histológico
• Expresan gen receptor Estrógenos
• Genes Asociados:
– LIV1 y Ciclina D1
– Queratinas BPM (CK7,CK8,CK18,etc)

36. LUMINAL A:
• Más Frecuente 67%
• Alta expresión genes Receptores Hormonales
• Baja expresión genes Proliferación Celular

37. LUMINAL B:
• Niveles Menor de expresion Receptores
Hormonales.
• Altos niveles de genes Proliferacion Celular

38. Her2 (+)
• 10-15% Ca. Mama
• Sobre expresa genes ubicados en el
cromosoma 17q. Incluye Gen EGFR2
• Resistente a Terapia Hormonal
• Pero si hay mejoria con Terapia basada en
Anticuerpo Monoclonal Recombinante
(trastuzumab)

39. BASAL o Triple Negativo
• 2-8%
• TN: RE, RP, HER2
• Más Agresivo
• Afroamericanas y Premenopausicas
• Expresa Genes a células Mioepiteliales
• Promotor de BRCA1 está Metilado. Se asocia a
Mutación de BRCA
• Hay sobreexpresion de citoqueratinas de la capa basal
(CK5, CK6, CK17) y expresion de genes de proliferación
celular
• Alta Sensibilidad a QMT