Este documento trata sobre los errores innatos del metabolismo. Resume que más de 4000 errores se conocen, con más de 100 que se presentan al nacimiento. Explica algunas enfermedades como la fenilcetonuria, galactosemia y deficiencia de 21-hidroxilasa, describiendo sus mecanismos, manifestaciones clínicas y tratamientos.

1. ERRORES INNATOS
DEL
METABOLISMO

2. Enfermedades que se deben al fracaso en
una etapa de la secuencia metabólica
debido a la pérdida o al mal
funcionamiento de una enzima

3. • 25% fenotipo evidente al nacimiento
• 58% involucran más de un sistema
• 57% reducción longevidad
• 69% reducción en capacidad reproductiva

4. MECANISMOS
Y
PATOLOGIA CLINICA

5. Producto
Enzima
mutada
Sustrato
Vía metabólica
1) Acumulación del sustrato o sus derivados
2) Deficiencia del producto
(o compuestos derivados)
Mod. Thompson,2001

6. • Más de 4000 errores innatos del metabolismo
• Más de 100 se presentan al nacimiento
• Tratamiento
– Metabolito
– Ruta metabólica
– Función de la enzima
– Organelo celular involucrado
• AR
• Ligado al X
• AD

7. AA Aa AAaa
Aa
Aa

8. Substratos macromoleculares vs disfusible
• Defectos enzimáticos con una molécula
pequeña (fenilalanina) distribuidos por el
cuerpo por difusión o transporte vs aquellos
defectos el sustrato es una macromolécula
(mucopolisacaridosis) que permanecen
atrapados en un organelo celular o en una
célula
• Defectos en la energía

9. CLASIFICACIÓN
• Metabolismo de los aminoácidos
– Fenilcetonuria
– Alcaptonuria
– Albinismo oculocutáneo
– Homocistinuria
– Enfermedad de orina de jarabe de maple
• Alteraciones del ciclo de la urea
– Citrulinemia
– Hiperargininemia
– Deficiencia de carbamilsintetasa

10. • Metabolismo de los carbohidratos
– Galactosemia
– Intolerancia a la fructosa
– Enfermedad de von Gierke´s
– Enfermedad de Cori
– Enfermedad de Pompe
• Metabolismo de los esteroides
– Hiperplasia suprarrenal congénita
– Insensibilidad a los andrógenos
• Metabolismo lipídico
– Hipercolesterolemia familiar

11. • Enfermedades de almacenamiento lisosomal
– Mucopolisacaridosis
• Hurler
• Hunter
• Sanfilippo
• Morquio
• Marateaux-Lamy
• Sly
– Esfingolipidosis
• Tay-Sachs
• Gaucher
• Niemann-Pick

12. • Modifica la expresión de las mutaciones causantes de EIM
• Ejemplos:
– Galactosemia
– (Galactosa 1 fosfatouridiltransferasa)
Ingesta de lactosa
– Deficiencia G-6-P-D
– Crisis hemolíticas en situaciones de estrés oxidativo
» Algunos alimentos
FACTOR
AMBIENTAL

13. CONSECUENCIAS
• Acumulación de metabolitos anteriores al punto de
bloqueo metabólico
– Galactosemia clásica (GALT):
• acumulación de galactosa 1P y galactosa
• Utilización de vías alternas
– Fenilcetonuria clásica (fenilalaninahidroxilasa):
• acumulación de fenilalanina y conversión a
ácido fenilpirúvico, feniláctico y fenilacético

14. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Cuadros de intoxicación metabólica
– Neonatal
– Deterioro súbito
– RN de término en primeras horas/días
– Sin antecedentes perinatales de importancia
– Periodo de presentación variable
– Bloqueo

15. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Cuadros de tipo déficit energético
– Hipotonía severa
– Cardiomiopatía hipertrófica
– Deterioro neurológico rápidamente progresivo
– Malformaciones congénitas

16. • Deterioro
• Crisis convulsivas
• Hipotonía
• Manifestaciones hepáticas
– Hepatomegalia
– Insuficiencia hepática-ictericia
– Síntomas cardíacos (insuf. cardiaca)

17. • Presentación tardía
– 30% de los pacientes
– Un año
– Adulta
– Desencadenantes de la enfermedad

18. PRUEBAS DIAGNOSTICAS
• Pruebas cualitativas en orina
–Color, turbidez, precipitación
–Aminoácidos
– Carbohidratos
–Ácidos orgánicos
–Mucopolisacaridos en orina

19. • Pruebas de segundo nivel
– Cromatografía de líquidos de alta resolución
(HPLC)
– Cuantificación de aminoácidos en sangre,
orina o líquido cefalorraquídeo
– Cromatografía de gases
– Espectrometría de masas
• Acidos orgánicos urinarios

20. TAMIZAJE NEONATAL

21. • Pruebas especiales
• Prevención
• Tamiz neonatal
• Tarjeta de Guthrie
• Hipotiroidismo congénito, norma oficial
mexicana

24. CONSIDERACIONES DIAGNÓSTICAS
• Más de 4000
• 100 empiezan en el periodo neonatal
• Paciente
– Niño de término
– Embarazo normal
– Periodo libre de síntomas
– Tratamiento sintomático: respuesta?
– Deterioro neurológico
– Crisis aisladas
– Ictericia
– Falla cardíaca
– Hipoglicemia

25. • Tratamiento
–Recolección de muestras
–Decidir
• Medidas de apoyo vital
• Hidratación
• Equilibrio ácido-base
• Control de las infecciones
• Cateter central
• Medidas terapéuticas específicas

26. • Reducción de concentración de metabolitos
anteriores
– Restricción de sustratos
– Utilización de vías alternas para remoción de
metabolitos tóxicos
– Reducción de la síntesis de metabolitos tóxicos
con inhibidores metabólicos
• Suministrar concentraciones de metabolitos
posteriores
• Amplificar actividad de enzimas o reemplazo de
proteína mutada

28. GLANDULA SUPRARRENAL
 GLUCOCORTICOIDES
CORTISOL
 MINERALOCORTICOIDES
ALDOSTERONA
 ESTEROIDES SEXUALES
DIHIDROEPIANDOSTERONA
 LA SINTESIS ESTA CONTROLADA POR:
DEHIDROEPIANDOSTERONA

29.  LA HORMONA ADRENOCORTICOTROPICA
(ACTH):
 ESTIMULA LA SINTESÍS DE ESTEROLES
ADRENALES
 CAPACIDAD DEL COLESTEROL COMO
SUBSTRATO PARA LA COLESTEROL
DESMOLASA
 EL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-ADRENAL

30. SNC
HIPOTÁLAMO
HIPOFISIS ANTERIOR
CORTEZA ADRENAL
ANDROGENESIS
CORTISOL
ACTH
C F R

31.  CONTROL (-) DE CORTISOL A :
HIPOFISIS
SNC
 UNA DEFICIENCIA ENZIMATICA ADRENAL:
CORTISOL
ACTH
HIPERPLASIA

32. ACTH
SNC
HIPOTÁLAMO
HIPOFISIS ANTERIOR
CORTEZA ADRENAL
ANDROGENESIS
CORTISOL
C F R

33. HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA
Alteraciones histológicas consecuentes de la
elevación de ACTH y la sobreexcitación
glandular crónica resultante de la inhabilidad
de la corteza adrenal para llevar al cortisol a
niveles plasmáticos normales en respuesta
a la estimulación de ACTH.

34. Los defectos enzimáticos de esteroidogenesis:
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Deficiencia de 11β-hidroxilasa
Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa/∆5,4-isomerasa
Deficiencia combinada de 17α-
hidroxilasa/17,20-liasa, y defecto aislada
de liasa 17,20 –liasa
Deficiencia de colesterol desmolasa

35. La deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa
(21-HASA) 4 formas:
a) clásica virilizante
b) clásica perdedora de sal
c) no clásica
d) de inicio tardío

36. Bloqueo total o casi total en la actividad
de las enzimas
Ambigüedad de genitales
Anormalidades de la retención de sal.

37. DEHIDROIAND
ROSTERONA
ANDROSTENODIONA
ESTRONA
ESTRADIOL
Colesterol
Δ5 PREGNENOLONA
Δ4PROGESTERONA
Δ4 17- OH
PROGESTERONA
11 DESOXICORTISOL
CORTISOL
17-OH PREGNENOLONA
TESTOSTERONA
DESOXICORTICOS
TERONA
11 B OH
CORTICOSTERONA
18-OH
18- OH
CORTICOSTERONA
21HASA

38. Bloqueo metabólico de 21-HASA :
 ACTH por pérdida del efecto de inhibición
por retroalimentación mediado por el cortisol
 Corteza adrenal:
Precursores de cortisol y andrógenos
 Pregnanetriol, 17α hidroxiprogesterona (17α-OHP)
y 17-cetosteroides (17-KS), resultando del
metabolismo de DHEA, ∆4-androstenodiona y
testosterona presente en la orina de pacientes con
deficiencia de 21-hidroxilasa.

39. FORMA CLÁSICA VIRILIZANTE
Deficiencia de 21-HASA:
Progresiva virilización
Anomalías en el desarrollo genital en ♀ al nacimiento
ambigüedad genital:
clitoromegalia
seno urogenital
sinequia de labios menores
área genital y las areolas
pigmentadas
Sexo genético, diferenciación gónadal y morfogénesis de
genitales internos son normales.

40. En ♂ después del nacimiento:
Crecimiento rápido
Pene alargado
Adrenarca precoz
Cierre prematuro epifiseal
En adición, el continuo exceso de androgénos
adrenales puede suprimir el eje hipófisis-gonadal,
previniendo la maduración de los testículos y
resultando infertilidad. En ambos sexos la virilización
será cada vez mayor.

41. FORMA CLÁSICA PERDEDORA DE SAL
De 0.6 a 0.5% de los casos clásicos (al nacimiento)
existe:
 perdida primaria renal de sal
 hiponatremia e
 hipercalemia
 sodio urinario alto
 aldosterona sérica y urinaria baja
 renina plásmatica.

42. Además de las manifestaciones de virilización:
Déficit de aldosterona
renina plasmática
detención de la curva de peso
postración
hipovolemia con signos graves de
deshidratación.
En la mayoría de los varones no se efectúa él
diagnostico y fallecen debido a que no se les
instala la terapéutica adecuada.

48. HIPERPLASIA SUPRARRENAL DE INICIO TARDÍO:
Mujeres con signos físicos de hiperandrogenismo,
incluyendo infertílidad (Baulieu y col.).
Kutten y col. (1985) encuentran que la deficiencia
de 21-OH es la base de hirsutismo en 24 de 400
mujeres (6%).
El Dx es hecho por niveles elevados en plasma de
17-hidroxiprogesterona y esto es después de
estimulación de ACTH.

49. Las pacientes no son distinguibles de mujeres con
hirsutismo idiopático, ovario poliquistico, o cualquier
entidad clínica de niveles elevados de andrógenos en
plasma.
Él Dx del defecto de 21-hidroxilasa se realiza en base
a mediciones de 17-hidroxiprogesterona (es el
principal componente del defecto de la 21-hidroxilasa).

53. GALACTOSEMIAS
• Vía de la galactosa
• GALK Galactocinasa (cromosoma 17)
• GALT galactosa-1-fosfatouridiltransferasa
(Cromosoma 9 Clásica)
• GALE uridinadifosfato-galactosa-4-epimerasa
(cromosoma 1)
• Uridinadifosfato-glucosa pirofosforilasa

54. EPIDEMIOLOGÍA
• GALT
• 1 en 30, 000 a 40, 000
Europa
• 1 en 1, 000 000 en
Japón

56. GALACTOSEMIA CLASICA
• Acumulación de galactosa-1P y galactitol tisulares
• Excreción de galactosa por orina
• Cuadro clínico, inicia a los días de ingerir leche
» Trastornos gastrointestinales
» Daño hepático y renal
» Cataratas (galactitol)
» Deficiencia mental
» Síntomas neonatales severos
» Deficiencia en el desarrollo
» Hepatomegalia
» Sepsis bacteriana
» Complicaciones (muerte)

57. • GALT o Galactosemia
clásica.
Galactosa
Eleva la concentración
sanguínea
Se acumulan en los tejidos
Galactosa-1-fosfato
Y
Galactitol
Se excreta galactosa
Por la orina

58. FISIOPATOGENIA
• Manifestaciones de daño
hepático:
• Hepatoesplenomegalia
• Ictericia
• Daño hepático progresivo
= Cirrosis fatal.
• Retraso mental
• Cataratas
• Daño renal

59. • Diagnóstico
»Determinación de galactosa en
orina
»Estimación de cifras sanguíneas de
galactosa y galactosa 1-P
»Bioquímico de la actividad
enzimática gal1-P-uridil-transferasa

60. GALT.
– Heterogeneidad alélica
• Más de 150 mutaciones en 24 poblaciones y grupos étnicos
• Q188R, K285N, S135L y N314D
– Europeos, 60-70%
– K285N 25-40%
– S135L Africo americanos
– Variante Duarte

61. TRATAMIENTO
RESTRICCIÓN DE LA GALACTOSA Y
LA LACTOSA DE LOS ALIMENTOS DE
LA DIETA DE POR VIDA.
Toda la leche y todos los alimentos que
contengan leche

64. FENILCETONURIA
PKU

65. • Fenilalanina
• Tirosina
• Hiperfenilalaninemias
fenilalanina-4-hidroxilasa (FAH)fenilalanina-4-hidroxilasa (FAH)

66. FCFC

67. Bloqueos bioquímicos
Muller & Young Emery´S elements of medical genetics
11th edition, 2001

68. • Fenilcetonuria clásica
• EIM
• Deficiencia casi total de FAH en el hígado
• Acumula enzima en tejidos
– Vías alternas
• Ac. Fenilpirúvico
• Feniláctico
• Fenilacético
– (orina nl. no)

69. CUADRO
CLÍNICO

70. Vómito
Convulsiones
Irritabilidad
Rash eczema
Olor a moho, humedad (ac. Fenilacetico)
Tez más clara, ojos y cabello claro.
Microcefalia
RPMRPM

72.  Embriopatía y Fetopatía
– Microcefalía
– Cardiopatía congénita
– Atresia esofágica
– Retardo en el crecimiento
– Daño cerebral
– Hipoplasia de cuerpo calloso
1:10 000 RNV
HIPERFENILALANINEMIA MATERNA

73. • FAH
– 12q22-q24.1
– 90 kb
– 12exones
– 451 aa
– Más de 70 mutaciones

74. Diagnóstic
o

75. Si el 1er tamizaje (+), hacer una segunda
prueba
Si el 1er tamizaje (-) no se requiere una
segunda prueba
>1200µmol/l
 Metabolitos: ácido fenilpiruvico y
ortohidroxifenilacetico

76. TRATAMIENTO
Inicio temprano (1er mes)
Continuo
Severa restricción de fenilalanina
200 a 500mg/día
 Cantidades adecuadas de fenilalanina y
de otros amino ácidos que son esenciales
para el crecimiento y desarrollo

78. MUCOPOLISACARIDOSIS
• Acumulación de glucosaminglicanos (GAG)
ENFERMEDADES DEL
ALMACENAMIENTO LISOSOMICO

79. • Las mucopolisacaridosis (MPS)
– Familia de enfermedades metabólicas
– Deficiente actividad de enzimas lisosomales
– Glucosaminglicanos
• Dermatán sulfato
• Heparán sulfato
• Queratán sulfato

80. • Deficiencia de enzimas lisosomales
• Dermatán
• Heparán
• Queratán
• Esqueléticas, articulares, SN, reticuloendotelial y
cardiovascular
• Oftalmológicas: opacidad corneal

81. MUCOPOLISACARIDOSIS
• Todas las variedades, excepto el
síndrome de Hunter (LXR) son AR

82. • MPS I : Síndrome de Hurler-Scheie
• MPS IS: Síndrome de Scheie
• MPS II: Síndrome de Hunter
• MPS III: Síndrome de Sanfilippo
• MPS IV: Síndrome de Morquio
• MPS VI: Síndrome de Maroteaus-Lamy
• MPS VII: Síndrome de Sly

83. MUCOPOLISACARIDOSIS
Sx. Hurler Dx 6-18 meses, opacidad corneal,
disostosis múltiple, hepatomegalia,
fascies tosca, articulaciones rígidas,
muerte antes de los 10 años
A-L-irudonidasa sulfato
dermatán sulfato, heparán
sulfato
Sx Scheie Inicio antes de los 5 años, inteligencia,
opacidad corneal, articulaciones
rígidas, valvulopatía cardíaca
Como el anterior
Sx Hunter Similar a Hurler con progresión lenta,
sin opacidad corneal, lesión cutánea
peculiar
Iduronidato sulfatasa
Mismo GAG
XR
San Filippo A Hiperactividad y RM,
neurodegeneración progresiva
Catarata,
Heparán N sulfato
Sulfato de heparán
Sap Filippo B Similar A-N- acetilglucosaminidasa
Sulfato de heparán

84. • Paciente con
síndrome de Hurler
• Hepatomegalia
• Anomalías
esqueléticas
• Retraso en el
desarrollo
• Alfa-L-Iduronidasa
• Dermatan sulfato-
heparan sulfato

85. CAMBIOS FISICOS MPSI
MPSI disease monogrpah, Genzyme therapeutics

86. SINDROME DE
HURLER
Nussbaum et al, Thompson & Thompson
Genetics in Medicine 6th edition 2001

87. MPS I: ACUMULACIÓN DE GLICOSAMINGLICANOS EN
LISOSOMASHígado Conjuntiva
MPSI disease monogrpah, genzyme therapeutics

88. • Sx. De Hurler
• Vacuolas en un hepatocito
Sx. Hunter
Cuerpos de inclusión, “zebra”
Neurona

89. SINDROME DE HUNTER
• Manifestaciones clínicas entre los 2 y 4 años.
• Facies burda
• Macrocefalia
• Talla baja
• Respiración ruda
• Hepatoesplenomegalia
• Hernia inguinal
• Piel áspera
• Rigidez de articulaciones
• Mano en garra

90. SINDROME DE HUNTER
• Hipertricosis
• Hipoacusia progresiva
• Deficiencia mental
• Conducta agresiva hiperactiva
• RX: costillas en espátula
• Vertebras con proyecciones anteriores en pico
de loro
• Huesos largos con ensanchamiento de cavidad
medular

91. SINDROME DE HUNTER
• Hay aumento en excreción de dermatán y
heparán sulfato en orina
• Acumulación de mucopolisacáridos en
leucocitos periféricos, células de médula
ósea

92. SINDROME DE HUNTER
Muller & Young Emery´s
elements of medical genetics
11th edition, 2001