Joe Espinales Chávez Universidad Técnica de Manabí

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
Revisión
Patología por exceso de IgE: Síndrome
de hiper-IgEa
Joe Alexander Espinales Chávez. b
Jorge Cañarte.
a
Autor. b
Coautor.
a
Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud. Escuela de Medicina.
Resumen
El Síndrome de Hiperinmunoglobulina E
(SHIE) es una patología genética, de origen
desconocido, donde se produce una
inmunodeficiencia sistémica primaria muy
poco habitual. Esta estrechamente
relacionada con la función y cantidades de la
Ig E. Se caracteriza por la presencia de altas
cantidades séricas de IgE además de lesiones
cutáneas, neumatoceles entre otras
manifestaciones clínicas, las cuales aparecen
tempranamente.
El síndrome de hiper Ig E puede aparecer en
cualquier persona independientemente de la
raza, sexo, edad, o zona geográfica.
Palabras clave: Síndrome de
hiperinmunoglobulinemia E, síndrome de
Job, eosinofilia, abcesos, impétigo.
SUMMARY
Hyperimmunoglobulin E Syndrome (SHIE)
is a genetic pathology, of unknown origin,
where a very rare primary systemic
immunodeficiency occurs. It is closely
related to the function and amounts of IgE.
It is characterized by the presence of high
serum IgE levels in addition to cutaneous
lesions, pneumatoceles among other clinical
manifestations, which appear early.
Hyper Ig E syndrome can appear in anyone
regardless of race, gender, age, or
geographical area.
Key words: Hyperimmunoglobulinemia
syndrome E, Job's syndrome, eosinophilia,
abscesses, impetigo.
Introducción
La inmunoglobulina E es un monómero, su
concentración sérica es de 0.0003 mg/dL, su
producción es generada por los linfocitos B
hacia una respuesta Th1, por otro lado
citocinas como IFN-g inhiben su
producción. Tiene una vida media de 2.5
días.
Cumple un papel importante en las
reacciones alérgicas. Una persona es
alérgica frente a una sustancia en particular,
como un alimento o el polvo, el sistema
inmunitario cree, erradamente, que esta
sustancia es en realidad nociva.

2. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
En un intento de proteger al organismo, se
produce IgE para combatir esa sustancia. De
esta manera, se inicia la reacción alérgica.
El síndrome de Hiperinmunoglobunila E
(SHIE) o también llamado síndrome de Job,
en alusión al personaje bíblico Job, es una
enfermedad rara con muy pocos casos
registrados a lo largo de la historia.
Fue descubierto en 1966 al reportar 2 casos
de dos pacientes de sexo femenino menores
de edad que presentaron dermatitis crónica
severa, abscesos fríos y neumonía
recurrente.
En 1972, Buckley y col.1
describieron este
síndrome en dos niños con dermatitis severa,
abscesos recurrentes a nivel cutáneo,
articular y pulmonar, tardanza en el
crecimiento, e hipersensibilidad inmediata
exagerada asociada con niveles elevados de
inmunoglobulina E (IgE) en suero y
eosinofilia.
El síndrome de hiper IgE es una patología
genética, es decir, de transmisión
hereditaria, específicamente, un cambio en
el gen STAT3 en el cromosoma 4 donde se
han descrito dos tipos, autosómico
dominante (AD-HIES) y autosómico
recesivo (AR-HIES), con expresividad
variable.
Se considera al síndrome de
hiperinmunoglobulina E como una
enfermedad de inmunodeficiencia sistémica
primaria presente desde el momento del
alumbramiento.
Esta alteración genética es el agente causal
de la elaboración y la liberación de grandes
cantidades de inmunoglobulina E en el
suero, alrededor de > 2000 UI / ml.
Para determinar el diagnóstico clínico de la
patología antes mencionada se basa en los
criterios de Grimbacher, y su pronóstico
depende del diagnóstico y tratamiento
oportunos.
Epidemiología
Desde 1972 se han reportado poco más de
250 casos en todo el mundo, 50 de ellos en
Japón. Inicia sus manifestaciones clínicas en
las primeras semanas de vida. No tiene
predilección por sexo, grupo étnico, zona
geográfica o condición socioeconómica,
aunque Shemes y su grupo refieren mayor
frecuencia en mujeres.2
La incidencia anual estimada es de alrededor
de 1/1.000.000
Etiología
En el 70% de los pacientes, el fenotipo se
asocia con mutaciones en heterocigosis del
gen transductor de señales y activador de la
transcripción 3 (STAT3; 17q21.31).
STAT3 juega un papel clave en la
transducción de la señal de una amplia gama
de citoquinas. La etiología en el 30%
restante es desconocida.
Patogenia
Se han descrito alteraciones en el
cromosoma 4q, asociadas con haplotipos
HLA B12, así como disminución de la
quimiotaxis de neutrófilos. Existen

3. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
genéticamente dos variantes: autosómica
recesiva (AR), relacionada con una
alteración de IL-4 y quimiotaxis, y otra
variedad autosómica dominante (AD),
inherente a la eliminación del cromosoma
22q11.
Recientemente se describió una mutación en
el gen STAT3 de pacientes con síndrome de
hiper IgE autosómico dominante (SHIGE-
AD), 17 de 50 pacientes estudiados
mostraron una trasmisión familiar de la
mutación del STAT3, 7 de novo y 26
esporádicas, sin encontrar ninguna mutación
de este tipo en el grupo control.3
La IgE es un monómero con peso molecular
de 190,000 kDa, su concentración sérica es
de 0.0003 mg/dL y tiene una vida media de
2.5 días, su producción en pacientes no
atópicos es generada por los linfocitos B
hacia una respuesta Th1; citocinas como
IFN-g inhiben su producción, pero
moléculas como la IgG 2 la inducen. En
individuos atópicos la IgE es producida por
el linfocito B, pero genera una respuesta
tipoTh2 ante el estímulo de IL-4.
En pacientes con síndrome de hiper IgE
autosó- mico dominante se propuso
recientemente que el origen puede ser una
deficiencia en la producción de IFN-g,
secundario a mutación de STAT3; por lo
que no puede inhibirse la producción de IgE,
lo que genera un incremento de la misma y
altera la actividad de las células
mononucleares; además, dado que el INF-g
es el principal activador de los neutrófilos, la
supervivencia y acción de éstos se ven
alteradas.3
El factor de crecimiento beta (TGF-b) es
otra citocina que se encuentra disminuida en
pacientes con síndrome de hiper IgE, al
igual que el IFN-γ, a diferencia de la
granulomatosis crónica y la dermatitis
atópica, en las que las concentraciones
séricas de estas citocinas no se alteran. Los
pacientes con síndrome de hiper IgE
muestran además una reducción en la
expresión de L-selectina, indispensable en la
activación y producción de radicales libres
de oxígeno como parte de la respuesta
inflamatoria de los neutrófilos. La
producción del factor estimulador de
colonias de granulocitos y monocitos se ha
encontrado elevada, lo que explica, en parte,
la eosinofilia.
Recientemente se estudió que la mutación de
STAT3 mieloespecífico de igual forma
incrementa la mielopoyesis, aunque sólo se
ha confirmado en ratones, al igual que la
osteopenia secundaria al aumento de
osteoclastos por esta misma mutación.4
Además, el STAT3 ejerce una regulación,
aumentando la expresión de gránulos
secundarios en los neutrófilos, el receptor de
la IL-23, la generación de IL-17 y los
efectos antiinflamatorios de la IL-10; sin
embargo, también disminuye la expresión de
factores de transcripción T-bet y GATA3,
IL12Rb2 e IFN-g; en conjunto esta
desregulación genera una inadecuada y
retardada respuesta inflamatoria en la piel,
produciendo abscesos fríos y una destructiva
inflamación pulmonar, lo que provoca en el
paciente la formación de neumatoceles.3
Asimismo, existe deficiencia de receptores
para C3b en los neutrófilos, el cual es un

4. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
importante factor promotor de la
quimiotaxis y fagocitosis. Se han descrito
pacientes con síndrome de hiper IgE
autosómico recesivo con alteraciones
neurológicas secundarias a vasculitis en el
sistema nervioso central, que pueden sugerir
una enfermedad de los pequeños vasos no
reconocida previamente, o anormalidades
autoinmunitarias.5
Manifestaciones Clínicas
El síndrome de hiper IgE autosómico
dominante (SHIGE-AD) está asociado con
alteraciones musculoesqueléticas como:
fracturas, deformaciones, remodelación
ósea, retardo en la caída de dentición
primaria, hiperextensibilidad, escoliosis,
osteoporosis, además de las infecciosas
como neumonías con formación de
neumatoceles y abscesos en la piel y otros
órganos6
.
El síndrome de hiper IgE autosómico
recesivo (SHIGE-AR) se manifiesta con
anomalías en el desarrollo de las estructuras
de la línea media, cursando con asimetrías
faciales y defectos cardiacos. Además de las
infecciones por Staphyloccocus aureus, las
micóticas y virales son muy frecuentes, con
afección del sistema nervioso central,
además de otras enfermedades como:
isquemia, infarto, hemorragia
subaracnoidea, vasculitis propia del sistema
nervioso central, parálisis facial y
hemiplejía.7
Entre las manifestaciones hematológicas del
síndrome de hiper IgE autosómico recesivo
existe una eosinofilia mayor que la
encontrada en pacientes con síndrome de
hiper IgE autosómico dominante.
Diagnóstico
El diagnóstico puede establecerse con
relativa facilidad cuando los pacientes tienen
síndrome de hiper IgE de tipo recesivo, es
indispensable que se haga temprano, pues de
ello depende su pronóstico.8
Los criterios de Grimbacher apoyan el
diagnóstico. Debemos recordar, sin
embargo, que los criterios de Grimbacher se
propusieron para su aplicación en familiares
de pacientes con síndrome de hiper IgE y
que el punto de corte propuesto para
establecer el diagnóstico de poco probable
es de 15 puntos, y puede ser alcanzado por
pacientes con eccema atopico clásico e hiper
IgE; pacientes con eccema atópico severo
pueden alcanzar 30 puntos.9
Es probable que en el futuro el diagnóstico
definitivo deba realizarse de acuerdo con las
mutaciones genéticas.10
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para los
pacientes con síndrome de hiper IgE, se
recomienda el uso de penicilinas resistentes
a penicilinasas de vida media larga, dada la
frecuencia de infecciones originadas por
estafilococos y la multirresistencia
antibiótica además de antifúngicos.11
Cuando se trata de un agente como
Staphylococcus aureus resistente a
meticilina, se recomienda administrar

5. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
trimetoprima-sulfametoxazol,con buena
respuesta a largo plazo y sin toxicidad con
resolución clínica de las infecciones y
disminución sérica de IgE.12
También se reporta el uso de ácido
ascórbico, 2-4 g/día, y cimetidina, que
podrían incrementar la quimiotaxis del
neutrófilo. La administración de
inmunoglobulina intravenosa (a dosis de 2
mg/kg durante 30 días, por medio de
infusiones, siete en total) disminuye la
producción de IgE, el eccema, las
infecciones por Staphylococcus aureus.13
El IFN-g recombinante induce reducción de
hasta 50% de la producción de IgE cuando
se administran dosis de 0.05 mg/m2, tres
veces por semana, durante dos semanas; sin
embargo, se ha reportado trombocitopenia
autoinmunitaria y algunos autores sugieren
que su uso combinado con inmunoglobulina
intravenosa y antibiótico profiláctico puede
ser útil.14,15
Conclusiones
El síndrome de hiperinmunoglobulina E es
un trastorno genético, el cual puede
presentar manifestaciones clínicas incluso
desde el alumbramiento. Sus
manifestaciones clínicas tienen expresividad
variable que depende si es de carácter
autosómico dominante o autosómico
recesivo. Entonce las principalmente en
afecciones encontramos lesiones cutáneas,
alteraciones musculoesqueléticas, e
infecciones recurrentes, anomalías en el
desarrollo de las estructuras de la línea
media.
No existe un tratamiento especifico para esta
patología, sin embargo se lleva a cabo un
tratamiento sintomatológico para mejorar la
calidad de vida del paciente, por lo cual se
recomienda el uso de antibióticos de amplio
espectro para evitar infecciones
potencialmente mortales, también se lleva a
cabo el tratamiento con INF-g recombinante
para disminuir la producción de IgE.
Lista de referencias
1. Buckley RH, Wray BB, Elmaker EZ. Extreme
hyperimmunoglobulinemia E and undue
susceptibility to infection. Pediatrics
1972;49:69-70.
2. Shemer MD A. The hyper-IgE syndrome.
Two cases and review of the literature. Int
J Dermatol 2001;40:622-8
3. Holland S. STAT 3 mutations in the hyper
IgE syndrome. N Engl J Med
2007;19(357):1-12.
4. DeWitt CA. Hyper immunoglobulin E
syndrome: two cases and review of the
literature. J Am Acad Dermatol
2006;54:855-65.
5. Alexandra F. Brain abnormalities in
patients with hyper immunoglobulin IgE
syndrome. Paediatrics 2007;119(5):1121-6
6. Cheng-Tong-Hsu. The
hyperimmunoglobulin E syndrome. J
Microbiol Inmunol Infect 2004;37:121-3.
7. Grimbacher B. Hyper IgE syndrome.
Immunol Rev 2005;203:244-50
8. Chamlin S, McCalmont T, Cunningham B,
Esterly N, Lai C, Mallory S, et al. Cutaneous
manifestations of hyperIgE syndrome in
infants and children. J Pediatr
2002;141:572-575.
9. D’Alessandro V. Diagnóstico temprano del
síndrome de hiper IgE: un desafío. Arch
Argent Pediat 2004;102(4):294-5.

6. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
10. López Pérez G. Enfermedad alérgica con
hiperproducción de IgE. Propuesta de
nueva denominación para una
enfermedad alérgica confundida con
inmunodeficiencia. Revista Alergia México
2007;54(4):123-33
11. Orozco C, Velázquez L, Méndez N,
Augusto B, Salazar T. Hyper IgE syndrome.
Opportune diagnosis and management.
Rev Alerg Mex 2008;55:38-45.
12. Shuttleworth D, Holt P, Mathews N.
Hyperimmunoglobulin E syndrome:
Treatment with isotretinoin. Br J Dermatol
1988;119:93-99.
13. Freeman A, Holland S. The hyper-IgE
syndromes. Immunol Allergy Clin North
Am 2008;28:277-291.
14. DeWitt CA. Hyper immunoglobulin E
syndrome: two cases and review of the
literature. J Am Acad Dermatol
2006;54:855-65.
15. Jeppson J, Jaffe H, Hill H. Use of
recombinant human interferon gamma to
enhance neutrophil chemotactic
responses in Job’s syndrome of
hyperimmunoglobulinemia E and
recurrent infections. J Pediatr
1991;118:383-387