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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA
AUTORA: DENISSE NATHALY MACIAS ESPINOZA
DOCENTE: DR. JORGECAÑARTE
PATOLOGÍAS RELACIONADAS A INMUNOGLOBULINA G Y SUS
SUBTIPOS
Introducción
La inmunoglobulina G es de las proteínas más abundantes en el plasma, esta representa
alrededor del 20% de las proteínas en el plasma. Existen cinco clases de
inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM, IgD e IgE), y los subtipos de la inmunoglobulina G
son cuatro: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
En los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento del papel que
desempeñan las inmunoglobulinas (Ig) en el desarrollo de la respuesta inmunológica
adaptativa y en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica.16
En condiciones normales, las IgG son excelentes moduladores en la inmunidad
humoral. Estas actúan contra organismos infecciosos, activan las diferentes vías del
complemento y forman parte importante en la protección contra las enfermedades
autoinmunes.
Cuando se presentan alteraciones en la producción o en la acción de esta Ig, todos los
mecanismos que controla van a afectarse, produciendo desde enfermedades con una
posible recuperación rápida hasta las patologías más complejas.
En medicina existen entidades de afección multisistémica denominadas "grandes
simuladores", por la amplia gama de manifestaciones clínicas que expresan.2
Anteriormente, el lugar de los grandes simuladores solo era ocupado por enfermedades
como sífilis, sin embargo, uno de estos isotipos de IgG se ha ganado un merecido lugar
entre los grandes simuladores por la cantidad de patologías que puede llegar a presentar
si se produce la alteración de la misma. Aunque esta IgG es más escasa que las demás,
es la que tiene el índice más alto de manifestaciones clínicas.
Con los avances científicos se ha podido estudiar cada una, observar sus niveles de
acción y el documentar el valor correspondiente de cada una en la sangre. Así como las
diferentes funciones que realizan y cómo trabajan conjuntamente con otras Ig.
El presente artículo pretende mostrar qué tipo de enfermedades produce los diferentes
tipos de IgG actuando individualmente o en conjunto con algún otro subtipo, sea que
está aumentada o disminuida en el suero.
Patologías
La deficiencia selectiva de IgG forma
parte de un grupo de alteraciones raras
del sistema inmunitario, que cursan con
disminución en las concentraciones en
suero de una o más subclases de
Inmunoglobulina G. En la actualidad, la
enfermedad relacionada a IgG4 (ER-
IgG4) ha ido tomando cada vez más
importancia en medicina y la literatura
médica, llegando a posicionarse como
"el nuevo gran simulador".1,2
En lo relacionado al déficit de subclase
de IgG existe una mayor frecuencia de
procesos infecciosos tales como
sinusitis, bronquitis y otitis recurrentes.1
Patologías relacionadas a IgG1
Se ha establecido que deficiencias de
IgG1 simultáneamente o no a la IgG3,
están relacionadas con infecciones
respiratorias bajas, crónicas o
recurrentes. Se han encontrado algunos
casos de Sinusitis en niños, donde se
presenta IgG1 baja con respuesta
normal a vacunas y deficiencia de IgG1
con IgG total normal y respuesta normal
a las vacunas.1,5
La artritis séptica debida a Haemophilus
influezae «no-tipo b» es muy
infrecuente; sólo se han encontrado tres
casos en la literatura. En uno de estos
casos se encontró una deficiencia de
IgG1.1,3
En enfermedades como la anemia
hemolítica autoinmune, los hallazgos en
un estudio realizado a grupo de 13
pacientes en la Habana demuestran que
los autoanticuerpos son
predominantemente de la subclase IgG1
y en menor frecuencia, en combinación
con la subclase IgG3. 7
Resulta interesante que en los pacientes
con deficiencia de subclases de IgG
también puede asociarse una elevada
prevalencia de procesos autoinmunes.8
Patologías relacionadas a IgG2
La deficiencia de IgG2 es más común
en los niños. Está asociada con una
respuesta deprimida a infecciones con
bacterias encapsuladas como el
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influenzae tipo B, predisponiendo a
infecciones recurrentes como otitis
bronquitis o sinusitis.1
Patologías relacionadas con IgG4
La ER-IgG4 es una entidad fibro
inflamatoria sistémica que fue descrita
por primera vez en 1961 en contexto de
pancreatitis asociada a
hipergammaglobulinemia, pero no fue
sino hasta el año 2001, cuando autores
japoneses relacionaron dicha entidad a
la IgG4. La IgG4-RD es más prevalente
en hombres que en mujeres, siendo más
frecuente en pacientes mayores de 50
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Las ER-IgG4 (enfermedades
relacionadas) se caracterizan por
lesiones inflamatorias seudotumorales,
por infiltrado linfoplasmocitario de
células IgG4+ y elevación sérica de
IgG4. También se caracteriza por la
formación de lesiones esclerosantes.4,9
La IgG4 característicamente resulta
protagónica en: Antiinflamación, en
pénfigo foliáceo, en la tercera parte de
pacientes con glomerulonefritis;
reacción de interacciones de la IgG4
con otros anticuerpos. En el riñón puede
manifestarse como nódulos o como
infiltración difusa con aumento de
tamaño.4,6
Recientemente se ha sugerido que una
buena parte de los casos de
paquimeningitis hipertrófica pueden
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enfermedad relacionada con IgG4
(ERIG4). El cuadro clínico de la ERIG4
neurológica depende de su localización.
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En lo que se refiere a los casos con
afectación meníngea, los niveles séricos
de IgG4 suelen ser normales si no hay
afectación fuera del sistema nervioso.
ER-IgG4 puede estar presente en una
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inflamatorio. 9,10,11
Las cadenas pesadas (región Fc) de
IgG4, en contraste con las de otros
subtipos de IgG, poseen puentes
disulfuro que las unen débilmente entre
sí. Esto provoca que sean poco afines a
formar inmunocomplejos, pero que
presenten una gran tendencia a tener
una cierta actividad tipo factor
reumatoide, uniéndose unas con otras a
través de los Fc.6
Patologías generales relacionadas con
la IgG
En un estudio realizado a 70 pacientes,
se obtuvo que de los 70 pacientes a los
que se determinaron los valores de
subclases de IgG, solo 5 presentaron
alteraciones de estas pasados los 7 años
de edad, junto con clínica
predominantemente infecciosa: 1 asoció
una deficiencia de IgG2 y presentaba
bronquitis de repetición, otro
deficiencia de IgG3 que había tenido
una sepsis neonatal, neumonías de
repetición y artritis crónica juvenil
(ACJ); otro paciente deficiencia de
IgG2 e IgG4 con neumonías que
requirió lobectomía, y 2 pacientes
presentaron IgG4 indetectable.12
En la meningoencefalitis eosinofílica
debido a Angiostrongylus cantonensis
se puede presentar predominantemente
síntesis intratecal de IgG1+ IgG2. Se ha
relacionado a las enfermedades
inflamatorias intestinales con un
aumento en IgG.13
Existe una diferencia marcada en la
proporción que son secretadas las
subclases IgG en la colitis ulcerosa,
comparada con la enfermedad de Crohn.
En la primera predomina la IgG1 e
IgG3, mientras que en la enfermedad de
Crohn predomina la IgG1 e IgG2.14
La deficiencia de subclases de IgG y la
deficiencia selectiva de anticuerpos son
enfermedades raras y no existen
estadísticas confiables respecto a su
ocurrencia.15
Conclusión
Los diferentes subtipos de IgG pueden
llegar a producir enfermedades
semejantes actuando en conjunto o bien,
cada uno de ellos. Los estudios
referentes a qué enfermedad puede
causar un déficit o un aumento de cada
una de estas IgG no son del todo claros,
pues como se mencionó antes, unas
actúan conjuntamente para provocar la
patología.
Las que más destacan son las
enfermedades inflamatorias intestinales,
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presentación debido a un aumento de la
inmunoglobulina
Bibliografías
1. Lina María Saldarriaga Rivera, L. A.
(2014). Enfermedad
Indiferenciada del Tejido
Conectivo asociada a deficiencia
de IgG2 e IgG4. Scielo.
Obtenido de
http://scielo.sld.cu/scielo.php?sc
ript=sci_arttext&pid=S1817-
59962014000100008
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Enfermedad relacionada a IgG4,
el nuevo "gran simulador": caso
clínico. Scielo. Obtenido de
http://www.scielo.cl/scielo.php?
pid=S0034-
98872014000500014&script=sci
_arttext
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séptica de cadera por
Haemophilus influenzae tipo F
en la infancia: a propósito de un
caso. Scielo. Obtenido de
http://scielo.isciii.es/scielo.php?
pid=S1137-
66272013000100024&script=sci
_arttext&tlng=en
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Enfermedades relacionadas con
IgG4 (IgG4-RD), con horizonte
no limitado. Reumatología
Clínica. Obtenido de
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hub.bz/816daf48e2ed1ae78a16e
7c6a7de4fb9/10.1016%40j.reum
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Diagnóstico temprano y
tratamiento adecuado para
mejorar y salvar. Alergia
México. Obtenido de
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(2015). Enfermedad relacionada
con IgG4: descripción de un
caso con lesiones pulmonares,
adenopatías mediastínicas e
insuficiencia renal rápidamente
progresivas. Revista de la
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http://moscow.sci-
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e97c9eaf9316/10.1016%40j.nefr
o.2015.05.023.pdf
7. E. Sarmiento, R. M.-M.-M.-C. (s.f.).
Enfermedad autoinmune en
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Marañón. Obtenido de
http://moscow.sci-
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916.pdf
8. DrCs. Antonio Bencomo-Hernández,
D. A.-D.-C.-R. (2012).
Caracterización de los
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secundaria al tratamiento con
interferón alfa. Scielo. Obtenido
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02892012000100005
9. Emilio Rodríguez-Castro, A. F.-L.-
D.-O.-G.-P. (2015).
Paquimeningitis hipertrófica
secundaria a enfermedad
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descripción de un caso y
revisión de la bibliografía.
Revista de Neurología. Obtenido
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9e99bfeec0ccc7cf986749c31b54
2554-
XXX&enrichSource=Y292ZXJ
QYWdlOzI4MzczNjI3ODtBUz
ozMzk
10. Lu LX, D.-T. E. (2014). IgG4-
related hypertrophic
pachymeningitis: clinical
features, diagnostic criteria, and
treatment. JAMA Neurol.
11. Hisanori Umehara Kazuichi
Okazaki, Y. M. (2012). Una
nueva entidad clínica, IgG4-
related disease (IgG4RD):
concepto general y detalles.
Reumatología moderna.
Obtenido de
https://link.springer.com/article/
10.1007/s10165-011-0508-6
12. O. Domínguez ∗, M. G. (2012).
Fenotipos clínicos asociados a la
deficiencia selectiva de IgA:
revisión de 330 casos y
propuesta de un protocolo de
seguimiento. Anales de
Pediatría.
13. Bárbara Padilla-Docal, W. C.-G.-L.-
G.-C. (2016). Neuroinmunología
de la meningoencefalitis
eosinofílica por Angiostrongylus
cantonensis. ResearchGate.
Obtenido de
https://www.researchgate.net/pu
blication/312585928
14. Villar, D. C. (2016). Aspectos
Inmunológicos de las
enfermedades inflamatorias
intestinales. Ars Médica.
Obtenido de
http://www.arsmedica.cl/index.p
hp/MED/article/view/474
15. López-Herrera, G. (2016). Los
linfocitos B y las
inmunodeficiencias primarias.
Revista Alergia México.
Obtenido de
http://revistaalergia.mx/ojs/inde
x.php/ram/article/view/139/232
16. Inmunoglobulinas intravenosas:
llave inmunomoduladora del
sistema inmunológico. (2012).
Rocío Ramos-Medina, Angel L.
Corbı y Silvia Sánchez Ramón.
Obtenido de
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1742

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Patologías Relacionadas con la IgG y sus subtipos

  • 1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA AUTORA: DENISSE NATHALY MACIAS ESPINOZA DOCENTE: DR. JORGECAÑARTE PATOLOGÍAS RELACIONADAS A INMUNOGLOBULINA G Y SUS SUBTIPOS Introducción La inmunoglobulina G es de las proteínas más abundantes en el plasma, esta representa alrededor del 20% de las proteínas en el plasma. Existen cinco clases de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM, IgD e IgE), y los subtipos de la inmunoglobulina G son cuatro: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. En los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento del papel que desempeñan las inmunoglobulinas (Ig) en el desarrollo de la respuesta inmunológica adaptativa y en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica.16 En condiciones normales, las IgG son excelentes moduladores en la inmunidad humoral. Estas actúan contra organismos infecciosos, activan las diferentes vías del complemento y forman parte importante en la protección contra las enfermedades autoinmunes. Cuando se presentan alteraciones en la producción o en la acción de esta Ig, todos los mecanismos que controla van a afectarse, produciendo desde enfermedades con una posible recuperación rápida hasta las patologías más complejas. En medicina existen entidades de afección multisistémica denominadas "grandes simuladores", por la amplia gama de manifestaciones clínicas que expresan.2 Anteriormente, el lugar de los grandes simuladores solo era ocupado por enfermedades como sífilis, sin embargo, uno de estos isotipos de IgG se ha ganado un merecido lugar entre los grandes simuladores por la cantidad de patologías que puede llegar a presentar
  • 2. si se produce la alteración de la misma. Aunque esta IgG es más escasa que las demás, es la que tiene el índice más alto de manifestaciones clínicas. Con los avances científicos se ha podido estudiar cada una, observar sus niveles de acción y el documentar el valor correspondiente de cada una en la sangre. Así como las diferentes funciones que realizan y cómo trabajan conjuntamente con otras Ig. El presente artículo pretende mostrar qué tipo de enfermedades produce los diferentes tipos de IgG actuando individualmente o en conjunto con algún otro subtipo, sea que está aumentada o disminuida en el suero.
  • 3. Patologías La deficiencia selectiva de IgG forma parte de un grupo de alteraciones raras del sistema inmunitario, que cursan con disminución en las concentraciones en suero de una o más subclases de Inmunoglobulina G. En la actualidad, la enfermedad relacionada a IgG4 (ER- IgG4) ha ido tomando cada vez más importancia en medicina y la literatura médica, llegando a posicionarse como "el nuevo gran simulador".1,2 En lo relacionado al déficit de subclase de IgG existe una mayor frecuencia de procesos infecciosos tales como sinusitis, bronquitis y otitis recurrentes.1 Patologías relacionadas a IgG1 Se ha establecido que deficiencias de IgG1 simultáneamente o no a la IgG3, están relacionadas con infecciones respiratorias bajas, crónicas o recurrentes. Se han encontrado algunos casos de Sinusitis en niños, donde se presenta IgG1 baja con respuesta normal a vacunas y deficiencia de IgG1 con IgG total normal y respuesta normal a las vacunas.1,5 La artritis séptica debida a Haemophilus influezae «no-tipo b» es muy infrecuente; sólo se han encontrado tres casos en la literatura. En uno de estos casos se encontró una deficiencia de IgG1.1,3 En enfermedades como la anemia hemolítica autoinmune, los hallazgos en un estudio realizado a grupo de 13 pacientes en la Habana demuestran que los autoanticuerpos son predominantemente de la subclase IgG1 y en menor frecuencia, en combinación con la subclase IgG3. 7 Resulta interesante que en los pacientes con deficiencia de subclases de IgG también puede asociarse una elevada prevalencia de procesos autoinmunes.8 Patologías relacionadas a IgG2 La deficiencia de IgG2 es más común en los niños. Está asociada con una respuesta deprimida a infecciones con bacterias encapsuladas como el Pneumococos o el Hemophilus influenzae tipo B, predisponiendo a infecciones recurrentes como otitis bronquitis o sinusitis.1 Patologías relacionadas con IgG4 La ER-IgG4 es una entidad fibro inflamatoria sistémica que fue descrita por primera vez en 1961 en contexto de pancreatitis asociada a hipergammaglobulinemia, pero no fue
  • 4. sino hasta el año 2001, cuando autores japoneses relacionaron dicha entidad a la IgG4. La IgG4-RD es más prevalente en hombres que en mujeres, siendo más frecuente en pacientes mayores de 50 años.2,6 Las ER-IgG4 (enfermedades relacionadas) se caracterizan por lesiones inflamatorias seudotumorales, por infiltrado linfoplasmocitario de células IgG4+ y elevación sérica de IgG4. También se caracteriza por la formación de lesiones esclerosantes.4,9 La IgG4 característicamente resulta protagónica en: Antiinflamación, en pénfigo foliáceo, en la tercera parte de pacientes con glomerulonefritis; reacción de interacciones de la IgG4 con otros anticuerpos. En el riñón puede manifestarse como nódulos o como infiltración difusa con aumento de tamaño.4,6 Recientemente se ha sugerido que una buena parte de los casos de paquimeningitis hipertrófica pueden formar parte del espectro de la enfermedad relacionada con IgG4 (ERIG4). El cuadro clínico de la ERIG4 neurológica depende de su localización. 9,10 En lo que se refiere a los casos con afectación meníngea, los niveles séricos de IgG4 suelen ser normales si no hay afectación fuera del sistema nervioso. ER-IgG4 puede estar presente en una cierta proporción de pacientes con una amplia variedad de enfermedades, incluyendo la enfermedad de Mikulicz, pancreatitis autoinmune, hipofisitis, tiroiditis de Riedel, neumonitis intersticial, nefritis intersticial, prostatitis, linfadenopatía, fibrosis retroperitoneal, aneurisma aórtico inflamatorio y pseudotumor inflamatorio. 9,10,11 Las cadenas pesadas (región Fc) de IgG4, en contraste con las de otros subtipos de IgG, poseen puentes disulfuro que las unen débilmente entre sí. Esto provoca que sean poco afines a formar inmunocomplejos, pero que presenten una gran tendencia a tener una cierta actividad tipo factor reumatoide, uniéndose unas con otras a través de los Fc.6 Patologías generales relacionadas con la IgG En un estudio realizado a 70 pacientes, se obtuvo que de los 70 pacientes a los que se determinaron los valores de subclases de IgG, solo 5 presentaron
  • 5. alteraciones de estas pasados los 7 años de edad, junto con clínica predominantemente infecciosa: 1 asoció una deficiencia de IgG2 y presentaba bronquitis de repetición, otro deficiencia de IgG3 que había tenido una sepsis neonatal, neumonías de repetición y artritis crónica juvenil (ACJ); otro paciente deficiencia de IgG2 e IgG4 con neumonías que requirió lobectomía, y 2 pacientes presentaron IgG4 indetectable.12 En la meningoencefalitis eosinofílica debido a Angiostrongylus cantonensis se puede presentar predominantemente síntesis intratecal de IgG1+ IgG2. Se ha relacionado a las enfermedades inflamatorias intestinales con un aumento en IgG.13 Existe una diferencia marcada en la proporción que son secretadas las subclases IgG en la colitis ulcerosa, comparada con la enfermedad de Crohn. En la primera predomina la IgG1 e IgG3, mientras que en la enfermedad de Crohn predomina la IgG1 e IgG2.14 La deficiencia de subclases de IgG y la deficiencia selectiva de anticuerpos son enfermedades raras y no existen estadísticas confiables respecto a su ocurrencia.15 Conclusión Los diferentes subtipos de IgG pueden llegar a producir enfermedades semejantes actuando en conjunto o bien, cada uno de ellos. Los estudios referentes a qué enfermedad puede causar un déficit o un aumento de cada una de estas IgG no son del todo claros, pues como se mencionó antes, unas actúan conjuntamente para provocar la patología. Las que más destacan son las enfermedades inflamatorias intestinales, con un porcentaje mayor de presentación debido a un aumento de la inmunoglobulina
  • 6. Bibliografías 1. Lina María Saldarriaga Rivera, L. A. (2014). Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo asociada a deficiencia de IgG2 e IgG4. Scielo. Obtenido de http://scielo.sld.cu/scielo.php?sc ript=sci_arttext&pid=S1817- 59962014000100008 2. Daniel Erlij, D. R. (2014). Enfermedad relacionada a IgG4, el nuevo "gran simulador": caso clínico. Scielo. Obtenido de http://www.scielo.cl/scielo.php? pid=S0034- 98872014000500014&script=sci _arttext 3. N. Ulibarrena, C. A. (2013). Artritis séptica de cadera por Haemophilus influenzae tipo F en la infancia: a propósito de un caso. Scielo. Obtenido de http://scielo.isciii.es/scielo.php? pid=S1137- 66272013000100024&script=sci _arttext&tlng=en 4. Abud-Mendoza, C. (2013). Enfermedades relacionadas con IgG4 (IgG4-RD), con horizonte no limitado. Reumatología Clínica. Obtenido de http://moscow.sci- hub.bz/816daf48e2ed1ae78a16e 7c6a7de4fb9/10.1016%40j.reum a.2013.02.003.pdf 5. Amos Etzioni, R. S. (2012). Diagnóstico temprano y tratamiento adecuado para mejorar y salvar. Alergia México. Obtenido de http://cmica.org.mx/wp- content/uploads/2016/01/REVIS TA-1-2012.pdf#page=18 6. Loreto Fernández Lorente, D. L. (2015). Enfermedad relacionada con IgG4: descripción de un caso con lesiones pulmonares, adenopatías mediastínicas e insuficiencia renal rápidamente progresivas. Revista de la Sociedad Española de Nefrología. Obtenido de http://moscow.sci- hub.bz/83a837d29d80e9b73e21 e97c9eaf9316/10.1016%40j.nefr o.2015.05.023.pdf 7. E. Sarmiento, R. M.-M.-M.-C. (s.f.). Enfermedad autoinmune en inmunodeficiencias primarias de anticuerpos. Hospital General Universitario Gregorio
  • 7. Marañón. Obtenido de http://moscow.sci- hub.bz/69abd5fad5515ad618306 9aa15c31af8/10.1157%4013072 916.pdf 8. DrCs. Antonio Bencomo-Hernández, D. A.-D.-C.-R. (2012). Caracterización de los autoanticuerpos en la anemia hemolítica autoinmune secundaria al tratamiento con interferón alfa. Scielo. Obtenido de http://scielo.sld.cu/scielo.php?sc ript=sci_arttext&pid=S0864- 02892012000100005 9. Emilio Rodríguez-Castro, A. F.-L.- D.-O.-G.-P. (2015). Paquimeningitis hipertrófica secundaria a enfermedad relacionada con IgG4: descripción de un caso y revisión de la bibliografía. Revista de Neurología. Obtenido de https://www.researchgate.net/pu blication/283736278_Hypertrop hic_pachymeningitis_secondary _to_IgG4- related_disease_Case_report_an d_review_of_the_literature?enri chId=rgreq- 9e99bfeec0ccc7cf986749c31b54 2554- XXX&enrichSource=Y292ZXJ QYWdlOzI4MzczNjI3ODtBUz ozMzk 10. Lu LX, D.-T. E. (2014). IgG4- related hypertrophic pachymeningitis: clinical features, diagnostic criteria, and treatment. JAMA Neurol. 11. Hisanori Umehara Kazuichi Okazaki, Y. M. (2012). Una nueva entidad clínica, IgG4- related disease (IgG4RD): concepto general y detalles. Reumatología moderna. Obtenido de https://link.springer.com/article/ 10.1007/s10165-011-0508-6 12. O. Domínguez ∗, M. G. (2012). Fenotipos clínicos asociados a la deficiencia selectiva de IgA: revisión de 330 casos y propuesta de un protocolo de seguimiento. Anales de Pediatría. 13. Bárbara Padilla-Docal, W. C.-G.-L.- G.-C. (2016). Neuroinmunología de la meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis. ResearchGate.
  • 8. Obtenido de https://www.researchgate.net/pu blication/312585928 14. Villar, D. C. (2016). Aspectos Inmunológicos de las enfermedades inflamatorias intestinales. Ars Médica. Obtenido de http://www.arsmedica.cl/index.p hp/MED/article/view/474 15. López-Herrera, G. (2016). Los linfocitos B y las inmunodeficiencias primarias. Revista Alergia México. Obtenido de http://revistaalergia.mx/ojs/inde x.php/ram/article/view/139/232 16. Inmunoglobulinas intravenosas: llave inmunomoduladora del sistema inmunológico. (2012). Rocío Ramos-Medina, Angel L. Corbı y Silvia Sánchez Ramón. Obtenido de http://www.sciencedirect.com/sc ience/article/pii/S002577531101 1742