Revision de las nuevas terapias disponibles para el tratamiento de la urticaria espontánea crónica

1. Terapias Emergentes en
Urticaria Espontánea Crónica
Dr F. Jiménez Fernández
Hospital U. de Getafe, Madrid

2. URTICARIA ESPONTÁNEA
CRÓNICA
• INTRODUCCIÓN
• PATOFISIOLOGIA
• TERAPEÚTICA
• NUEVAS TERAPIAS
• CONCLUSIONES

3. La Urticaria Crónica está caracterizada por habones,
angioedema o ambos con una duración de más de 6 semanas.
Puede subdividirse en:
Urticaria espontánea crónica
Urticaria inducible crónica
En la Urticaria crónica espontánea hay ausencia de desencade-
nantes específicos mientras que en la inducible las lesiones son
Activadas por estímulos específicos: dermografismo sintomático,
Urticaria por frío, Urticaria por presión, Urticaria solar, Urticaria
por calor, angioedema vibratorio, urticaria colinérgica, urticaria de
Contacto, urticaria aquagénica.
Prevalencia anual de Urticaria crónica: 0,5-2-3 % con una
prevalencia a lo largo del tiempo de 1,8 % en distintos países.
La Urticaria crónica tiene un impacto en la calidad de vida de los
Pacientes con presencia de angioedema lo que conduce a
ulterior empeoramiento.

11. El 40% de los pacientes con Urticaria crónica tiene episodios de An-
gioedema, o de inflamación profunda dérmica o de los tejidos
mucosos donde un 10% tiene angioedema como manifestación
primaria.
La Urticaria Crónica es autolimitada en la mayoría de los casos
Con un promedio de duración de 2 a 5 años.
La tasa de remisión espontánea en un año es variable, entre el 30 al
50 %.
El 20% de los pacientes sufre Urticaria Crónica durante más de 5
años

13. La comprensión de la patofisiología es importante para identificar
agentes potenciales para nuevas terapias.
En la patofisiología de la USC están implicados: Mastocitos y
Basófilos cuya degranulación libera distintos mediadores: Histamina,
Leukotrienos, Prostaglandinas y diferentes mediadores inflamatorios.
También se han observado en los infiltrados celulares: Linfocitos y
Eosinófilos.
El Habón está caracterizado por edema, degranulación del mastocito e
infiltrado mixto perivascular compuesto por linfocitos CD4+. Monocitos,
Neutrófilos, Eosinófilos y Basófilos similares a lo encontrado en una
reacción alérgica fase tardía.
El perfil de citokinas está caracterizado por IL-4, IL-5 y gamma-
Interferón lo que es sugestivo de respuesta mixta Th1/Th2, citokinas
que promueven un perfil Th2 de inflamación (IL-33, Il-25 y TSL, linfopo
yetina estromal tímica están incrementadas en la dermis de la piel
lesionada, pero no lo están en la piel no lesionada. Los marcadores
Vasculares de infiltración neutrófilos/eosinófilos están aumentados en
la piel lesionada.

16. Los Mastocitos derivan de progenitores CD34+, CD117+ (Kit), CD13+
Pluripotenciales de la médula ósea que maduran a nivel local en los
tejidos a los que migran.Las tinciones inmunológicas revelan dos tipos
de mastocitos caracterizados por el contenido de una proteasa:
Mastocitos Triptasa positivos pero Quimasa negativos (MCT) y
Mastocitos Triptasa y Quimasa positivos (MCTQ). Los Mastocitos Tripta
sa positivos y quimasa negativos se encuentran típicamente en:
mucosas, intestino, pulmón y nariz son Linfocitos T dependientes y
están incrementados en las enfermedades alérgicas. En
contraposición los Mastocitos Triptasa y Quimasa positivos son
independientes de los Linfocitos T y se localizan primariamente en piel
y submucosa gastrointestinal. MCTQ suponen más del 99% de los
mastocitos de la dermis tanto en piel lesionada como no lesionada de
pacientes con USC.
Los niveles totales séricos de Triptasa son una media indirecta del
número total de mastocitos en un organismo y está elevada en sujetos
con USC comparada con sanos y con atópicos.
La estimulación IgE dependiente degranula ambos tipos de
Mastocitos, pero el subtipo MCTQ puede también ser activado por
mecanismos independientes de la IgE.

18. Los Basófilos tiene receptores IgE y son capaces de producir
Histamina y citokinas, tales como la IL-4, Il-13, y la IL-31 en
respuesta a la activación del receptor de la IgE.
Los Basófilos son reclutados desde la corriente sanguínea hacia las
lesiones cutáneas de urticaria durante los periodos activos de la
enfermedad.
Se pueden dividir en dos subclases: USC Respondedores y USC No
respondedores, los Basófilos USC-Respondedores tienen un perfil
de degranulación de Histamina similar a la de los de sujetos sanos,
mientras que los Basófilos USC-No respondedores no degranulan a
la activación del receptor de la IgE y poseen niveles elevados de
fosfatasas Src homologia 2 dominio-conteniendo Inositol 5-Fosfatasa
( SHIP)-1 y SHIP-2. Estos dos fenotipos funcionales son estables en
la enfermedad activa y son independientes de la presencia de
factores séricos autoinmunes y reflejan diferencias en algunos
hechos clínicos. Un reciente estudio, ha confirmado la existencia de
estos dos fenotipos funcionales.
Rauber MM et al. Allergy 2017; 72:1904-11
La activación de los Basófilos en sangre en la USC es soportada por
la elevación de los marcadores de activación que son
independientes de factores autoinmunes.

19. AUTOINMUNIDAD:
Es una de las causas frecuentes de USC. IgE frente a
autoalergenos (Tipo I) y Tipo 2 (Autoanticuerpos IgG a IgE o
FcɛRI).
En un estudio en Pacientes con USC se ha identificado IL-24,
autoantígeno funcional, niveles elevados de IgE anti-IL-24 se ha
asociado con actividad elevada de la enfermedad. También IgG
frente a antigenos tiroideos se han encontrado elevada en
pacientes con USC. Recientes estudios han confirmado IgE anti
peroxidasa tiroidea en pacientes con USC, pero hay también
evidencia de estos Autoanticuerpos en sujetos con enfermedades
tiroideas autoinmunes y también en controles sanos.La ausencia
de síntomas cutáneos en estos dos grupos cuestiona la
especificidad de estos autoanticuerpos en la USC.
Leznoff A, Sussman GL. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:66-71
Kikuchi Y, Fann T, Kaplan AP. J Allergy Clin Immunol
2003;112.218
Sánchez J, Sánchez A, Cardona R. Allergy Asthma Immunol Res
2019; 11:29-42
La presencia de AutoAcs IgG a IgE o FcɛRI en sujetos sin USC
es cerca de 0, mientras que es del 7% de los pacientes con
USC.

31. El tratamiento sintomático con antihistaminicos-H1 es el principal
tratamiento en la mayoría de los pacientes con UEC, soportado por
ensayos clínicos y por el mecanismo de acción de estos fármacos.
Son agonistas inversos con afinidad preferencial por el estado
inactivo del receptor H1 de la Histamina, con estabilización y
equilibrio hacia el estado inactivo.
Todas las guías recomiendan un Antihistamínico de segunda
generación como tratamiento de primera línea, sugiriendo un
aumento a 2-4 veces la dosis en pacientes que no responden a
dosis estándar.
En un reciente metaanálisis se confirmó que la tasa de respuesta
en pacientes con UEC fue del 38,6 % y con aumento de dosis llegó
hasta el 63,2 %. Guillén-Aguinaga S y cols. Br J Dermatol 2016;
175:1153-65
Los antagonistas H2 y los Antagonistas de los receptores de los
leukotrienos no se recomiendan por el bajo nivel de evidencia.
Algunas guias, todavía los recomiendan por su seguridad y eficacia
marginal.
Un curso corto de Corticoides en las exacerbaciones, y para
prevenir recurrencias, con un máximo de 10 días.

32. La guía EAACI/GA LEN/EDF/WAO recomienda el uso de
OMALIZUMAB para pacientes que no responden con
Antihistaminicos H1 en un nivel de escalonamiento 3, basado en
múltiples estudios doble ciego-placebo demostrando la eficacia en
UEC.
Maurer M et al. Omalizumab for the treatment of chronica idiopathic
or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013; 368:024-35
Saini SS et al. J Invest Dermatol 2015; 135:67-75
Omalizumab se une a la Ig E libre, lo que reduce los niveles de IgE
libre y disminuye los receptores FcRI de Basófilos y Mastocitos.
El tiempo de reducción para los receptores de IgE es mucho más
rápido en los Básófilos sanguíneos que en los mastocitos cutáneos.
Se reduce la actividad de los AutoAcs IgG contra la IgE y FcRI, se
reduce la actividad de los AutoAcs frente a los autoantígenos,
disminuyendo las anormalidades de la coagulación asociadas con la
activiad de la enfermedad.
Se ha demostrado una marcada mejoría en los síntomas de UEC,
aunque aún los mecanismos exactos no están del todo
comprendidos.

42. LIGELIZUMAB:
IgG1 monoclonal que se une con alta afinidad con el dominio CɛRI de
IgE. Comparado con Omalizumab, Ligelizumab suprime durante un
tiempo más prolongado la IgE libre, el FcɛRI del Basófilo y la IgE de la
superficie del Basófilo. Suprime de 6 a 9 veces más la respuesta en
prick test a alergenos. Estos datos sugieren que Ligelizumab puede
ser más potente que Omalizumab en el tratamiento de la UEC. En un
estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego con placebo, se ha
evaluado la eficacia y seguridad de Ligelizumab en pacientes con UEC
(NCT 02477332), en este estudio se intenta evaluar respuesta y dosis
apropiada, que es probablemente superior a los 300 mlgrs aprobados
para Omalizumab.
Hay otro estudio (NCT 03580356) en fase III de 52 semanas y con un
seguimiento posterior de 12 semanas.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02477332
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03580356

45. INHIBIDORES DE LA TIROSINA KINASA:
Syk Tirosina Kinasa esplénica es una proteína intracelular protein
tirosina kinasa que actúa en la señalización en diversos
imunoreceptores de distintas células: Linfocitos B, Mastocitos y
Macrófagos. Los inmunoreceptores diana incluyen FcɛRI que es
expresado en Mastocitos y Basófilos y contribuye a la patología de
enfermedades, como la UEC. Syk es un promotor de liberación de
histamina, citokinas, leukotrienos y Prostaglandinas. Mientras que
SHIP-1 y SHIP-2 son inhibidores en Urticaria Crónica en cultivos de
Mastocitos de pacientes con Urticaria se ha comprobado SHIP-2
reudcida y Syk elevada.
Un inhibidor de Syk, GSK2646264 está bajo investigación en
pacientes con UEC, (NCT02424799).
Recientemente se ha comprobado que administrado tópicamente o
directamente en Dermis bloquea la liberación in situ de Histamina de
los mastocitos cutáneos.
Ramirez Molina, Falkencrome S, Skov PS, et al. Spleen tyrosine
kinase inhibitor, attenuates the reléase of histamine in ex vivo human
skin.
Br J Pharmacol 2019; 176:1135-42

46. ANTIÁCIDO SIALICO BINDING INMUNOGLOBULIN-LIKE LECTIN-8:
(Siglecs)
Siglec-8 está selectivamente expresada en Eosinófilos humanos,
Basófilos y Mastocitos. Su activación sobre los Eosinófilos condude
hacia la apoptosis, en cambio sobre los mastocitos, su activación
conduce a inhibición de la respuesta. AK002 es un Ac monoclonal
IgG1no fucosilado y humanizado que actúa directamente contra
Siglec-8, el tratamiento con 0,1-1 mlgr/Kgr en sujetos sanos produe
rápidamente depleción de Eosinófilos después de una única dosis y
durante más de dos semanas.
Un ensayo abierto, NCT03436797 está evaluando una dosis de 3
mlgrs/Kgr mensualmente en infusión intravenosa en pacientes con
UEC resistente a antihistaminicos, este estudio demostró que 12 de
13 pacientes (92% naive con Omalizumab y 4 de 11 (36%) de
pacientes con UEC refractaria a Omalizumab tenían una respuesta
completa en el UCTest, las tasas de reducción del UAS7 fueron del
75 % y 49 % respectivamente.

47. INHIBIDORES DE LA TIROSINA KINASA DE BRUTON:
Actúa críticamente en las cascadas de señalización de la activación de
receptores de Linfocitos B,en el receptor Fc que se une a los
inmunocomplejos en las células mieloides, en la señalización de los
Toll-like receptores en células B, células mieloides y células
dendríticas. Un inhibidor oral (IBRUTINIB) ha sido testado en adultos
con alergia a nueces y cacahuetes valorando la respuesta de
activación de Basófilos y en pruebas cutáneas, se objetivó una
reducción de la activación de Basófilos y Mastocitos de dos días de
duración, pero al detener el tratamiento revertía inmediatamente la
inhibición.
FENEBRUTINIB, un inhibidor altamente selectivo de la TKB, se está
evaluando frente a placebo, NCT03137060 en la Urticaria Espontánea
Crónica Refractaria.

48. OTROS:
ANTI-CRTH2: es un receptor de Prostaglandina D2, que está
sobreexpresado en Eosinófilos de pacientes con UEC.
Oliver et al sugiere que esta vía PGD2/CRTH2 podría intervenir en el
reclutamiento de Eosinófilos y Basófilos en las lesiones cutáneas. En
otros estudios se ha encontrado disminuido los niveles de CRTH2 EN
Basófilos y Eosinófilos de pacientes con UEC activa.
ANTI-ILK1:
El bloqueo de la interleukina-1, mejora los rash urticariales de los
síndromes autoinflamatorios, siendo efectivas estas terapias en la
urticaria por presión y en la urticaria a frigore.
Ensayos con CANAKINUMAB, en pacientes con UEC en adultos con
afectación moderada-severa (NCT01635127)
ANTI-ILK 5:
Mepolizumab, Benralizumab (antireceptor ILK5) se están evaluando en
pacientes con UEC refractarios a antihistaminicos (NCT03183024)

50. CONCLUSIONES:
Es preciso el desarrollo de nuevos agentes en la UEC para
mejorar el tratamiento de los pacientes que no responden con
la terapia disponible en el momento actual.
Con los nuevos agentes biológicos disponibles se necesita
comprender mejor el mecanismo terapeútico en orden a
seleccionar de la forma más apropiada a los pacientes que se
puedan beneficiar de estas terapias
Emerge una nueva era de tratamientos personalizados donde
antes de usar un nuevo agente terapeútico debemos
comprender adecuadamente el fenotipo y el endotipo de cada
paciente con UEC.