Síndrome Hiper IgE

SÍNDROME
HIPER
IGE
E D W I N D A N I E L M A L D O N A D O D O M Í N G U E Z
R 1 A L E R G I A E I N M U N O L O G Í A C L Í N I C A
Instituto Mexicano Del Seguro Social
Centro Médico Nacional SIGLO XXI

DEFINICIÓN
Comprende un grupo de inmunodeficiencias
primarias que exhiben niveles elevados de IgE,
abscesos en piel recurrentes, eccema e
infecciones pulmonares
Arthritis Research & Therapy. 2012; 14:228
Pertenece al grupo de inmunodeficiencias
asociadas a síndromes

Existen dos variantes:
Forma autosómica
dominante
(Síndrome de JOB)
Forma autosómica
recesiva
• Mutaciones en STAT3
• Manifestaciones esqueléticas,
de tejido conectivo y
pulmonares
• Eczema
• Mutación genética no está del
todo clara
• Maniestaciones neurológicas e
infecciones virales
Immunol Allergy Clin North Am. 2008; 28(2): 277-290.

HISTORIA
Descrito por primera vez en 1966 en 2 niñas
En 1972 Buckley describió la elevación de IgE
En 1974 Hill demostró quimiotaxis anormal de neutrófilos
En 2007 se identificaron las mutaciones en STAT3
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.

GENÉTICA
Gen STAT3:
• Autosómica dominante
• Necesario en la embriogénesis
• Mutaciones heterocigotas con efectos
predominantemente negativos

Activación de janus
quinasa
STAT3 se fosforila y
migra al núcleo
Controla la
transcripción de
genes
Crucial para la
regulación de Th17
mediada por IL-6
J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(2): 424-432.

STAT3:
Se han identificado un gran número de mutaciones de
inserción y deleción sin sentido
Principalmente en la unión al ADN y dominios SH2
Necesario para la heterodimerización con otras proteínas STAT
Immunology & Cell Biology. 2019; 97: 368–379

Forma autosómica recesiva:
• Mutaciones bialélicas en DOCK8
• Otras alteraciones
monogénicas: PGM3, CARD11,
ZNF431

DOCK8 (Proteína dedicada a la citocinesis 8)
Codificado en el
cromosoma 9p24.3
Regula procesos que
involucran morfología
celular, migración y división
Expresada en múltiples
tejidos (riñón, pulmón,
páncreas)
Principal expresión en
células hematopoyéticas y
células mononucleares
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396.

Clin Immunol. 2017 Aug; 181: 75–82.

FISIOPATOLOGÍA
STAT3
Participa en la
transducción de señales
de múltiples citocinas:
Controla proteínas
proinflamatorias y
antiinflamatorias
• IL-6, IL-10, IL-11, IL-17, IL-21, IL-22,
IL23
• Oncostatina M, Cardiotrofina-1,
factor inhibidor de leucemia
• IL-6
• IL-10
• Supresores de señalización de
citocinas

Otras funciones de STAT3:
Cicatrización
de heridas
Angiogénesis Vías inmunes
Cáncer
Regulación de
función de
osteoclastos
Proteína de transducción de señales involucrada en diversas vías:

IL-6
• Citocina inflamatoria
• Promueve la liberación de prostaglandina E
que es la responsable de la fiebre
• Es crucial para la diferenciación de células T
helper en células Th17 y células T helper
foliculares
Secretan
IL-17 e IL-22

Th17
• Fracaso en diferenciación de células Th17
• Susceptibilidad a infecciones
• Candidasis mucocutánea
• Infecciones cutáneas por S. aureus
• Regulación de péptidos antimicrobianos
como beta defensina 2 (BD2) y ligando 20
de quimiocinas CC (CCL20)

Las infecciones cutáneas y
pulmonares se deben a
diferenciación y señalización
deficiencia de Th17
Los queratinocitos y células
epiteliales bronquiales secretan
péptidos antimicrobianos
cuando se estimulan con
citocinas Th17

Células T helper
foliculares
• Involucradas en el cambio de
isotipo de células B
• Maduración de linfocitos B

Señalización alterada de IL-11
• Craneosinostósis
• Retraso de erupción de dientes
Alteración de remodelación tisular
• Cicatrización pulmonar alterada
• Alteración de las metaloproteinasas de la matriz
MMP-8 y MMP-9

• Resulta en niveles incrementados de IgE
• Niveles disminuidos de IgG1
• En ratones con deficiencia de IL-21 hay una
disminución de IgE posterior a la inyección de
IL-21

Mutaciones negativas dominantes
en CARD11
• Proteína de andamiaje en el ensamblaje del
complejo CARMA1-BCL-9-MALT1
• Esencial para la señalización del receptor de
linfocitos T y B por activación del NF-κB
• Compromete a los linfocitos Treg
• Manifestaciones alérgicas

No fiebre, abscesos fríos Anormalidades esqueléticas,
dentales y de tejido conectivo
Menor número de alergias
alimentarias y de medio ambiente
Alteración de liberación
de PGE2 en el cerebro
Señal de IL-11 alterada,
generación de MMP
desregulada
Deficiencia de ZNF431
Deficiencia de STAT3
Degranulación alterada de
basófilos y mastocitos
Señalización
alterada de IL-6
Señalización
alterada de Th17
Desarrollo de
linfocitos T foliculares
alterado
Maduración y cambio de
isotipo de linfocitos B alterado
Señalización de IL-21
alterado
Alteración en la
diferenciación de
linfocitos B a células
plasmáticas
Alteración en la
producción de INF-
gamma por Th1
Efecto no
balanceado de
IL-4
Deficiencia de anticuerpos
Características
fenotípicas
compartidas
Candidiasis
mucocutáneas
Infecciones
bacterianas
recurrentes
Producción
excesiva de IgE
Eczema Triada Hiper IgE
Autosómico
dominante

Características
fenotípicas
compartidas
Candidiasis
mucocutáneas
Infecciones
bacterianas
recurrentes
Producción
excesiva de IgE
Eczema Triada Hiper IgE
Alteración de la
diferenciación Th17
Alteración en la activación de
STAT3 y translocación nuclear
Alteración de los
linfocitos NK y funciones
de los CD8+
Malignidad
Deficiencia de anticuerpos
Alteración de la
interacción entre
Th1 y células
dendríticas
Infecciones virales recurrentes
e infección por cándida
Alteración en la
interacción entre
células B y T
Alteración en la
formación de la
sinapsis inmune
Alteración del
reordenamiento de
citoesqueleto de
actina
Deficiencia de
DOCK8
Deficiencia de
WASp
Pobre
señalización de
TCR
Expansión de Th2
Disfunción de
linfocitos T
reguladores
Autoinmunidad
Alergia alimentaria y
asma
Fosforilación alterada de
STAT5
Autosómico
recesivo

CUADRO CLÍNICO
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
Eccema
Abscesos
cutáneos
Infecciones
sinopulmonares
recurrentes
Candidiasis
mucocutánea
Malignidad

Frecuencia de las manifestaciones clínicas
inmunológicas:
Eccema de inicio en la etapa neonatal (75%)
Infecciones cutáneas estafilocócicas (74%)
Neumonías recurrentes por S. aureus (72%)
Neumonías recurrentes por Aspergillus fumigatus (27%)
Neumatocele
Candidiasis mucocutánea
Anormalidades esqueléticas, dentales y de tejido conectivo

RASH CUTÁNEO
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
• Inician las primeras semanas de vida
• Erupciones eczematoides o pustulares
• Afectan piel cabelluda y cara
• Infiltrado eosinofílico
• Colonización por Staphylococcus aureus
• Puede ser persistente

Lesiones
cutáneas en
síndrome de
Hiper IgE

• Piel cabelluda,
axila, cara,
cuello y área
del pañal
• Fisuras
• Foliculitis
• Abscesos
cutáneos
• Micosis
Expert Rev Clin Immunol. 2005; 4: 645-651.

INFECCIONES CUTÁNEAS
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
•Carecen de calor y eritema
•Abscesos fríos
•Característica universal de la enfermedad
•Colonización por Staphylococcus aureus
•Pueden persistir en pliegues

Abscesos
fríos
• Abscesos sin evidencia de
respuesta inflamatoria
• Se presentan en cualquier parte
del cuerpo
• Fluctuantes, no dolorosos
• Se confunden con quistes o
tumores benignos
• Siempre se aísla S. aureus
Allergology International. 2012; 61(2): 191-196.

Candidiasi
s
• 60% de los pacientes
• Candidiasis oral que inicia en etapas tempranas
• Onicomicosis
• Defecto en las células Th17 Allergology International. 2012; 61(2): 191-196.

INFECCIONES SINOPULMONARES
RECURRENTES
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
• Por Staphylococcus aureus
• Menos común: S. pneumoniae y H. influenzae
• Bronquiectasias y neumatocele
• Posteriormente Pseudomonas aeruginosa
• Infecciones por micobacterias
• Colonización por Aspergillus y Scedosporium

• Las neumonías tienen pocos síntomas
• Retraso en el diagnóstico
• Pus presente en esputo o en broncoscopía
• Mayor riesgo de complicaciones
Tos
Producción
de esputo

Aspergillus spp
Invasión local,
hemoptisis
Diseminación
a otros sitios
Especialmente
a nivel
cerebral

INFECCIONES POR HONGOS
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
Neumonía
por P. jirovecii
Candidiasis
mucocutánea
Histoplasma
Coccidioides Cryptococcus

MALIGNIDAD
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
Linfoma
no
Hodking
Linfoma
de
Hodking
Leucemia
Cáncer
vulvar,
hepático y
pulmonar

MANIFESTACIONES NO
INMUNOLÓGICAS
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
Cráneo
faciales
Musculo esqueléticas
Dentales Vasculares

Frecuencia de las manifestaciones clínicas no
inmunológicas:
Falta de caída de dientes primarios (41%)
Fracturas patológicas (39%)
Escoliosis (34%)
Articulaciones hiperextensibles (4%)
Rasgos faciales carácterísticos
Anormalidades vasculares

RASGOS FACIALES CARACTERÍSTICOS
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
Aparentes en la
infancia tardía
o adolescencia
Distancia
interalar
Frente y
barbilla
prominentes
Piel áspera Asimetría facial

CAVIDAD ORAL
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
•Falta de caída de dientes temporales
•Paladar arqueado alto
•Paladar duro fibrótico
•Surcos profundos
•Fisuras de las mucosas

ANOMALÍAS VASCULARES
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
•Aneurismas, dilatación y tortuosidad de
arterias de tamaño mediano
•Infartos lacunares
•Infarto al miocardio
•Hipertensión (SAT3 involucrado en
remodelado vascular)

ANOMALÍAS CEREBRALES
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
•Hiperintensidades focales en resonancia
magnética de cerebro
•Aumentan con la edad
•Por lo general sin anomalías neurológicas
•Representan áreas focales de
desmielinización

Hiperintensidades
focalesen
resonancia
magnética

ANOMALÍAS ESQUELÉTICAS
• Osteopenia y osteroporosis
• Alteración de hueso cortical
• Traumatismos mínimos
• Comparable a una mujer
postmenopáusica
• Escoliosis y articulaciones
hiperextensibles

SÍNDROME HIPER IGE AUTOSÓMICO RECESIVO
• Alteraciones de CARD11
• Dermatitis atópica
• Alergias alimentarias
• Asma
• Infecciones sinopulmonares recurrentes
• Infecciones cutáneas bacterianas
• Infecciones virales
• Autoinmunidad (colitis, liquen plano)
Molusco
contagioso

SÍNDROME HIPER IGE AUTOSÓMICO RECESIVO
POCO COMÚN:
Infecciones
micóticas
Alteraciones
esqueléticas
Alteraciones
dentales
Anormalidades de
tejido conectivo
Mayor Eosinofilia,
menor IgE
Menor número de
neumatoceles

ANORMALIDADES DE LABORATORIO
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012:25–32.
Eosinofilia
IgE elevada
(>2,000 IU/uL)
IgM e IgG
normales
IgA baja o
normal
Deficiencia
específica de
anticuerpos
Disminución de
linfocitos T y B
de memoria

IgE
2000 – 100,000
IU/ml se
observa casi en
todos los
pacientes
El incremento
comienza
después del
nacimiento y
disminuye en la
adultez
Una IgE normal
no descarta el
diagnóstico

DIAGNÓSTICO:
NIH SCORING SYSTEM (INSTITUTO NACIONAL DE SALUD)
Hallazgos clínicos 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
IgE elevada (IU/ml) <200 200-500 501-1000 1001-2000
Número de abscesos No 1-2 3-4 >4
Neumonías No 1 2 3 >3
Anormalidades pulmonares No Bronquiectasias Neumatocele
Otras infecciones graves No Si
Infecciones fatales No Si
Eosinofilia <700 700-800 >800
Rash al nacimiento No Si
Eccema No Leve Moderado Severo
Rinosinusisit por año 1-2 3 4-6 >6
Candidiasis No Oral o vaginal Uñas Sistémico
Retención de dientes No 1 2 3
Escoliosis <10° 10-14° 15-20°
Fracturas patológicas No 1-2 >2
Hiperextensibilidad No Si
Característicias faciales No Leve Presente
Aumento de ancho nasal <1 DE 1-2 DE >2 DE
Paladar alto No Si
Anomalías congénitas No Si
Linfoma No Si
Edad temprana >5 años 2-5 años 1-2 años <1 año
Positivo: >40
Indeterminado: 20-40
Poco probable: <20

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
•Variante inflamatoria de la
inmunodeficiencia combinada severa
Síndrome de
Omen
•Afectación del timo, corazón y glándulas
parótidas
Síndrome de
DiGeorge
Afectación de linfocitos T, expansión de células que producen
citocinas Th2, con datos de eczema, eritrodermia, alopecia
descamativa, diarrea, elevación de IgE y eosinofilia

•Fenotipo de inmunodeficiencia combinada
moderada
•Trombocitopenia
•Ligado a cromosoma X
Wiskott
Aldrich
•Gen SPINK5, alteración en la descamación
•Eritrodermia ictiosiforme, alteraciones en cabello
•Manifestaciones atópicas(dermatitis, rinitis,
alergia alimentaria)
Síndrome de
Comel
Netherton

•Afectación de la barrera cutánea que
predispone a infecciones
•Causa IgE elevada
•Sistema inmune intacto (no abscesos,
infecciones severas, alteraciones de
tejido conectivo)
•La IgE se correlaciona con la severidad
Dermatitis
atópica

Dermatitis atópica Hiper IgE
Localización:

DIFERENCIAS ENTRE DEFICIENCIA DE STAT3 Y
DOCK8
STAT3 (Autosómico dominante) DOCK-8 (Autosómico recesivo)
Facies característica Sin facies característica
Infecciones por: S. aureus, S. pneumoniae, H.
influenzae
Infecciones virales: molusco contagioso, herpes,
varicela, papiloma, verrugas
Infecciones por bacterias intracelulares: salmonella
Infecciones por micobacterias
Alteraciones esqueléticas: escoliosis, fracturas sin
trauma, retención de dientes primarios
Alteración en línea media: paladar hendido, lengua
bífida, hemivértebras
Ausencia de alteraciones esqueléticas
Alteraciones de tejido conectivo Ausencia de alteraciones de tejido conectivo
Alteraciones vasculares Ausencia
Complicaciones pulmonares Complicaciones pulmonares poco frecuentes
Sin afectación de sistema nervioso central Afectación del sistema nervioso central
Eczema moderado Alergias frecuentes
Rev Alerg Mex. 2016;63(4):385-396.

TRATAMIENTO
Cuidados de la piel y prevención de infecciones
Antibiótico profiláctico: Trimetoprim/Sulfametoxazol (S.
aureus)
No se requiere profilaxis para hongos a menos que
presenten infecciones crónicas por cándida

Responde a tratamiento
profiláctico con antibióticos
contra estafilococo
Baños de lejía (tina con 0.5
– 1 taza de lejía)

Tratamiento para Aspergillus: cuando hay infección o
colonización, por ejemplo placientes con neumatoceles
Antifúngicos: Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol
Tratamiento de hipertensión arterial

TRATAMIENTO DE SOPORTE:
CORTICOESTEROIDES
• No son necesarios para
tratar el eczema
• Pacientes responden a
antimicrobianos
• Esteroide tópico solo en
casos difíciles
PROFILAXIS
ANTIMICROBIANA
• Para tratar infecciones
cutáneas y pulmonares
• Trimetoprim /
Sulfametoxazol a 2.5
mg/kg/día
TRATAMIENTO DE
INFECCIONES
• Basado dependiendo del
agente etiológico

OTROS TRATAMIENTOS:
Levamisol
• Estimula la función de
células T y NK
• Se ha demostrado inferior
a placebo
Interferón Gamma
• Resultados variables
• In vitro mejora la
quimiotaxis de neutrófilos,
en vivo ha tenido efectos
inconsistentes
Inmunoglobulina
intravenosa
• En algunos pacientes
disminuye el número de
infecciones

Bifosfonatos
Tratamiento de
osteoporosis
Mejora en la densidad
mineral ósea sin
efectos adversos
Anormalidades
coronarias
Tratamiento no
definido
¿Anticoagulantes?

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME HIPER
IGE AUTOSÓMICO RECESIVO:
• De soporte
• Menos establecido que en la deficiencia de STAT3
• Antibióticos profilácticos (S. aureus)
• Antivirales si se necesitan
• Antimicóticos si hay infección
• Cuiadados de la piel

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
No está del todo claro
Primeros reportes indicaban falla del tratamiento o
recidiva
Reporte reciente de dos niños con respuesta adecuada
años después

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