Este documento describe los tumores uroteliales de la vejiga, incluyendo tumores benignos como la metaplasia epitelial, leucoplasia y papilomas, así como el cáncer urotelial. El cáncer urotelial es más común en varones mayores y su incidencia ha aumentado en los últimos 60-70 años debido a la exposición a toxinas ambientales como el tabaco, aunque recientemente la tasa de crecimiento se ha desacelerado. El tratamiento para los tumores benignos incluye resección transuretral, mientras

1. 80
Tumores uroteliales de la vejiga
David P. Wood, (h.)
Tumores vesicales benignos
Cáncer urotelial
T
rad
.icionalmente se considera que el urotelio vesical está revesti­
do por células transicionales, las que, como lo sugiere su nom~
bre, pueden transformarse en una variedad de tumores benignos
y malignos. Por lo tanto, la lista de tumores vesicales es larga e incluye
aquellos derivados del urotelio y del mesénquima. En este capítulo, ana­
lizamos la epidemiología, la etiología, la patología, la estadificación, el
origen, las recidivas, la diseminación, la biología molecular, la detección
y la prevención de los tumores vesicales benignos y malignos más co­
munes, y hacemos hincapié en el cáncer urotelial.
TUMORES VESICALES BENIGNOS
Existen numerosos tumores vesicales benignos, pero los más comunes
incluyen la metaplasia epitelial, la leucoplasia, el papiloma invertido, el ade­
noma nefrogénico, elleiomioma, la cistitis quística y la cistitis glandular.
Metaplasia epitelial
La metaplasia epitelial está compuesta por áreas focales de urotelio
transformado, con arquitectura nuclear y celular normal, rodeado por
urotelio sano ubicado habitualmente sobre el trígono vesical y compues­
to por células pavimentosas (metaplasia escamosa) o glandulares (meta­
piasia glandular). La metaplasia escamosa, con frecuencia, presenta un
aspecto protuberante y está cubierta por un material blanco, escamoso y
muy friable, que recubre el trígono. La metaplasia glandular se presenta
como cúmulos de áreas rojas elevadas que parecen inflamatorias y, fre­
cuentemente, son confundidas con cáncer. Aproximadamente el 40%
de las mujeres y el 5% de los varones tienen metaplasia escamosa
de la vejiga, que se relaciona habitualmente con infección, trauma­
tismos y cirugías (Ozbey y cols., 1999). No existen diferencias racia­
les, y la metaplasia escamosa es más común en mujeres en edad fértil.
Las lesiones de la médula espinal se asocian con metaplasia escamosa,
probablemente debido al traumatismo ocasionado al colocar catéteres
o sondas y a las infecciones más comunes de las vías urinarias (Vaid­
yanathan y cols., 2003). La metaplasia glandular puede comprometer
extensamente la vejiga, particularmente la zona del trígono, pero no es
necesario tomar muestras de biopsia. No requiere tratamiento y no se
han identificado agentes preventivos.
Leucoplasia
La leucoplasia vesical es similar a la metaplasia escamosa, con el agre­
gado de depósitos de queratina; éstos aparecen como una sustancia blanca
y escamosa flotando en la vejiga (Staack y cols., 2006). La leucoplasia
también se produce en otros órganos recubiertos por epitelio escamoso
y, con frecuencia, es premaligna (Zhang y cols., 2009). Sin embargo, es-
Tumores malignos no uroteliales
tudios citogenéticos de la leucoplasia vesical concuerdan con una lesión
benigna, y no es necesario implementar un tratamiento (Staack y cols.,
2006).
Papiloma invertido
Un papiloma invertido es una lesión proliferativa benigna asociada
con la inflamación crónica o la obstrucción del tracto de salida de la
vejiga y puede encontrarse en cualquier parte de ésta, aunque más co­
múnmente en el trígono; constituye menos del 1% de los tumores vesi­
cales (Sung y cols., 2006; Jones y cols., 2007; Kilciler y cols., 2008).
Los papilomas invertidos demuestran un patrón de crecimiento invertido
compuesto por islas anastomóticas de células uroteliales normales desde
los puntos de vista histológico y citológico que se invaginan desde la
superficie del urotelio hacia la lámina propia, pero no llegan hasta la
muscular de la mucosa (Fig. 80-1) (Sung y cols., 2006). Cuando son
diagnosticados de acuerdo con criterios diagnósticos estrictamente
definidos (p. ej., falta de atipia citológica), los papilomas invertidos
presentan un comportamiento benigno, con una incidencia de re­
correncia tumoral de solo el1 % (Sung y cols., 2006; Kilciler y cols.,
2008). Ocasionalmente, los papilomas invertidos se presentan con cán­
cer urotelial concomitante en otra región del aparato urinario, más fre­
cuentemente en el tracto superior que en la vejiga (Asano y cols., 2003).
La utilización de hibridación fluorescente in situ, para evaluar cambios
cromosómicos, puede distinguir entre un papiloma invertido y un cáncer
urotelial con patrón de crecimiento invertido (Jones y cols., 2007). La
resección transuretral es el tratamiento de elección.
Papiloma
El papiloma urotelial es un tumor vesical benigno compuesto por tallos
frágiles recubiertos por urotelio de aspecto normal (Fig. 80-2) (Montironi
y López-Beltrán, 2005). Los papilomas se clasificaban anteriormente
como tumores vesicales de grado 1 y estadio Ta hasta que la Organi­
zación Mundial de la Salud (OMS) cambió la clasificación del cáncer
vesical no invasor, en 1998 (Epstein y cols., 1998). Los papilomas rara­
mente tienen figuras mitóticas y carecen de marcadores de crecimiento
agresivo, como mutaciones de TP53 o RE, pero el 75% de estos tumores
presenta mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibro­
blastos (FGFR-3) (van Rhijn y cols., 2004). Los papilomas pueden tener
recurrencias, pero no muestran progresión ni invasión.
Adenoma nefrogénico
El adenoma nefrogénico es un tumor raro producido por la irritación
crónica del urotelio; se origina a partir de una diversidad de situaciones,

2. 2332 SECCiÓN XV • Trastornos vesicales benignos y malignos
Figura 80-1 . Papiloma invertido.
incluso traumatismos, cirugías previas, trasplante renal, quimioterapia
vesical, cálculos, catéteres e infecciones (Wood y cols., 1998; Tse y cols.,
1997). El adenoma nefrogénico está compuesto por túbulos de aspecto
glandular, similares a los túbulos renales, que comprometen la mucosa y
la submucosa vesical. Estas estructuras se encuentran revestidas por célu­
las cuboides de citoplasma claro o eosinófilo y núcleos citológicamente
normales. La lesión puede ser vascular, lo que explica la presencia de he­
maturia macroscópica en la mayoría de los casos (Porcaro y cols., 2001).
No existe asociación racial o de género con esta entidad. La presencia
constante de inflamación crónica sugiere que los cambios metaplá­
sicos del urotelio conducen al adenoma nefrogénico, aunque algunos
autores han propuesto la teoría de que este tumor se origina en nidos
de tejido mesonéfrico desplazado ubicado en el urotelio, que se activa
con la lesión mucosa (Porcaro y cols., 2001). El sÚltoma de presentación
más frecuente es la hematuria macroscópica, habitualmente junto con una
infección urinaria. El tratamiento consiste en la resección transuretral y la
eliminación de la irritación crónica.
Cistitis quística y glandular
La cistitis quística y glandular es un hallazgo común en vejigas sanas
asociada habitualmente con inflamación u obstrucción crónica (Semins
Figura 80-3 . Nido de Von Brunn con cistitis quística.
y Schoenberg, 2007). Estos tumores benignos representan nidos quís­
ticos recubiertos por células ciündricas o cuboides y generalmente se
asocian con la proliferación de nidos de Von Brunn (Figs. 80-3 y 80-4).
La cistitis glandular puede asociarse con la lipomatosis pelviana y com­
prometer la mayor parte de la vejiga (BuckIey y cols., 2007). Este tras­
torno puede desarrollarse dentro de una metaplasia intestinal, formada
por tumores benignos caracterizados por células caliciales que son his­
tológicamente similares a las del epitelio colónico, o coexistir con ella.
Ha habido algunos casos informados de cistitis quística o glandular con
transformación en adenocarcinoma, por lo que se recomienda la evalua­
ción endoscópica regular de los pacientes que presentan estas entidades
(Smith y cols., 2008). La presentación más común de la cistitis quística
o glandular son los síntomas irritativos durante la evacuación vesical y la
hematuria. El tratamiento consiste en la resección transuretral y el alivio
de la obstrucción o el trastorno inflamatorio.
Leiomioma
Elleiomioma es el tumor benigno no epitelial más común en la vejiga,
compuesto por músculo liso de carácter benigno. Se informaron cientos
de casos, pero esto puede subestimar su prevalencia reaL Dichos tumo­
res aparecen más comúnmente en mujeres en edad reproductiva y son
Figura 80-2 . Papiloma. Figura 80-4. Cistitis glandular.

3. CAPíTULO 80 • Tumores uroteliales de la vejiga 2333
histológicamente similares a los leiomiomas uterinos (Castillo y cols.,
2008). Los leiomiomas se presentan como escotaduras lisas sobre la ve­
jiga y pueden confundirse con tumores vesicales, excepto por el urotelio
sano que los recubre (Fasih y cols., 2008). Las imágenes, especialmente
de resonancia magnética, pueden confirmar el diagnóstico y evitar la
realización de procedimientos invasivos (Fasih y cols., 2008). La resec­
ción quirúrgica es necesaria si elleiomioma es grande o produce dolor.
CÁNCER UROTElIAL
Epidemiología
La tasa de incidencia de un cáncer se define como el número de nue­
vos cánceres diagnosticados cada 100 000 personas por año. La tasa de
prevalencia es el número total de cánceres cada 100 000 personas por
año, no solo los casos nuevos. Las tasas de incidencia y prevalencia
del cáncer urotelial aumentan con la edad y alcanzan su máximo ha­
cia la octava década de la vida; existe una fuerte asociación entre las
toxinas ambientales y la formación de este tipo de neoplasias (Jemal
y cols., 2008; Parkin, 2008). La tasa de incidencia del cáncer urotelial
ha ido aumentando en los últimos 60 a 70 años, pero recientemente su
velocidad de crecimiento ha disminuido de un modo significativo y en
algunas regiones geográficas la curva se ha aplanado (Parkin, 2008).
Desafortunadamente, la tasa de incidencia está aumentando con rapidez
en los países subdesarrollados, donde la industrialización ha conducido
a la exposición a sustancias carcinógenas.
De acuerdo con las últimas estadísticas de la American Caneer So­
eiety, en 2007 en los Estados Unidos se diagnosticaron 68 810 casos, de
los cuales 51 230 fueron detectados en varones y 17 580 en mujeres;
esto corresponde al 7% de todos los cánceres (Jemal y cols., 2008). El
cáncer vesical es una enfermedad letal, con 14 100 muertes registradas en
2007, de las cuales 9 950 ocurrieron en varones y 4150 en mujeres, lo que
corresponde al 3% de todas las muertes por cáncer. Cabe destacar que
hubo una reducción del 5% de la mortalidad por cáncer vesical entre
1990 y 2004, a pesar de un aumento constante en la incidencia de esta
enfermedad. El cáncer vesical contribuye al 0,7% de la reducción abso­
luta en la tasa de muerte por cáncer observada en este período, cuando se
consideran todos los cánceres (Jemal y cols., 2008). Globalmente, la tasa
de incidencia del cáncer vesical ha ido en aumento, pero más lentamen­
te en la última década, gracias a los programas de cese del tabaquismo
(Parkin, 2008). La tasa de mortalidad por cáncer vesical ha disminuido
significativamente entre 1990 y 2004; la tasa de mortalidad en varones y
mujeres juntos registró un descenso del 18,4% (Fig. 80-5). Esta reducción
de la mortalidad es más sorprendente en varones que en mujeres debido
a la edad más temprana en la que el tabaquismo llega a un máximo en los
varones, lo que ocurre aproximadamente 20 años antes que en las mujeres.
Debido a este período de latencia en la exposición a los agentes derivados
del tabaco que predisponen al cáncer urotelial, deberíamos observar una
disminución proporcional en la tasa de mortalidad en mujeres dentro de
15 a 20 años, a medida que los programas de cese del tabaquismo se ge­
neralizan en esta población.
Diferencias sexuales/raciales/elarias
Los varones tienen una probabilidad 3 a 4 veces mayor de desarro­
llar cáncer vesical que las mujeres, presumiblemente debido a una
incidencia elevada de tabaquismo y de exposición a toxinas ambien­
tales (Jemal y cols., 2008; Parkin, 2008). En los varones afroamericanos,
la tasa de incidencia es el 19% mayor que en los blancos, para todos los
cánceres, y una tasa de mortalidad el 37% mayor. Sin embargo, para el
cáncer urotelial, en los varones blancos existen mayores tasas de inciden­
cia y de muerte que en los afroamericanos (Jemal y cols., 2008; Parkin,
2008). En las mujeres afroamericanas, la incidencia es el 6% menor, pero
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Año
-­ Estados Unidos -­ Australia
-­ Singapur -­ Japón
-­ China: Hong Kong
Figura 80-5 .Tasas estandarizadas por edad de la mortalidad global del cáncer
vesical. TEE, Tasa estandarizada por edad. (De Parkin DM. The global burden
of urinary bladder cancer. Scand ) Urol Nephrol Suppl 2008;218:12-20).
la de mortalidad es el 17% mayor que en las mujeres blancas, para to­
dos los cánceres (Jemal y cols., 2008). Sin embargo, el cáncer vesical es
aproximadamente 1,5 veces más común en mujeres blancas que en las
afroamericanas. Un varón blanco tiene una probabilidad del 3,7% de
desarrollar cáncer urotelial en su vida, lo que significa aproximada­
mente 3 veces la probabilidad de las mujeres blancas o de los varo­
nes afroamericanos y más de 4,5 veces la probabilidad de las mujeres
afroamericanas (Rayat y cols., 2007; Jemal y cols., 2008). El riesgo de
desarrollar cáncer vesical invasor es dependiente de la edad (Jemal y cols.,
2008). Para los varones, desde el nacimiento hasta los 39 años de edad,
la tasa de incidencia de cáncer vesical invasor es del 0,02%; entre los 40
y los 59 años de edad, del 0,41 %; entre los 60 y los 69 años de edad, del
0,96%; en varones de 70 años o más, del 3,5%; y desde el nacimiento
hasta la muerte, del 3,7%. La incidencia de cáncer vesical para las mujeres
entre el nacimiento y los 39 años de edad es del 0,1%; entre los 40 y los
59 años de edad, del 0,13%; entre los 60 y los 69 años de edad, del 0,26%;
en mujeres de 70 años o más, del 0,99%; y desde el nacimiento hasta la
muerte, del 1,17%. En general, los adolescentes y los adultos jóvenes
(de menos de 40 años) tienden a desarrollar cáncer vesical bien dife­
renciado no invasor (Linn y cols., 1998). A diferencia de muchos otros
cánceres en los que los pacientes más jóvenes tienden a desarrollar enfer­
medad más agresiva, lo contrario ocurre en el cáncer vesical debido a que
se presenta, más frecuentemente, con tumores no invasores de grado bajo.
Sin embargo, la tasa de mortalidad por cáncer vesical, estadio por estadio,
es la misma en todos los grupos etarios (Wan y Grossman, 1989).
Carga global del cáncer vesical
Existen diferencias geográficas en las tasas de incidencia del cáncer
vesical, a nivel mundial; las mayores tasas se encuentran en Europa del
sur y del este, regiones de África, el Medio Oriente y Norteamérica, y las
tasas más bajas se encuentran en Asia y áreas subdesarrolladas de África
(Ferlay y cols., 2007). El cáncer vesical es el noveno cáncer más co­
mún a nivel mundial, con 357 000 casos registrados en 2002 (Parkin,
2008). Esta neoplasia maligna es la decimotercera causa de muerte más

4. 2334 SECCIÓN XV • Trastornos vesicales benignos y malignos
frecuente, con 145 000 muertes a nivel mundial (Ferlay y cols., 2007;
Parkin, 2008). La tasa de incidencia del cáncer vesical ha ido en aumen­
to en Asia y Rusia debido a una prevalencia elevada del tabaquismo. El
63% de todos los casos de cáncer vesical aparecen en países desarrolla­
dos, el 55% de los cuales se registran en Norteamérica y Europa. En los
Estados Unidos, la mayor tasa de cáncer vesical se encuentra en Rhode
Island y la menor en el Distrito de Columbia (Jemal y cols., 2008). El
tipo celular del cáncer vesical es muy dependiente de la geografía, pero
el cáncer urotelial es el más común. En Norteamérica y en Europa,
entre el 95 y el 97% de los casos se trata de carcinoma urotelial; en
África, entre el 60 y el 90% son carcinomas uroteliales y entre ellO
y el 40%, carcinomas epidermoides; y Egipto tiene la mayor tasa
de carcinoma epidermoide debido a las infecciones endémicas con
parásitos del género Schistosoma (Parkin, 2008).
Mortalidad
La tasa de mortalidad por cáncer vesical en Egipto es 3 veces ma­
yor que en Europa y 8 veces mayor que en Norteamérica; esto se debe
a la naturaleza agresiva del carcinoma epidermoide, que es altamente
prevalente en Egipto (parekh y cols., 2002). En los Estados Unidos, las
tasas de mortalidad por todos los cánceres combinados disminuyó el 2,6%
en varones y el 1,8% en mujeres, entre 2002 y 2004, en comparación con
la reducción del 1,5% y del 0,8% por año en varones y mujeres, respecti­
vamente, entre 1992 y 2002 (Jemal y cols., 2008). La tasa de mortaIidad
del cáncer vesical ha disminuido el 5% durante este período, principal­
mente debido a la disminución del tabaquismo, los cambios en los carci­
nógenos ambientales y los estilos de vida más saludables. La mortalidad
por cáncer vesical es más alta en personas de mayor edad, particularmente
aquellas mayores de 80 años, y constituye la tercera causa más común de
muerte por cáncer en varones en ese rango etario (Jemal y cols., 2(08). No
está claro si este aumento en la tasa de mortalidad se debe a la biología tu­
moral o a cambios en las prácticas médicas en los ancianos. Evidencia re­
ciente sugiere que las prácticas médicas pueden estar relacionadas con las
muertes por cáncer vesical en esta población (Morris y cols., 2(09). Estos
autores estimaron que el31% de todas las muertes por cáncer vesical
era evitable, más comúnmente en la enfermedad no invasora que en
la invasora. La existencia de una mejor quimioterapia mejoró la tasa de
supervivencia en pacientes con cáncer vesical metastásico, pero los cam­
bios en las prácticas médicas relacionadas con el cuidado más oportuno
y el tratamiento más agresivo en pacientes saludables puede conducir a
una mejoría en la supervivencia general. Lee y cols. (2006) informaron
que una demora de más de 12 semanas entre el diagnóstico de cáncer
vesical y la cistectoIlÚa terapéutica se asoció con una disminución en la
supervivencia general y específica de cáncer. Sin embargo, el tratamiento
más intenso (quimioterapia intravesical y cistoscopia) para pacientes con
cáncer vesical no invasor no se asoció con mayor supervivencia o menor
necesidad de tratamiento invasivo (Hollenbeck y cols., 2009; Morris y
cols., 2009).
Etiología
El cáncer vesical es producido por anomalías genéticas y factores de
riesgo externos, entre los que se destacan la exposición a carcinógenos,
factores nutricionales, la ingesta de líquidos, el consumo de alcohol,
procesos inflamatorios, infecciones, la quimioterapia, la radiación y po­
siblemente edulcorantes artificiales.
Genética
La mayor incidencia de cáncer vesical en varones blancos, en com­
paración con los afroamericanos, probablemente no se deba a una cues-
Conceptos clave: epidemiología
' . El cáncer vesic~ se relaciona con la edad y la exposición a carci­
nógenos ambientales, principalmente el tabaquismo.
• El cáncer vesical es 3 veces más común en varones que en mu­
jeres.
• El cáncer vesical es raro en personas menores de 40 años; en gene­
ral no es agresivo y es bien diferenciado en esta población.
• La mediana de la edad de diagnóstico del cáncer vesica-l es 70
años para varones y mujeres; la incidencia y mortalidad de la en­
fermedad aumentan COI). la edad.
• El cáncer vesical es menos común en las personas afroamericanas
que en las blancas; sin embargo, la tasa de mortalidad por cáncer
vesical es mayor en aquéllas. •
• La tasa de incidencia de cáncer vesical está dismiJ;myendo más
rápidame!1te en varones que en mujeres debido ala reCiente dismi- .
.nución del porcentaje de varones que consumen tabaco, en com­
paración con las mujeres.
tión genética sino ambiental, o puede estar relacionada con la suscepti­
bilidad diferencial a los carcinógenos (Bouchardy y cols., 1995, 1996;
Wanner y cols., 1995). Existen muchos polimorfismos que parecen estar
relacionados con el desarrollo de cáncer vesical, en particular, aquellos
que proporcionan mayor susceptibilidad a carcinógenos ambientales. La
N-acetiltransferasa neutraliza las nitrosaminas, un carcinógeno vesical co­
nocido. Específicamente, la N-acetiltransferasa 2 regula la velocidad de
acetilación de compuestos como la cafeína, que están relacionados con la
formación del cáncer vesical. El polimorfismo que da como resultado una
N-acetiltransferasa lenta se relaciona con el cáncer vesical con una razón
de probabilidades (odds ratio) de 1,4, en comparación con el "polimor­
fismo rápido" (García-Closas y cols., 2(05). La glutatión-S-transferasa
conjuga muchos reactivos químicos, incluidas arilaminas y nitrosaminas.
El polimorfismo cuyo resultado es una glutatión-S-transferasa inactiva se
asocia con un riesgo vesical elevado, con una razón de probabilidad de 1,5
(Garcia-Closas y cols., 2(05). La glutatión-S-transferasa inactiva y la
N-acetiltransferasa 2 lenta conducen a altos niveles de 3-aminobifeni­
lo y mayor riesgo de cáncer vesical. Estos polimorfismos están presentes
en el 27% de los varones blancos, en el 15% de los afroamericanos y en
el 3% de los asiáticos, lo que explica parcialmente las distintas tasas de
incidencia de cáncer vesical entre estos grupos.
Factores de riesgo externos
Además de la piel y los pulmones, la vejiga es el principal órgano
interno afectado por carcinógenos ocupacionales. Las principales cau­
santes.son las aminas aromáticas que se unen al DNA (Delclos y
Lerner, 2008; Reulen y cols., 2008). Entre el 20 y el 27% de todos los
cánceres vesicales están asociados con la exposición industrial de al­
gún tipo, principalmente en áreas con gran concentración de industrias
químicas (Case y Bosker, 1954; Blot y Fraumeni, 1978; Reulen y cols.,
2008). Entre los primeros agentes químicos implicados en el desarrollo
del cáncer vesical de trabajadores de la industria de las tinturas y la
goma, se encontraron la bencidina y la ~-naftilamina (Case y Bosker,
1954). La activación de estas aminas, que permite su unión al DNA, se
produce con enzimas que están selectivamente expresadas en la pobla­
ción; esto hace que algunos sujetos sean más susceptibles al desarrollo
de cáncer, como se describió anteriormente, para los polimorfismos de
las enzimas N-acetiltransferasa 2 y glutatión-S-transferasa. Existen 11
aminas aromáticas implicadas en el desarrollo del cáncer vesical; se di­
viden en tres grupos (cierto, probable y posible), como se observa en el
Cuadro 80-1. Otros agentes industriales que participan en el desarrollo
del cáncer vesical incluyen hidrocarburos aromáticos policíclicos, gases
de combustión diésel y pinturas (Zeegers y cols., 2001a).

5. CAPíTULO 80 • Tumores uroteliales de la vejiga 2335
Cuadro 80-1
Los carcinógenos ambientales pueden ingresar en el sistema y
producir cáncer vesical a partir de su inhalación o a través de la Aminas aromáticas asociadas con el desarrollo de cáncer
absorción cutánea. En general, existe un largo período de latencia de urotelial
lOa 20 años entre la exposición laboral y la formación de cáncer vesical,
CIERTAS PROBABLES POSIBLES
por lo que demostrar relaciones causales definitivas es difícil (Dryson y
cols., 2008). Sin embargo, existe una diversidad de ocupaciones estadís­ 4-aminobifenilo 4-cloro-ortoto­ 4,4'-metilen bis
ticamente asociadas con la formación de cáncer vesical, y todas son de Arsénico luidina (2-metilanilina)
naturaleza industrial (Cuadro 80-2) (Reulen y cols., 2008). El riesgo de Benzopireno Percloroetileno
cáncer vesical en los trabajadores industriales es del 30%; los agricul­ Beilcidina Tricloroeti leno
~-naftilamina Tetracloroetileno
tores tienen el menor riesgo y los quienes trabajan en la industria de la
N, N-bis(2-cloroeti 1
}-2-nafti lamina 4,4'-metilen bis
goma presentan el mayor riesgo.
4,4'-metilen bis(2-cloroanilina} (2-metilanilina)
Tabaquismo
Datos de Delclos GL, Lerner SP. Occupaliona/ risk factors. Scand J Urol Nephrol Suppl
El tabaco es la principal causa conocida para el desarrollo de cáncer 2008;2 18:58-63; y de IARe. Tobacco smoke and involuntary smoking. Lyon (Francia):
urotelial, particularmente el hábito de fumar tabaco; ocasiona el 60 y el IARC Press; 2004.
30% de todos los cánceres uroteliales en varones y mujeres, respecti­
vamente (Brennan y cols., 2000, 2001 ; Boffetta, 2008; Gandini y cols., vesical es de 1,2 versus 3,0, respectivamente (Bums y Swanson, 1991).
2008). El riesgo relativo de desarrollar cáncer urotelial a partir del ta­ Si una persona fuma más de 60 años, tiene un riesgo 6 veces mayor de
baquismo es de 2,78 en varones y de 2,73 en mujeres (Gandini y cols., desarrollar cáncer urotelial, en comparación con un no fumador (Burch
2008). En general, existe una probabilidad de 2 a 6 veces mayor de y cols., 1989). El tipo de tabaco fumado parece estar asociado con el
desarrollar cáncer urotelial ante el tabaquismo, y la intensidad y desarrollo de cáncer vesical debido a los diferentes carcinógenos pre­
duración de dicho hábito están directamente asociadas con el ries­ sentes dentro de aquél. El tabaco negro parece ser peor que el rubio, por
go elevado, sin un nivel de estabilidad claro (Brennan y cols., 2000; su mayor contenido de aminas aromáticas (Boffetta, 2008). Los habanos
Smoke, 2004; Boffetta, 2008). Si una persona fuma 1 a 9 cigarrillos y las pipas probablemente se asocian con el desarrollo de cáncer vesi­
versus 21 cigarrillos por día, el riesgo relativo de cáncer vesical es de cal, pero hay muy pocos estudios que evalúen personas que sólo fuman
1,5 versus 5,4, respectivamente (Weir y Dunn, 1970). Si una persona habanos o pipas debido a la alta probabilidad de que estos sujetos tam­
fuma 1 a 10 años versus más de 40 años, el riesgo relativo de cáncer bién fumen cigarrillos. El riesgo de cáncer vesical en las personas que
Cuadro 80-2
Riesgo relativo de actividades laborales asociadas con el desarrollo del cáncer urotelial
OCUPACIÓN RR (CI: 95%) OCUPACIÓN RR (CI: 95%)
Fuerzas armadas 1,09 (0,94-1 ,26) Mecánicos 1,2 1 (1,12-1 ,31)
Gerentes 1,17 (0,96-1,44) Mecánicos de automotores 1,27 (1,10-1,46)
Arquit~ctos e ingenieros 1,07 (0,91-1,25) Fabricantes de vic;lrio 1,31 (0,94-1 ,81)
Profesionales sanitarios 1,02 (0,92-1 ,13) . Impresores 1,13 (0,96-1,33)
Enfermeras 1,07 (0,91-1 ,26) Procesadores de alimentos 1,02 (0,93-1,11 )
Docentes 0,90 (0,74-0,09) Carniceros 0,99 (0,78-1,26)
Escritores y artistas 1,20 (1,05-1,36) Panaderos 1,05 (0,87-1,26)
Cajeros 1,01 (0,92-1,1 O) Ebanistas 1,10 (0,94"1,2 7)
Cocineros 1,14 (0,86-1,50) Trabajadores textiles 1,12 (O,97-1,29)
Peluqueros 1,23 (1,11-1,37) .Sastres 1,28 (O,99~1 ;65)
Personal de seguridad 1,07 (O,96-1,19) Trabajadores del cuero 1,27 (1,07-1 ,49)
Bomberos 1,17 (0,92-1 ,49) Maquinistas 1,18 (1,06-1 ,3O)
Oficiales de poliCía y guardias 1,10 (0,95-1,29) Procesadores del metal 1,18 (1,06-1,32)
Agricultores . 0,86 (0,79-0,93) Operarios de hornos de.alta temperatura 1,17 (0,96-1 ,42)
. Jardineros 1,04 (0,78"1 ,40) Trabajadores de pulpa de papel 1,08 (0,90-1,29)
Trabajadores forestales 0,93 (0;73-1, 17) Trabajadores del petróleo 1,15 (0,97-1 ,36)
Trabajadores icticolas 0,95 (0,83-1,07) Trabajadores de la goma 1,29 (1,06-1,58)
Mineros 1,31 (1,09-1,57) Conductores de vehículos motorizados 1,11 (1,06-1,17)
Constructores de bases de edificios 1,06 (0,97-1,16) Conductores de automóviles, taxis y camionetas 1,20 (1,03-1,39)
Albañiles 1,03 (0,97-1,10) Conductores de colectivos 1,29 (1,08-1,53)
Carpinteros 1,04 (0,90-1,21) Conductores de camiones 1,18 (1,06-1 ,33)
Finalizadoresde obras 1,1 0 (1,05-1 ,15) Ayudantes domésticos 1,19 (1,01-1,42)
Plomeros 1,14 (1 ,03-1,25) Personal de limpieza 1,06 (0,80-1,41)
Electricistas 1,07 (1,02-1,13) Lavanderos 1,27 (0,95-1,71)
Pintores 1,17 (1,10-1,23) Encargados de edificios 1,17 (0,92-1 ,49)
Trabájadores metalúrgicos 1,10 (1,02-1,20) . Empaquetadores manuales 1,07 (0,93-1 ,23)
Soldadores 1,09 (0,98-1,20) Manipuladores de cargas 1,03 (0,96-1,11)
Hojalateros 1,14 (0,98-1,33) Fabricantes de tinturas 1,10 (1,06-1,13)
Herreros y fabricantes de herramientas 1,16 (1;06-1 ,26) Vendedores 1,05 (0,98-1,13)
Herreros . 1,27 (1,02-1 ,58) Trabajadores de la industria maderera 1,05 (0,89-1,24)
Fabricantes de herramientas 1,10 (0,90-1,34) Trabajadores de la industria química 1,19 (0,98-1,43)
Colocildores de herramientas de máquinas 1,24 (1,09-1,42)
(J, intervalo de confianza; RR, riesgo relativo.
De Reulen RC, Kellen E, Buntinx, F y cols. A meta-analysis on the association between bladder cancer and occupation. Scand J Urol Nephrol Suppl 2008;218:64-78.

6. 2336 SECCiÓN XV • Trastornos vesicales benignos y malignos
mastican tabaco no está claro. Nuevamente, la mayona de los estudios
no se limitaron a sujetos que solo masticaban tabaco, pero en general,
existe un riesgo aumentado de desarrollar cáncer vesical asociado con el
hábito de masticar tabaco. El riesgo del humo de segunda mano en el
desarrollo de cáncer vesical es bajo y no es estadísticamente diferen­
te al de los no fumadores (Zeegers y cols., 2002). Cabe destacar que al
dejar de fumar se produce un impacto real sobre el desarrollo del cáncer
vesical. Los fumadores que han dejado el hábito durante 1 a 3 años pre­
sentan un riesgo relativo de 2,6, y aquellos que lo dejan por más de 15
años, un riesgo relativo de 1,1 de desarrollar cáncer vesical (Wynder y
Goldsmith, 1977; Smoke, 2004). El tabaquismo es el factor causante del
30% de todas las muertes por cáncer vesical en varones; comprende el
46% de todas las muertes por cáncer vesical en países de altos ingresos
y el 28%, en los países con ingresos bajos a medianos (Brennan y cols.,
2000; Parkin, 2008). El impacto del tabaquismo sobre la mortalidad es
más alarmante en mujeres, en quienes este hábito causa el 13% de las
muertes por cáncer vesical, con el 29% en los países de altos ingresos
en comparación con el 3% de los países con ingresos bajos a medianos.
Factores nutricionales
La mayona de los nutrientes u otros metabolitos se excreta por la
orina y tiene un contacto prolongado con el urotelio, particularmente
en la vejiga; por lo tanto, la nutrición tiene un rol en el desarrollo de
cáncer urotelial (Steinmaus y cols., 2000; Brinkman y Zeegers, 2008).
Sin embargo, existen informes contradictorios con respecto a qué frutas
y verduras resultan beneficiosas para prevenir el cáncer urotelial, lo que
sugiere la influencia de factores epidemiológicos. En general, una die­
ta mediterránea presenta el menor riesgo de cáncer urotelial. En un
estudio de casos y controles, hubo menos casos de cáncer urotelial en el
grupo en el que se proporcionó una dieta mediterránea versus al grupo
que consumió una dieta occidental, probablemente debido a una mayor
ingesta de frutas y verduras (de Lorgeril y cols., 1998). Tanto las frutas
como las verduras (específicamente cítricos, manzanas, bayas, to­
mates, zanahorias y crucíferas) contienen muchos compuestos que
son importantes para la destoxificación. Estos compuestos incluyen
polifenoles, antioxidantes y enzimas que modulan la detoxificación de
aminas nitrogenadas y pueden evitar la formación de aductos de DNA y
el daño oxidativo (Boffetta, 2008; De Stefani y cols., 2008; Lumbreras
y cols., 2008). Los micronutrientes asociados con un efecto preventivo
del desarrollo de cáncer urotelial son principalmente los antioxidantes,
incluidós las vitaminas A, C y E, el selenio y el zinc (Michaud y cols.,
2000; Zeegers y cols., 2002; Schabath y cols., 2005; Brinkman y Zee­
gers, 2008). El pescado, el arroz y los cereales no parecen ejercer un
efecto protector o dañino con respecto al desarrollo de cáncer urotelial
(Radosavljevic y cols., 2005). Los alimentos que producen un efecto
indeterminado en el desarrollo de cáncer vesical incluyen la carne, los
huevos y las carnes procesadas (Balbi y cols., 2001; Wakai y cols., 2004;
Brinkman y Zeegers, 2008). Los factores nutricionales que han sido aso­
ciados con el desarrollo o la promoción del cáncer urotelial incluyen las
carnes saladas y asadas, la carne de cerdo, la grasa total, los vegetales
encurtidos, la soja y las especias (Balbi y cols., 2001).
La aparición de cáncer urotelial es moderadamente más alta en
las personas que beben café y té, pero esto puede deberse al taba­
quismo y otros factores asociados en estos individuos (Pelucchi y
cols., 2008). No existe una asociación aparente con la intensidad o la
duración del consumo de café o té, lo que sugiere un efecto causal in­
directo, a diferencia del tabaquismo. El café y el té no parecen ejercer
efectos carcinogénicos en animales; sin embargo, un estudio demostró
un aumento de 2 veces en el desarrollo de cáncer urotelial en no fuma­
dores que consuITÚan grandes cantidades de café en la región occidental
de Nueva York (Vena y cols., 1993a). Por el contrario, un análisis agru­
pado de 10 estudios de no fumadores, relacionado con la ingesta de café
o té, no mostró un riesgo aumentado de cáncer en quienes conSUITÚan
dichas infusiones (Sala y cols., 2000). En conclusión, existen discrepan­
cias con respecto a los factores nutricionales asociados con el desarrollo
de cáncer urotelial, en parte debido a factores de confusión, incluidos
la ingesta de café y el tabaquismo, la ingesta de frutas y verduras sin
participación del tabaquismo, además de factores epidemiológicos. Sin
embargo, aun sin ser una causa directa, existe una clara asociación
entre una dieta saludable y un riesgo disminuido de desarrollo de
cáncer urotelial.
Consumo de líquidos
La teona de la ureogénesis establece que el consumo reducido de líqui­
dos conduce a una menor micción y a elevadas concentraciones de carci­
nógenos potenciales en la orina; por lo tanto, a un mayor riesgo de cáncer
vesical (Braver y cols., 1987). Un metaanálisis concluyó que aproxima­
damente el 50% de los estudios sobre el consumo de líquidos y riesgo
de cáncer vesical mostró alguna asociación, y en el 50% restante, no se
encontró relación (Brinkman y Zeegers, 2008). Para mayor controversia,
Vena y cols. (1993b) informaron un riesgo de cáncer vesical disminuido
ante una mayor ingesta de líquidos en mujeres, pero en varones se obtu­
vieron resultados opuestos. En conclusión, aunque tiene sentido que el
consumo elevado de líquidos pueda disminuir la concentración de carci­
nógenos potenciales y, de esa forma, reducir el riesgo de cáncer vesical,
los datos científicos que respaldan esta teona no son concluyentes.
Alcohol
El consumo de alcohol está relacionado con muchos cánceres, incluso
los de la cavidad bucal, esófago, hígado, laringe y mama, y constituye el
3,6% de todos los cánceres (Boffetta y Hashibe, 2006; Pelucchi y cols.,
2008). Sin embargo, un metaanálisis de la literatura disponible de los
últimos 20 años no mostró asociación entre el consumo de alcohol y el
cáncer vesical, con un riesgo relativo general de 1,2 (1,3 en varones y 1
en mujeres) (Zeegers y cols., 2001 b).
Edulcorantes artificiales
Algunos estudios en animales han mostrado que grandes dosis de saca­
rina o ciclamatos pueden influir en el desarrollo de cáncer vesical (Allen
y cols., 1957; Sontag, 1980). Estos estudios son controvertidos debido a
las altas dosis de sacarina y de ciclamatos administradas a los animales
y la composición alterada de dichos compuestos, lo que puede haber in­
fluido sobre la actividad carcinógena encontrada (Cohen y cols., 1995).
Estudios epideDÚológicos en humanos no han demostrado evidencia
de riesgo elevado de cáncer vesical en consuDÚdores de edulcorantes
artificiales (Arrnstrong y Doll, 1975; Morrison y cols., 1982).
Abuso de analgésicos
El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina, un antipirético
y analgésico comúnmente utilizado. Los consumos de grandes cantida­
des de paracetamol o fenacetina (5 a 15 kg durante un período de 10
años) se han asociado con un riesgo elevado de cáncer renal y, quizás, de
cáncer vesical (Piper y cols., 1985). Sin embargo, estas investigaciones
se basaron en entrevistas y cuestionarios para determinar la exposición
farmacológica, en lugar de una determinación más exacta del consumo
de analgésicos. Kaye y cols. (2001) realizaron un estudio de casos y
controles en el que no encontraron asociaciones entre el consumo de
paracetamol u otro antiinftamatorio no esteroideo y el cáncer vesical.
Inflamación/Infección
La infección contribuye claramente a la formación del carcinoma epi­
dermoide en pacientes con infección crónica por Schistosorna hernato­
bium, lo que será analizado en la sección sobre carcinoma epidermoide de
la vejiga (Abol-Enein, 2008). Existe una relación probable entre el virus
del papiloma humano (HPV) y el desarrollo de cáncer urotelial. El HPV
codifica dos oncoproteínas: la E6 y la E7. La E6 interacrúa con la TP53,
que cumple una función en la progresión y el desarrollo del cáncer vesical
(Westenend y cols., 2001). Un metaanálisis respalda la posible asociación
entre la infección por HPV y el cáncer vesical, informando un riesgo re­
lativo de 2,3, con un intervalo de confianza de 1,3 a 4,1 (Gutierrez y cols.,

7. CAPíTULO 80. Tumores uroteliales de la vejiga 2337
2006). Sin embargo, la asociación entre HPV y cáncer vesical depende,
en gran medida, del método de análisis, de la evaluación estadística de los
datos, de la demostración de la infección y del sesgo de memoria del in­
dividuo. El virus BK es oncogénico en hámsteres recién nacidos y puede
inmortalizar células de mamíferos in vitro (Newton y cols., 2005).El virus
BK puede provocar cistitis hemorrágica grave en receptores de trasplante
de médula ósea; sin embargo, no existe una relación consistente entre la
infección por virus BK y el carcinoma urotelial.
Bacteriana. Muchos investigadores han sugerido que las infecciones
bacterianas crónicas pueden tener un rol en el desarrollo del cáncer vesical
(Davis y cols., 1991). En el ámbito clínico, la utilización crónica de caté­
teres, los cálculos y las infecciones crónicas se asocian con el carcinoma
vesical, pero el mecanismo de formación de la neoplasia no está claro
(Abol-Enein, 2008). El mecanismo de acción puede estar relacionado con
la producción de carcinógenos como las nitrosarninas, que pueden ser pro­
ducidas en las infecciones urinarias crónicas (Radomski y cols., 1978).
En un modelo animal, las ratas con infección urinaria producen niveles
urinarios aumentados de N 1, N-dimetilnitrosamina en un período de 24
semanas; esto se asoció con hiperplasia urotelial y cambios neoplásicos
tempranos en el urotelio. Los carcinógenos potenciales fueron producidos
principalmente en las infecciones por Eschenchia coli y Pseudorrwnas.
Una revisión retrospectiva de la literatura publicada sugiere que las
infecciones urinarias crónicas se asocian con el cáncer vesical; se in­
forma un riesgo relativo de 14 a 16 para el desarroUo de cáncer vesi­
cal para cualquier antecedente de infección urinaria, en comparación
con ausencia de infección (Abol-Enein, 2008). Sin embargo, no ha habi­
do ningún estudio prospectivo que evaluara la asociación entre las infec­
ciones urinarias y el riesgo de cáncer vesical. Es posible que la asociación
positiva entre la infección y el cáncer urotelial corresponda a un sesgo de
detección o de memoria preferencial entre casos y controles. Finalmente,
un estudio grande de casos y controles de Estados Unidos basado en datos
del National Bladder Caneer Study Group informó un riesgo relativo de
4,8 (intervalo de confianza: 1,9 a 11,5) de cáncer vesical para sujetos con
3 o más infecciones de las vías urinarias, en comparación con ninguna
infección (Kantor y cols., 1984).
Se han asociado las infecciones previas por gonorrea con el desarro­
llo de cáncer urotelial. En un estudio de casos y controles ajustado por
edad, sexo, tabaquismo y otros factores de confusión el riesgo relativo
de cáncer urotelial fue de 2,1 a 2,4 (LaVecchia y cols., 1991). Un estudio
prospectivo encontró un riesgo relativo de 1,92 (intervalo de confianza:
1,0 a 3,3) de desarrollo de cáncer vesical en varones con antecedentes
de gonorrea (Michaud y cols., 2007). La infección previa por gonorrea
mostró una asociación fuerte con cánceres invasores en lugar de no inva­
sores. Estas investigaciones indican que la infección por gonorrea puede
asociarse con el desarrollo de cáncer vesical, y se justifica la realización
de estudios prospectivos posteriores.
Radiación
La asociación potencial entre la exposición a la radiación y el desarro­
llo de cáncer vesical se basa principalmente en los sobrevivientes de la
bomba atómica durante la Segunda Guerra Mundial (Ron y cols., 1994;
Thompson y cols., 1994; Pierce y coIs., 1996; Hall, 2008). Desde 1950,
86 572 personas expuestas a la radiación de la bomba atómica han sido
seguidas. El 73% tuvo una exposición a bajas dosis de radiación (menos
de 50 mSv), y el 6% tuvo una exposición a muy altas dosis de radiación
(más de 500 mSv). Existe un riesgo significativamente elevado de morir
por cualquier tipo de cáncer si una persona es expuesta a más de 50 mSv.
Para el cáncer urotelial, el riesgo relativo de desarrollarlo es de 1,63 en
varones y de 1,74 en mujeres. Curiosamente, el desarrollo de cáncer
urotelialluego de la radiación no está relacionado con la edad, pero
el período de latencia es de 15 a 30 años. Prueba adicional de que la
radiación puede producir cáncer vesical es el riesgo elevado de cán­
cer urotelial en aquellos pacientes con cáncer cervical o prostático
que fueron tratados con radioterapia (Boice y cols., 1988; Neugut
y cols., 1997; Brenner y coIs., 2000). Incluso la radiación de más de 6
tomografías computarizadas en un mismo año se asocia con neoplasias
malignas secundarias (Hansen y Jurik, 2009). Sin embargo, no existe
asociación entre la exposición a bajas dosis de radiación o la exposición
industrial y la formación de cáncer vesical. Cabe destacar que los técni­
cos urológicos o los trabajadores expuestos a radiación nuclear no pre­
sentan un riesgo elevado de cáncer urotelial (Sont y cols., 2001; Mohan
y cols., 2003; Sigurdson y cols., 2003).
Quimioterapia
La quimioterapia destruye las células malignas y produce un daño
significativo en el DNA y en las células, pero también puede ejercer un
profundo efecto sobre el epitelio de división rápida normal, como el de
la vejiga. El único agente quirnioterapéutico que ha demostrado pro­
ducir cáncer vesical es la cicIofosfamida (Travis y cols., 1995; Nilsson
y Ullen, 2008). El riesgo de desarrollar cáncer vesical está directamente
asociado a la duración y la intensidad del tratamiento con este agente, lo
que respalda su relación causal. La mostaza fosforamida es el principal
metabolito mutagénico que ocasiona cáncer vesical en los pacientes ex­
puestos a la ciclofosfamida.
Herencia
Los parientes de primer grado de pacientes con cáncer vesical tie­
nen un riesgo 2 veces mayor de desarrollar cáncer urotelial, pero las
familias de alto riesgo de cáncer urotelial son relativamente raras
(Aben y coIs., 2002; Murta-Nascimento y cols., 2007; Kiemney, 2008).
El riesgo hereditario parece ser mayor en mujeres y en personas no fu­
madoras, pero no está relacionado con la exposición a humo de segunda
mano en familias. El riesgo heredado de desarrollar cáncer vesical parece
impactar en todos los estadios del carcinoma urotelial y no está asociado
con el desarrollo de cáncer vesical a una edad más temprana. Desafortuna­
damente, no existen patrones claros de herencia mendeliana, lo que hace
que los estudios clásicos de vinculación genética sean imposibles. Proba­
blemente exista una variedad de genes de baja penetrancia, que pueden ser
heredados, y hagan que una persona sea más susceptible a los carcinóge­
nos a los que está expuesta, lo que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer
vesical. Existen dos genes de alta penetrancia que están asociados con el
carcinoma urotelial: el RBl y el CDC91L1 (Fletcher y cols., 2004; Guo y
cols., 2004). En un estudio reciente, hubo 5 casos de cáncer vesical en 144
pacientes con retinoblastoma conocido, lo que resulta un riesgo relativo
de 26,3, en comparación con aquellos sin retinoblastoma (Fletcher y cals.,
2004). El CDC9lL1 fue descubierto en 1996 y es una traslocación de la
línea germinal de tipo t(5;20) (pI5;qll) que se ubica en 20qll (Gua y
cols., 2004). Este gen codifica el fosfatidilinositol glucano clase U y está
amplificado en un tercio de los carcinomas uroteliales. El rol del gen no
está claro, y la proteína expresada no se conoce actualmente. Thelen y
Schaeuble fueron los primeros en informar una incidencia familiar de car­
cinomas uroteliales en 1957, al identificar gemelos idénticos con papilo­
mas uroteliales. Este hallazgo condujo a posteriores evaluaciones en busca
de una forma hereditaria de cáncer urotelial, lo que, hasta el momento, ha
resultado difícil de demostrar.
Anatomía patológica
Histológicamente, el 90% de los cánceres vesicales es de origen uro­
telial, el 5% corresponde a carcinomas epidermoide y menos del 2%
a adenocarcinomas y otras variantes (López-Beltrán, 2008). El car­
cinoma urotelial es la neoplasia maligna más frecuente del tracto
urinario y la segunda causa más común de muerte entre quienes
presentan tumores genitourinarios. En la presentación inicial, el 80%
de los tumores uroteliales no muestra invasión muscular. Existen múlti­
ples patrones de crecimiento del cáncer urotelial, incluso el carcinoma
in situ plano, tumores papilares que pueden ser de bajo o alto grado y
tumores sésiles con un patrón de crecimiento sólido. Los cánceres que
no presentan invasión muscular pueden ser muy grandes debido a la fal­

8. 2338 SECCIÓN XV • Trastornos vesicales benignos y malignos
con invasión muscular. El Cuadro 80-4 presenta una lista de las neopla­
Conceptos clave: factores de riesgo externos sias que pueden aparecer en la vejiga y el Cuadro 80-5 expone la clasi­
ficación de las neoplasias uroteliales de la OMS del año 2004 (Sauter y
• El cáncer vesical es causado por anomalías genéticas y factores cols., 2004; Montironi y López-Beltrán, 2005).
de riesgo externos.
• El tabaquismo es la causa más común de cáncer uroteli(!.l.. lesiones precursoras del cáncer urotelial
• Una dieta rica en frutas y verduras protege del desarrollo de cán- El urotelio vesical normal es un epitelio estratificado que cuenta con
cer vesical. . menos de 7 capas celulares de espesor (Epstein y cols., 1998; Monti­
• Existe un componente heredítarió para la formación de cáncer roni y López-Beltrán, 2005) (Fig. 80-6). Las células maduran desde la
vesical, probablemente a través de genes de baja penetrancia membrana basal hacia las células superficiales de forma ordenada. La
(NAT-2 y los polimorfismos del GSTMI) que aumentan la sus­ superficie tiene grandes células en paraguas que pueden tener atipia nu­
ceptibilidad a los carcinógenos. clear y forman unidades asimétricas. Su membrana está compuesta por
proteínas denominadas uroplaquinas y es ógida. Estas células en para­
ta de alteraciones genéticas necesarias para la invasión. Asimismo, los guas son parte de la barrera de la vejiga y evita que las toxinas presentes
tumores invasores pueden ser bastante pequeños si se producen cambios en la orina transformen las células uroteliales. Previamente, las células
genéticos tempranos dentro de las células tumorales, lo que permite el del urotelio normal se denominaban "células transicionales" debido a
desarrollo del fenotipo invasor. su capacidad de transformarse en otros tipos celulares, incluso células
La OMS determinó por primera vez la nomenclatura para la clasifica­ pavimentosas y células cilíndricas glandulares.
ción histológica del cáncer urotelial en 1973. En 1998, la Intemational Las lesiones precursoras se incluyen en una progresión que va desde
Society ofUrological Pathology desarrolló una nueva nomenclatura para la hiperplasia hasta la atipia, pasan por la displasia hasta llegar finalmen­
reflejar mejor las tasas de recurrencia y progresión del cáncer urote­ te al cáncer. Diversos patólogos tienen su propia interpretación de las
lial (Epstein y cols., 1998). Los dos cambios principales fueron: el modificaciones celulares o estructurales importantes que separan estos
reconocimiento de que los cánceres uroteliales papilares estadio Ta cambios histológicos en diferentes categoóas. La hiperplasia se carac­
grado 1 no deben ser considerados cánceres debido a su crecimiento teriza por una mucosa marcadamente engrosada con o sin atipia (Fig.
poco activo y su falta de invasión; y la eliminación de los cánceres de 80-7). El urotelio tiene un espesor de más de 7 capas celulares, y existe
"grado 2", que conformaban una zona gris que incluyen cánceres de cierta desorganización de la arquitectura celular. La hiperplasia frecuen­
grado 1 y de grado 3, lo que generaba variaciones entre observado­ temente se encuentra en sitios adyacentes a los tumores de bajo grado,
res. En 2004, la OMS adoptó el sistema de estadificación recomendada y se cree que es una lesión precursora (Epstein y cols., 1998). Puede
por la International Society ofUrological Pathology y actualmente es la producirse la pérdida de partes del cromosoma 9 en la biperplasia,
nomenclatura histológica estándar para el carcinoma urotelial (Sauter y particularmente, en regiones adyacentes a los tumores de bajo gra­
cols., 2004). El patrón de presentación clínica está relacionado con las do (Hartmann y cols., 1999). La hiperplasia urotelial se presenta como
alteraciones citológicas y estructurales que se producen dentro del tu­ crecimientos ondulados o papilares que se observan mejor con la cistos­
mor. El Cuadro 80-3 muestra un listado de los cambios histológicos que copia flexible (Sauter y cols., 2004). La presencia de hiperplasia no au­
se producen desde el epitelio sano hasta la enfermedad de alto grado, menta el riesgo de cáncer; sin embargo, si está presente en un individuo
Cuadro 80-3
Características histológicas de los tumores vesicales uroteliales papilares no invasivos de acuerdo con la clasificación de
2004 de la OMS
NEOPLASIA PAPILAR
DE POTENCIAL CARCINOMA PAPrLAR CARCINOMA PApiLAR
PAPILOMA MALIGNO BAJO DE BAJO GRADO DE ALTO GRADO
Características arquitecturales
Papilas Delicadas pelicadas. Ocasionalmen- Fusionadas, ramificadas Fusionadas, ramificadas
te fusionadas, no ramifi­
cadas.
Organización de las células Idéntica al urotelio normal Ordenada. Polaridad idén­
tica al urotelio normal,
Predominantementeordena­
da, mínima agrupamiento
Predominantemente des­
ordenada con pérdida
cierto engrosamiento,
cohesiva.
y escasa pérdida de la
polaridad; cierto engrosa­
frecuente de la polaridad,
engrosamiento variable,
miento, cohesiva no cohesiva
Características citológicas
,Tamaño nuclear Idéntica al urotelio normal Puede estar agrandado,
pero es uniforme.
Agrandado con variación de
tamaño
Agrandado, con variación
del tamaño fácilmente
visible
Forma nuclear Idéntica al urotelio normal Alargada, redonda a oval, Redonda a oval, leve va- Pleomorfismo moderado a
un,iforme riación en la forma y el marcado
contorno
Cromatina nuclear Fina fina Leve variación Variación moderada a mar­
cada; hipercromasia
Nucléolos Ausentes Ausentes a poco evidehtes HabituaJmente poco evi- Puede haber múltiples nu­
dentes cléolos prominefltes
Mitosis Ausentes ' Rara, basal Ocasionalmente a cualquier Habitualmente frecuente, a
nivel cualquier nivel
Células en paraguas Uniformemente presentes Presentes Habitualmente presentes .Habitualmente presentes
De Montironi R, Lopez-Beltran A. The 2004 WHO classification of bladder tumors: a summary and commentary. Inl JSurg Pathol 2005;13(2):143-53.

9. CApITULO 80 • Tumores uroteliales de la vejiga 2339
Cuadro 80-4
Tipos histológicos de los tumores vesicales (OMS, 2004)
Neoplasia urotelial
Benigna
Papiloma urotelial
Papiloma invertido
Neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo
Maligna papilar
Carcinoma papilar de bajo grado
, Carcinoma papilar de alto grado
Carcinoma papilar con diferenciación escamosa o glandular
Maligna no papilar
<;::arcinoma in situ plano
Carcinoma invasivo
Variantes de carcinoma invasivo
Patrón en nidos
PatrÓn tubular pequeño
Patrón microquístico
Patrón invertido
DiferenciaciÓn escam~sa
Diferenciación glandular
Micropapil.ar
Carcinoma sarcomatoide .
Carcinoma urotelial de células claras
Plasmocitoide '
Con sincitiotrofoblastos
Con reacciones estromales inusuales
. Se refiere a tumores que son indiferenciados al microscopio de luz,
NOS, sin otra especificación.
Estroma pseudosarcomatoso ,
Metaplasia estromal ósea o cartilaginosa
Células gigantes tipo osteoclastos
Con infiltrado linfático prominente
Carcinoma epidermoide .
Tipo habitual
Variable
Verrugoso
Basaloide
Con características sarcomatoides
Adenocarcinoma (de la mucosa vesical, uracal, con extrofia)
Tipo intestinal usual
Mucinoso (incluye el coloide)
Células en anillo de sello
Células claras
Hepatoide
Mezcla de patrones
Adenocarcinoma NOS
Tumores 'de tipos celulares mezclados
Carcinomas indiferenciados'
Ca~cinoma de célula's pequeñas
Carcinoma neuroendocrino de células grandes
Carcinoma similar al linfoepiteliom,a
Carcinoma de células gigantes
Carcinoma indiferenciado NO,
S
Carcinoma metastásico
Lopez-Beltran A. Bladder caneer: clinical and pathological profile, Scand J Urol Nephrol Suppl 2008;2 18:95-109,
con antecedentes de carcinoma urotelial, puede sugerir una recurrencia
en el futuro (Montironi y López-Beltrán, 2005; López-Beltrán, 2008),
La atipia reactiva puede mostrar cambios nucleares asociados con la
inflamación, la regeneración o la reacción a estímulos nocivos y se ca­
racteriza por células grandes con nucléolos prominentes (López-Beltrán
y cols., 2002). Puede existir actividad mitótica sin formas anómalas. En
la endoscopia, la atipia reactiva es edematosa, especialmente en la lá­
mina propia, y se asocia con instrumentación previa del tracto urinario,
cálculos, infección o tratamiento intravesical (López-Beltrán, 2008).
La displasia urotelial tiene cambios citológicos y nucleares anómalos
que son preneoplásicos, pero no suficientes como para ser caracterizados
como carcinoma in situ (Sauter y cols., 2004). La displasia se caracteriza
por células cohesivas con cambios nucleares, ligeramente anormales.
Existe agrupamiento nuclear, nucléolos prominentes y puede haber figu-
Cuadro 80·5
Clasificación de las neoplasias uroteliales no invasivas e in­
vasivas de la OMS del año 2004
Neoplasias uroteliales no invasivas
Hiperplasia (plana y papilar)
Atipla reactiva
Atipia de significado desconocido
Displasia /,irotelial (neoplasia intraurotelial de bajo grado)
Carcinoma urotelial in situ (neoplasia intraurotelial de alto grado)
Papiloma urotelial
Papiloma urotelial, tipo invertido
Neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo
Carcinoma urotelial papilar no invasivo de bajo grado
Carcinoma urotelial papilar no invasivo de alto grado
Neoplasias uroteliales invasivas
Invasión de la lámina propia
Invasión de la muscular propia (músculo detrusor)
ras mitóticas anómalas. Las células en paraguas pueden estar presentes
en la displasia, pero no en el carcinoma in situ, La mayoría de las ano­
malías celulares se encuentran en la capa basal o en las primeras capas
celulares, con una maduración adecuada hacia la superficie luminal. El
urotelio tiene regiones con un espesor de más de 7 células, pero puede
haber descamación del urotelio más maduro que expone así las capas
celulares tempranas menos maduras. Existe pérdida de alelos del cromo­
soma 9 y anomalías ocasionales del gen TP53 (Harnden y cols., 1996;
Hartmann y cols., 1999). Es difícil cuantificar la importancia clínica de
la displasia secundaria a la reproducibilidad interobservador de esta en­
tidad (Montironi y López-Beltrán, 2005). Sin embargo, la displasia es
una buena indicación de inestabilidad urotelial y un marcador de
recurrencia y progresión en aquellas personas con cáncer urotelial
conocido. La progresión de displasia aislada hacia carcinoma in situ se
produce en, aproximadamente, el 19% de los casos; pero la displasia en
De Montironi R, Lopez-Beltran A. The 2004 WHO classification of bladder tumors: a
summary and commentary. IntJ Surg Pathol 2005;13(2): 143-53. Figura 80-6. Urotelio normal.

10. 2340 SECCiÓN XV • Trastornos vesicales benignos y malignos
i..'t.~
Figura 80-7 . Hiperplasia urotelial papilar.
pacientes con antecedentes de cáncer urotelial progresa a carcinoma in
situ en casi el 60% de los casos (Cheng y cols., 1999a).
Histología del cáncer urotelial
El cáncer vesical sin invasión muscular incluye el carcinoma in situ,
la neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo y el cáncer uro­
telial de bajo y alto grado de malignidad que antes se llamaba "cáncer
vesical superficial", una denominación inadecuada. La importancia clí­
nica de la clasificación de la OMS se muestra en el Cuadro 80-6. La
distribución por grado del cáncer vesical sin invasión muscular es del
25% para neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo, 50% de
bajo grado y 25% de alto grado (incluido el carcinoma in situ) (Holmang
y cols., 2001; Samaratunga y cols., 2002). El carcinoma in situ se des­
cribe como tumores no papilares, planos, de alto grado, en los cuales el
epitelio de superficie contiene células cancerosas (Fig. 80-8) (Sauter y
cols., 2004). Existe atipia nuclear grave, pérdida de la polaridad de las
células y una estructura celular no cohesiva. Las células son grandes,
pleomórficas, contienen cúmulos de cromatina y las figuras mitóticas
anómalas son comunes. La pérdida de células en paraguas es una carac­
terística que separa el carcinoma in situ de la displasia. Todos los carci­
nomas in situ son de alto grado por definición. Las anomalías genéticas
asociadas con el carcinoma in situ incluyen alteraciones de los genes
RB, TP53 YPTEN (Cordon-Cardo y cols., 2000; López-Beltrán y cols.,
2002; Cordon-Cardo, 2008). El carcinoma in situ es inmunorreactivo
para citoqueratina 20, y la proteína NMP22 está presente en las células.
El carcinoma in situ es una lesión precursora del cáncer invasor y puede
diseminarse en dirección de la región distal de los uréteres y hacia la
uretra prostática por la superficie o de forma pagetoide, lo que debilita el
urotelio sano adyacente (Montironi y cols., 2002). En la endoscopia, el
carcinoma in situ es rojizo, con una mucosa apilada y puede confundirse
con cambios inflamatorios o cistitis por radiación. El carcinoma in situ
Cuadro 80-6
Figura 80-8. Carcinoma in situ.
en asociación con tumores invasores tiene un peor pronóstico, con una
tasa de mortalidad a 5 años del 45 al 65% (López-Beltrán y cols., 2002).
La neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo es un tumor
papilar con mínima atipia citológica, que tiene un espesor superior a
7 capas celulares; por lo general, es solitario y se ubica sobre el trí­
gono (Fig. 80-9) (Holmang y cols., 2001; Sauter y cols., 2004). Esta
neoplasia está compuesta por tallos papilares, donde la polaridad de las
células se mantiene y los núcleos están mínimamente agrandados. La
neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo tiene una baja ve­
locidad de proliferación y no está asociada con invasión o metástasis,
pero casi el 80% tiene pérdida del cromosoma 9 (Cheng y cols., 2004).
Esta neoplasia es diferente del papiloma benigno, ya que aquella tiene
mayor espesor y núcleos grandes con figuras mitóticas ocasionales. La
proporción varón:mujer, en el caso de la neoplasia urotelial papilar de
potencial maligno bajo, es de 5: 1, Yla edad promedio de presentación
es de 65 años (Holmang y cols., 2001). La neoplasia urotelial papilar de
potencial maligno bajo puede recidivar dentro de la vejiga en el 35% de
los casos, pero su progresión es rara; se produce en menos del 4% de los
casos (Oosterhuis y cols., 2002).
El carcinoma urotelial de bajo grado es típicamente papilar, con un
tallo fibrovascular, y frecuente ramificación papilar con tamaño celular
aumentado, cierta atipia nuclear (más que en el caso de la neoplasia uro­
telial papilar de potencial maligno bajo) y figuras mitóticas ocasionales
(Fig. 80-1O) (Epstein y cols., 1998). Las anomalías genéticas asociadas
con el cáncer de bajo grado incluyen deleción de 9q y alteraciones de los
genes FGFR-3, HRAS y Pl3K (Holmang y cols., 2001; Cordon-Cardo,
2008). Los carcinomas de bajo grado son inmunorreactivos para cito­
queratina 20 y CD-44. Los cambios arquitecturales e histológicos que
separan el carcinoma urotelial de bajo grado de una neoplasia urotelial
papilar de potencial maligno bajo incluyen múltiples tallos, más atipia
citológica y la naturaleza multifocal de los carcinomas de bajo grado,
Importancia clínica de diferentes categorías del cáncer urotelial sin invasión muscular según el sistema de clasificación de la
OMS del año 2004
NEOPLASIA PAPILAR DE CARCINOMA PAPILAR CARCINOMA DE ALTO
PAPILOMA POTENCIAL MALIGNO BAJO DE BAJO GRADO GRADO (PAPILAR Y CIS)
Recurrencia (%) 0-8 27-47 48-71 55-58
Prog~esión del grado (%) 2 11 7 N/A
Progresión del estadio (%) O 0-4 2-12 27-61
Supervivencia (%) 100 93-100 82-96 74-90
os, carcinoma in situ; N/A, no aplicable
De Montironi R, Lopez-Beltran A. The 2004 WHO classification of bladder tumors: a summary and commentary. Int JSurg Pathol 2005;13(2):143-53.

11. CAPiTULO 80 • Tumores uroteliales de la vejiga 2341
~ #
m;
~:
Figura 80-9. Neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo.
en comparación con la neoplasia urotelial papilar de potencial maligno
bajo solitaria.
El cáncer urotelial papilar de alto grado de malignidad está compues­
to por tallos papilares fusionados, con cáncer de alto grado en la capa
urotelial. Existe un patrón de crecimiento desordenado, muchas figuras
mitóticas y hay células pleomórficas con núcleos excesivamente grandes.
En más del 80% de los casos, el cáncer de alto grado invade el estroma
subyacente si no recibe tratamiento. Las anomalías genéticas asociadas
con el cáncer urotelial papilar de alto grado incluyen anormalidades si­
milares a las observadas en el tipo de bajo grado, además de alteraciones
en el gen INK4A (Cordon-Cardo, 2008). También puede haber deleciones
de 2q, 5q, 10q, 18q Yganancias de 5q y 20q (Knowles, 2008b). Se han
informado alteraciones de los genes TP21 , TP27 Y TP53 (Simon y cols.,
2004). El carcinoma de células uroteliales de alto potencial maligno es
inmunorreactivo para citoqueratina 20 y, probablemente, aneuploide.
Existen cambios genéticos y fenotípicos clave que se producen en las
células cancerosas y les proporciona la capacidad de invadir el estroma
subyacente. El carcinoma urotelial invasor se divide en dos grupos: in­
vasión de la lámina propia e invasión muscular profunda. Los tumores
invasores de la lámina propia son cánceres de alto grado que pueden
presentarse agrupados o como células únicas; estas últimas son las de
peor pronóstico (Fig. 80-11). En raras ocasiones, los cánceres de bajo
grado invaden la lámina propia. La invasión vascular puede presentarse
dentro de la lámina propia debido a la gran red vascular del interior de
esta capa tisular; sin embargo, frecuentemente se la sobreestima debido
a un artefacto de retracción alrededor de los nidos tumorales. Existe
una subdivisión de la invasión de la lámina propia en Tia (invasión por
encima de la muscular de la mucosa) y TI b (invasión por debajo de la
muscular de la mucosa). Este tema será analizado más extensamente en
la sección "Estadificación".
El carcinoma urotelial con invasión muscular es, por definición, de alto
grado y está compuesto por células cancerosas que se extienden a tra­
vés de la lámina propia en dirección a los haces musculares profundos.
Existen unos pocos casos de metástasis hacia el músculo; pero en la gran
mayoría de los casos, se trata de una extensión directa de un carcinoma
urotelial superficial a través de la lámina propia hacia el músculo.
Estadificadón
La American Commission on Caneer y el Intemational Union Caneer
Consortium se reúnen regularmente para determinar las clasificaciones
del sistema de estadificación TNM (tumor, ganglios y metástasis). El
sistema de estadificación del año 2009 se muestra en el Cuadro 80-7
Figura 80-10. Neoplasia urotelial papilar de bajo grado.
(Edge y cols., 2010). La enfermedad en estadio Ta y el carcinoma in
situ no presentan invasión de la membrana basal, pero es posible el cre­
cimiento endofítico de tumores de bajo grado hacia la lámina propia, y
el cáncer puede originarse a partir de los nidos de Von Brunn (Sung y
cols., 2006; Jones y cols., 2007). La enfermedad en estadio TI, como
se mencionó previamente, puede dividirse en TIa y TIb (Smits y cols.,
1998). La subdivisión se basa en la muscular de la mucosa, compuesta
por delgadas vesículas onduladas de músculo dentro de la lámina propia,
que están asociadas con grandes vasos sanguíneos y linfáticos (Fig. 80­
12). Algunos investigadores utilizan la presencia de esta capa de grandes
vasos linfáticos, en lugar de la muscular de la mucosa, para separar los
estadios TIa y TIb (López-Beltrán y Cheng, 2003). Desafortunadamen­
te, la muscular de la mucosa solo se identifica entre el 15 y el 80% de
las muestras de biopsia vesical y en el 90% de las muestras de cistec­
tomía radical (Cheng y cols., 1999; Sozen y cols., 2002; López-Beltrán
y Cheng, 2003; López-Beltrán, 2008). La importancia pronóstica de
la enfermedad en estadio TIa y TIb es variable debido a la falta de
muscular de la mucosa en muchas muestras de biopsia vesical. En
esencia, las clasificaciones TIa y TIb sugieren que cuanto más pro­
fundo invade el tumor la lámina propia, peor será la supervivencia.
La enfermedad que invade el músculo se subdivide en T2a y T2b. T2a
incluye invasión hasta la mitad interna de la muscular propia, mientras
que T2b es más profunda y penetra en la mitad externa. El análisis de los
datos del American Joint Committee on Caneer sugiere que existe una
Figura 80-11 . Cáncer urotelial de alto grado, con invasión de la lámina propia.

12. 2342 SECCIÓN XV • Trastornos vesicales benignos y malignos
diferencia en la supervivencia sin enfennedad entre los estadios T2a y T2b
(Edge y cols., 2010). Por el contrario, Cheng y cols. (1999b) mostraron
que la profundidad de la invasión muscular no preelice la supervivencia sin
enfennedad, sino que el tamaño tumoral es el elemento clave. La enfer­
medad en estadio T2 incluye la invasión fuera de la vejiga hacia el tejido
periadiposo. La enfennedad en estadio T3a implica la extensión micros­
cópica, mientras que el estadio T3b corresponde a la extensión macroscó­
pica. Clínicamente, la enfennedad T3a se identifica por una masa palpable
al momento del examen bajo anestesia, durante la resección transuretral
inicial, y no es palpable después de la resección tumoral. La enfennedad
en estadio TIb tiene una masa palpable persistente después de la resección
transuretral del tumor. Desde el punto de vista anatomopatol6gico, la en­
fennedad en estadio T3a presenta extensión microscópica hacia el tejido
periadiposo, mientras que la enfennedad en estadio T3b muestra exten­
sión macroscópica. La enfennedaden estadio T4a representa la invasión
del estroma prostático, del útero o la vagina; la enfennedad en estadio T4b
corresponde a la invasión del suelo de la pelvis o de la pared abdominal.
La extensión del tumor hacia la uretra prostática sin invasión del es­
troma se clasifica actualmente bajo la sección de la uretra prostática
y no presenta un pronóstico adverso para los pacientes con cáncer
vesical conocido (Pagano y cols., 1996; Edge y cols., 2010). Sin embar­
go, la invasión del estroma prostático, particularmente si es una extensión
directa desde la vejiga a través del músculo hacia la próstata, sí constituye
un mal factor pronóstico, con una supervivencia general a 5 años inferior
al 25% (Esrig y cols., 1996; Pagano y cols., 1996).
Un gran problema en el cáncer vesical es la subestadificación, lo que
ocurre entre el 34 y el 64% de los casos. Chang y cols. (2001) infonnaron
que el 27% de los tumores en estadio TI fueron subidos de categoría des­
pués de la cistectomía radical, y el 49% de los tumores en estadio T2 fue­
ron reclasificados como T3. Debido a esta subestadificación, las guías
de la American UrOÚJgical AssociatWn aconsejan repetir la resección
transuretral en pacientes con tumores en estadio TI, para evaluar la
presencia de enfermedad con invasión muscular aun ante la presencia
de músculo en la muestra inicial (Hall y cols., 2007). La importancia
de la reestadificación se demuestra en un artículo de Herr y cols. (2007).
De 701 pacientes con enfennedad en estadio TI en la primera resección
transuretral, en un segundo procedimiento se encontró que el 22% no pre­
sentaba tumor residual, el 23% manifestaba enfennedad en estadio Ta o
TIs, el 25% mostraba enfennedad en estadio TI y el 30% tenía cáncer
en estadio T2 con invasión muscular. Si se hallaba músculo en la mues­
tra original, solo el 15% era categorizado como enfennedad con invasión
muscular, pero si no había tejido muscular en la muestra, el 40% era re­
clasificado como enfennedad en estadio T2. Esto sugiere que aun ante
la presencia de músculo en la muestra inicial, una resección transuretral
adicional detectará la enfennedad invasora en hasta e115% de los casos.
Origen, recidivas y diseminación
del cáncer urótelial
Tumores primarios
La fonnación del carcinoma urotelial primario resulta de una com­
binación de causas ambientales, genéticas y epigenéticas. El principal
factor ambiental asociado con el cáncer urotelial primario es el taba­
quismo, que está presente en el 33 al 50% de todos los cánceres vesi­
cales en varones y en el 30%, en las mujeres (Brennan y cols., 2001;
Boffetta, 2008). Los fumadores tienen un riesgo relativo de 2,77 de de­
sarrollar cáncer vesical, en comparación con los no fumadores (Gandini
y cols., 2008). Otros factores de riesgo externos se enlistan más arriba,
en la sección "Etiología". Estos factores ambientales externos ocasionan
inestabilidad genética y epigenética que, en última instancia, dan como
resultado la fonnación del carcinoma urotelial. La deleción de partes
o de todo el cromosoma 9 es, probablemente, la mutación más tem­
prana observada en el cáncer vesical de bajo potencial maligno sin
Cuadro 80-7
Definición del sistema TNM
Tumor primario m
TX El tumor primario no puede ser evaluado
TO Sin evidencia del tumor primario
, Ta Carcinoma papilar no invásor
Tis Carcinoma in sitt.i: "tumor plano"
Tl El tumor invade el tejido conjuntivo subepitelial '
T2 El tumor invade la muscular propia
pT2a El tumor invade la muscular propia superficial (mitad interna)
pT2b El tumor invade 'Ii! muscular propia profunda (mitad externa)
n El tumor invade el tejido perivesical:,
, pT3a Mlcroscópicamente
, pnb Macroscópicamente (tumor extravesical)
T4 El tumor invade cualquiera de los siguientes tejidos/órganos:
estroma prostático, vesículas seminales, útero, vagina, pared
pelviana, pared abdominal , '
T4a El tumor invade el estroma prostático, el útero, la vaginé!
T4b El tumor invade la pared pelviana, la pared abdominal
, Ganglios linfáticos regionales (N)
Los ganglios linfáticos regionales incluyen las regiones de drenaje primario
y secundario. Todos los otros ganglios por encima de la bifurcación aórtica
se consideran ganglios linfáticos lejanos. '
NX Los ganglios linfáticos no pueden ser evaluados
NO
Ausencia de metástasis ganglionar
Nl
Metástasis en un solo ganglio linfático regional en la pelvis
verdadera (ganglio linfático hipogástrico, obturador, ilíaco
externo o presacro) ,
N2 Metástasis en múltiples ganglios linfáticos regionales en la
pelvis menor (ganglios linfáticos hipogástricos, obturadores,
ilíacos externos o presacros)
N3 Metástasis ganglionares hacia los ganglios linfáticos ilíacos
comunes
Metástasis a distancia (M)
MO ,Ausencia'de metástasis a distancia
Ml Metásta~is a distancia
Es.tadio anatómico/Grupos pronósticos
Grupo T N M
Estadio Oa Ta NO MO
Estadio Ois Tis NO MO
Estadio I Tl NO MO
Estadio 11 T2a NO MO
T2b NO MO
Estadio 111 na NO MO
T3b NO MO
T4,a NO MO
Estadio IV T4b NO MO
CualquierT Nl-3 MO
CualquierT Cualquier N Ml
Factores pronósticos (factores espeCíficos de sitio)
Necesarios para Ninguno
la estadificación
Clínicamente Presencia o ausencia de extensión extraganglionar
significativos Tamaño del depósito tumoral más grande en los
ganglios linfáticos
Grado según la OMS o la International Society of .
UroJogic PathoJogy
From Edge SB, Byrd DR, Compton ce, et al, editors. AJCe cancer staging manual. 7th
edition. New York: Springer; 2010.
invasión muscular (Obennann y cols., 2003). Existe un gen supresor
tumoral conocido en la región 9p2I, que es un regulador negativo
del genRB (Berggren y cols., 2003). Otra anomalía genética presente
en el 75% de todos los casos de cáncer vesical de bajo potencial ma­

13. CAPíTULO 80 . Tumores uroteliales de la vejiga 2343
Figura 80-12 . Cáncer uroteIial de alto grado en estadía T1 a (izquierda) y T1 b (derecha).
Iigno sin invasión muscular es la mutación del gen FGFR-3 (Billerey
y cols., 2001; Gómez-Román y cols., 2005). El cáncer vesical de alto
potencial maligno sin invasión muscular está más probablemente aso­
ciado con deleciones de genes supresores tumorales como el TP53 y el
RB (Chatterjee y cols., 2004a; George y cols., 2007; Sánchez-Carbayo y
cols., 2007). Existe una gran cantidad de genes asociados con la progre­
sión del estadio debido a la inestabilidad genética general observada en
los tumores de alto grado. Las deleciones de 3p, Sq, IIp, 16q, 18q Yde
TP53 con RB son importantes para la progresión del estadio (Cordon­
Cardo y cols., 2000). Es la acumulación de estas múltiples alteraciones
genéticas, más frecuentemente causadas por factores de riesgo externos,
la que conduce al desarrollo del cáncer uroteliaI.
Tumores recidivados
Una característica principal del cáncer urotelial es su alta tasa de re­
cidivas, que se aproxima al 80% para el cáncer vesical de alto potencial
maligno sin invasión muscular. Las dos teorías principales que explican
el desarrollo de recidivas tumoral son los efectos de cambio de campo
dentro de la vejiga y la implantación tumoral. Utilizando una biblio­
teca de expresión de cDNA, las anomalías genéticas observadas en
el carcinoma in situ pueden encontrarse lejos del tumor primario
en el urotelio que presenta un aspecto normal a la inspección en­
doscópica (Dyrskjot y cols., 2007). De modo similar, las alteraciones
de ciertos marcadores urinarios asociados con el cáncer vesical pueden
encontrarse en vejigas con biopsias negativas obtenidas de pacientes con
antecedentes de carcinoma urotelial, lo que sugiere que el urotelio de
aspecto normal tiene la capacidad de producir estos diversos marcadores
tumorales (Keesee y cols., 1996; Black y cols., 2006). Debido a estas
alteraciones genéticas y epigenéticas de cambio de campo, las biopsias
aleatorias obtenidas de pacientes después de tratamientos intravesicales
para cáncer vesical sin invasión muscular o de aquellos con citología
urinaria positiva y vejiga endoscópicamente negativa son útiles para
detectar enfermedad incipiente. Muftí y Singh (1992) evaluaron la uti­
lidad de las biopsias mucosas aleatorias en el diagnóstico y tratamiento
del cáncer vesical no invasor y encontraron que el 23% de las biopsias
de mucosa vesical de aspecto normal presentaba displasia, carcinoma
in situ o tumores papilares de bajo potencial maligno (Mufti y Singh,
1992). La multifocalidad y la presencia de tumores rápidamente re­
currentes son factores pronósticos fuertes asociados con el hallazgo
de urotelio histológicamente anómalo en el tejido vesical de aspecto
normal. Además, la efectividad del tratamiento de mantenimiento con
el bacilo de Calmette-Guérin para prevenir la recidiva tumoral, en com­
paración con un curso de inducción, solo respalda los efectos de cambio
de campo en el urotelio de aspecto normal (Larnm y cols., 2000). Esto
sugiere que el tratamiento de tumores "no visibles" puede evitar o retra­
sar la formación de cáncer visible.
Se ha sugerido la implantación tumoral durante una resección transu­
retral del tumor vesical como una posible causa de desarrollo de tumor
recurrente (Soloway y Masters, 1980; Pode y cols., 1986). En modelos
experimentales en ratones, e154% de los inóculos de células tumora­
les administrados por vía transurelral se implantaron exitosamente
Conceptos clave: historia yestadificación
• El sistema de clasificación de la OMS del año 2004 debería ser
utilizado rutínariamente y reemplaza a los sistemas de los años
1973 y 1998.· ­
• La demostración de la presencia de neoplasia urotelial papiiar de
potencial maligno bajo es importante, ya que describe lesiones
que pueden recidivar, aunque raramente-invaden.
• La eliminación del sistema de clasificación de la OMS del año
1973, en el cual se utilizaban los grados 1,2 Y3 dio paso a la
clasificación del año 2004, en la que se describen los tumores
como de bajo grado o de alto grado. ­
• Las lesiones papilares de bajo grado tienden a recidivar en hasta
el 60% de los pacientes; pero invaden en menos del 10% de los
casos. Las lesiones de alto grado también recurren; sin embargo,
la invasión y posterior progresión del estadio pueden producirse
en el 50% de los tumores. Esto es particularmente cierto si el
carcinoma in situ se asocia con.una lesión papilar de alto grado.
• La clasificación de la enfermedad en estadio TI es deseable; sin
embargo, no existe un sistema confiable para identificar de for­
ma exacta la muscular de la mucosa y, de ese modo, estadificar
los tumores Con exactitud.
• El nombre de cáncer vesical superficiales erróneo y debe ser
reemplazado por el de cáncer vesical sin invasión muscular, que
incluye 1a neoplásia urotelial papilar de potencial maligno bajo,
el carcinoma in situ y los tumores en estadio Ta y TI. .
• El cáncer vesical con invasión muscular conduce a la muerte en
una proporción significativa de pacientes, a pesar del tratarnieRto
agresivo.

14. SECCIÓN XV • Trastornos vesicales benignos y malignos
y crecieron en ratones sometidos a cauterización vesical simultánea,
en contraste con el 12% en ratones con una superficie urotelial intac­
ta (Soloway y Masters, 1980). La introducción inmediata de tratamiento
intravesical, después de la inoculación del tumor y la cauterización, redujo
significativamente la tasa de implantación. Este hallazgo ha sido confir­
mado por ensayos clínicos en fase ID, lo que demuestra que la instila­
ción inmediata de agentes intravesicales tras la resección transuretral
del tumor vesical puede disoúnuir significativamente el riesgo de re­
cidiva tumoral posterior (Kurth y cols., 2000; Sylvester y cols., 2004).
Sin embargo, para los pacientes con una biopsia vesical aleatoria normal,
el riesgo de recidiva tumoral posterior fue significativamente menor que
en aquellos que se presentaron con múltiples tumores o tumores solita­
rios, con una biopsia vesical aleatoria anormal (Muftí y Singh, 1992). Los
autores sugieren que realizar biopsias vesicales aleatorias no conlleva un
riesgo elevado de desarrollar cáncer vesical; sin embargo, no se utilizó un
grupo control estricto. Los datos obtenidos de estudios que combinaron
una resección transuretral de la próstata con una resección transuretral
simultánea del tumor vesical no demostraron un aumento del riesgo de
implantación en el cuello vesical o en la fosa prostática (Ugurlu y cols.,
2007; Ham y cols., 2009). Notablemente, Ham y cols. (2009) mostraron
un riesgo reducido de recidivas tumoral en pacientes que experimenta­
ron una resección transuretral simultánea del tumor prostático y vesical,
presumiblemente debido a un menor volumen residual pos evacuación y,
en consecuencia, menos exposición urotelial a los carcinógenos. No está
claro si esto respondió a una relación de causa y efecto, y son necesarios
estudios posteriores para confirmar este resultado.
Invasión angiolinfática
El cambio fenotípico clave que aparece en el cáncer urotelial que está
destinado a desarrollar metástasis es la capacidad de invadir el sistema
angiolinfático, lo que se observa en aproximadamente el 25% de los
carcinomas uroteliales invasores (Fig. 80-13) (Kunju y cols., 2008). La
invasión angiolinfática es un signo de mal pronóstico, con un riesgo
del 40% de enfermedad ganglionar, y es un predictor independiente
de supervivencia general y específica de cáncer (Abdel-Latif y cols.,
2004; Lotan y cols., 2005). Una resección .transuretral del tumor vesi­
cal puede detectar la invasión angiolinfática que se encuentra posterior­
mente en las muestras de cistectomía radical el 65% de las veces. Es
importante utilizar anticuerpos monoclonales anti-CD-31 y CD-34 con
inmunohistoquímica para identificar con exactitud los vasos sanguíneos,
en contraste con los artefactos por retracción tumoral (Lotan y cols.,
2005; Kunju y cols., 2008).
Diseminación pagetoide
La diseminación pageloide se produce cuando las células cancero­
sas crecen debajo de una capa de urotelio superficial de aspecto normal
(Montironi y cols., 2002). Este fenómeno se observa principalmente en
el carcinoma urotelial in situ y fue descrito inicialmente por Melicow y
Hollowell, en 1952. La detección de la diseminación pagetoide es difícil
debido a que ésta se produce en aproximadamente el 15% de las vejigas
que contienen carcinoma in situ y disminuye al 11% en pacientes con
cáncer vesical de alto potencial maligno sin invasión muscular (Orozco
y cols., 1993; McKenney y cols., 2001). La diseminación pagetoide del
cáncer urotelial puede producirse en dirección a la uretra prostática y las
regiones distales de los uréteres. Esto es más común después de dosis
repetidas de fármacos, en los tratamientos intravesicales; por lo tanto, se
requieren biopsias del urotelio prostático de aspecto normal en la eva­
luación de pacientes con citología urinaria positiva y vejiga normal a la
endoscopia (Wood y cols., 1989a, 1989b).
Extensión directa
La extensión directa de los tumores en dirección a la lámina basal,
el tejido conjuntivo y, en última instancia, al sistema angiolinfático es
producida por cambios genéticos y epigenéticos que conducen a la pro­
ducción de sustancias que permiten invadir estos tejidos. Dichas sus-
Figura 80-1 3. Invasión angiolinfática por un cáncer urotelial de alto grado.
tancias incluyen colagenasas, factores de movilidad y de crecimiento,
además de moléculas de adhesión celular. Existen muchas colagenasas
asociadas con la invasión tumoral, principalmente la colagenasa tipo IV
(Bianco y cols., 1998). Muchos miembros de la familia de las metal0­
proteinasas de matriz también están asociados al fenotipo invasor. Las
metaloproteinasas de matriz son una familia de proteasas que quelan el
zinc y el calcio. Son inhibidas por proteínas denominadas inhibidores
tisulares de metaloproteinasas. La proporción entre metaloproteinasas
de matriz e inhibidores tisulares de metaloproteinasas se encuentra ele­
vada en el cáncer vesical invasor y se asocia con un mal resultado clínico
(Bianco y cols., 1998; Ozdemir y cols., 1999). El activador de plasminó­
geno tipo urocinasa es una proteasa sérica que rompe el piasminógeno
para formar plasmina (Hanke y cols.,2007). La plasmina degrada la
laminina, que es un componente principal de la lámina basal. Se observa
una alta expresión del activador de plasminógeno tipo urocinasa en el
cáncer urotelial invasor y es un predictor independiente de superviven­
cia (Hasui y Osada, 1997).
Existen muchos factores de movilidad y de crecimiento, presentes
dentro de la matriz extracelular, que favorecen el crecimiento tumoral.
La proepitelina puede desempeñar una función importante como factor
de crecimiento autocrino en el establecimiento y progresión del cáncer
vesical, y algunos estudios sugieren que la proepitelinapuede ser un
biomarcador novedoso para el diagnóstico y el pronóstico de neoplasias
vesicales (Lovat y cols., 2009). La capacidad de las células cancerosas
de migrar e invadir a través de la matriz extracelular significa un paso
importante para la metástasis tumoral. Otros factores de crecimiento
asociados con la invasión del cáncer vesical incluyen factores de creci­
miento epidérmicos, el factor de crecimiento transformador a, el factor
de crecimiento de unión a heparina y el factor de crecimiento similar a la
insulina (Brown y cols., 1993; Theodorescu y cols., 1998). Las molécu­
las de adhesión celular son importantes para la integridad de las uniones
celulares y la inhibición del crecimiento celular. Las moléculas de ad­
hesión celular asociadas con el carcinoma urotelial invasor incluyen la
cadherina E, las integrinas, la CD-44 y la NCD-44 (Kashibuchi y cols.,
2007). Se observan niveles reducidos de estas moléculas en los tumores
invasores y se relacionan con la supervivencia específica en el caso del
cáncer. Una combinación de cambios genéticos y epigenéticos deriva en
una producción elevada de sustancias que permiten la invasión del tejido
estromal subyacente; este fenómeno, junto con una falta de unión inter­
celular y un crecimiento celular elevado conducen al fenotipo invasor y
las metástasis posteriores.
Factores pronósticos
Existen cambios genéticos, patológicos y fenotípicos en el cáncer
vesical, que son característicos de mala supervivencia específica de cán­

15. CAPíTULO 80 · Tumores uroteliales de la vejiga 2345
ceroLa inestabilidad genética general es la característica distinti­
va del cáncer urotelial, pero específicamente las alteraciones de los
genes TP53, RE YPTEN tienen un muy mal pronóstico (Chatterjee
y cols., 2004a). Wang y coIs. (2009) desarrollaron una firma de expre­
sión génica que puede distinguir con exactitud los cánceres vesicales
de mal y buen pronóstico, no invasores e invasores. Dichos investiga­
dores pudieron realizar esta distinción incluso en tumores en estadios
patológicos similares. Sin embargo, a pesar de los grandes avances en
el entendimiento de la genética del carcinoma urotelial, el estadio y el
grado del tumor primario siguen siendo los más fuertes predictores de
supervivencia. El grado indica el potencial de crecimiento celular, y el
estadio describe la extensión del cáncer y su capacidad para invadir. La
capacidad de los tumores de alto grado para invadir y metastatizar se
debe a la presencia de enfermedad micrometastásica, a partir de la inva­
sión angiolinfática. Como se mencionó anteriormente, existen múltiples
causas genéticas y epigenéticas para el fenotipo invasor, pero debido a
la inestabilidad genética, es difícil determinar una verdadera relación
de causa y efecto para un cambio genético determinado. Se están de­
sarrollando nuevos marcadores de proliferación e invasión que podrán
definir mejor el fenotipo invasor. Los marcadores de proliferación, como
el MIB-l y el PCNA, se encuentran en tumores de alto grado y se aso­
cian con un peor pronóstico (López-Beltrán y cols., 2004). La altera­
ción de los reguladores del ciclo celular, como las ciclinas, la TP53 y la
TP27, conduce a un aumento de la proliferación como se observa con
la tinción para MIB-I . Finalmente, la integración del estadio, el grado y
los marcadores moleculares mejorará ampliamente la determinación del
pronóstico de los carcinomas uroteliales y, si es posible, proporcionará
nuevos objetivos terapéuticos.
Biología molecular
El cáncer consiste en un crecimiento celular anómalo, no regulado y
excesivo, que se produce después de un evento transformador inicial que,
ocasionalmente, es el resultado de cambios celulares que, a su vez, permi­
ten la diseminación generalizada. Los eventos anormales desencadenantes
son una combinación de alteraciones genéticas somáticas y hereditarias
que producen la instabilidad genética característica de la formación del
cáncer (Vogelstein y Kinzler, 2004). Las mutaciones somáticas son más
comunes que las de la línea germinal, y si éstas se producen, se aso­
cian con un tipo de cáncer específico, como la enfermedad de von
Hippel-Lindau. Estos cambios genéticos somáticos y de la línea germi­
nal dan origen a un fenotipo alterado que puede ser favorecido o, a veces,
causado por alteraciones epigenéticas, como la metilación de un promotor
o la degradación proteica, que suprimen la función genética involucrada
en el desarrollo de cáncer vesical (Wolff y cols., 2005).
Los genes asociados con el .desarrollo de cáncer se dividen en dos gru­
pos: protooncogenes y genes supresores tumorales. Los protooncogenes
son activados generalmente por mutaciones puntuales del código
genético, amplificación y traslocación genética. Los protooncogenes
activados se convierten en oncogenes que pueden causar cáncer y
constituyen un efecto de crecimiento positivo o dominante (Lengauer y
cols., 1998; Wolff y cols., 2005; Cordon-Cardo, 2008). Los genes supre­
sores tumorales son principalmente activados por deleciones alélicas
seguidas de mutaciones puntuales del alelo restante. Los genes supre­
sores tumorales son recesivos o ejercen un efecto negativo que produ­
ce un crecimiento celular no regulado. La activación de oncogenes y de
genes supresores tumorales ocurre con la misma frecuencia. La clave para
el desarrollo de cáncer es la acumulación de eventos genéticos que, en
última instancia, ocasionan los suficientes cambios fenotípicos como para
que se produzca un crecimiento celular no regulado y la posterior invasión
(Lengauer y cols., 1998; Vogelstein y Kinzler, 2004).
Existen cambios genéticos específicos que se producen entre cada es­
tadio del desarrollo del tumor urotelial (Cordon-Cardo y cols., 2000;
Simon y cols., 2004; Cordon-Cardo, 2008). Tradicionalmente, existen
Conceptos clave: origen, recidivas e invasión
• El cáncer urotelial primario es un ·tumor causado por factores
ambientales que recidiva debido a cambios genétic.os persisten­
tes en el urotelio de aspecto normal. .
• Los tumores ·uroteliales recurrentes aparecen por la ,activacion
de células sanas emergentes que tienen cierta inestabilidad ge­
nética; dicha activación e~ ocasionada por factores ambientales;
también puede haber diseminación durante la resección tumoral
transuretraI, .
• La acumulación de cambios genéticos conduce a la proliferación
celular, la pérdida de adhesióp intercelular y la invasión.
• La profundidad de la invasión y el grado del tumor sori los mejo­
res determinantes para el pronóstico del cáncer uroteJjaI, pero es
probable que los ensayos moleculares sean inCbIpOrados en los
futuros sistemas de estadificación. ..
dos vías en el desarrollo de cáncer urotelial: transformación del uro­
telio sano en enfermedad no invasora de bajo grado y transforma­
ción del urotelio sano en carcinoma in situ, con posterior invasión
muscular. Una tercera vía propuesta consiste en la transformación
del urotelio normal en hiperplasia/displasia, que pasa por el carci­
noma papilar de alto grado hasta la posterior invasión muscular
(Fig. 80-14). El carcinoma papilar de bajo grado con alteraciones ge­
néticas adicionales puede convertirse en enfermedad papilar altamente
maligna, con posterior invasión muscular; pero es raro que los tumores
de alto grado se conviertan en cánceres de bajo grado. En general, los
tumores papilares de bajo grado tienen una estabilidad genómica que
permite la recidiva tumoral, pero raramente la progresión. El cáncer pa­
pilar de alto grado y el carcinoma in situ tienen genomas inestables que
permiten fácilmente alteraciones genéticas adicionales, necesarias para
la invasión muscular o el desarrollo de metástasis (Spruck y cols., 1994;
Knowles, 2006; Lindgren y cols., 2006).
Las alteraciones genéticas características de la enfermedad de bajo
grado sin invasión muscular son las del gen del receptor 3 del factor
decrecimiento de fibroblastos y las deleciones cromosómicas 9p y 9q.
La enfermedad altamente invasora presenta mutaciones infrecuentes del
gen FGFR-3, pero una alta tasa de mutaciones del TP53 que se aproxima
al 60%. Los tumores no invasores que tienen ambas mutaciones son raros
y constituyen una tercera vía para la formación de enfermedad invasora;
se produce un cáncer en estadio TI papilar, en lugar de sésil, originado a
partir de un carcinoma in situ (Knowles, 2006; van der Kwast, 2008). Los
cambios genéticos que se encuentran en los cánceres no invasores e inva­
sores se muestran en los Cuadros 80-8 y 80-9, respectivamente.
El urotelio sano se transforma en cáncer papilar de bajo grado a tra­
vés de la activación de protooncogenes, lo que ocasiona cambios fe­
notípicos que se denominan histológicamente papiloma, neoplasia uro­
telial papilar de potencial maligno bajo, hiperplasia y cáncer urotelial
de bajo grado. Los papilomas carecen de alteraciones genéticas y no
tienen mutaciones del gen FGFR-3, lo que distingue este patrón de cre­
cimiento del carcinoma urotelial de bajo grado y probablemente no sean
una lesión precursora del cáncer (Knowles, 2006). Por el contrario, la
neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo no contiene las
mismas anomalías genéticas observadas en el carcinoma urotelial de
bajo grado, tiene una tasa de proliferación similar a la del carcinoma de
bajo grado y es, quizás, un precursor del cáncer vesical de bajo grado.
Por lo tanto, no existen marcadores de DNA claros que puedan distin­
guir entre la neoplasia urotelial papilar de potencial maligno bajo y el
cáncer de bajo grado (Dyrskjoy y cols., 2007). La hiperplasia urotelial
se considera una precursora del carcinoma de bajo grado, la deleción
genética más frecuente es la del cromosoma 9 y probablemente sea la
mutación más temprana observada en el desarrollo del cáncer urotelial
de bajo grado (Obermann y cols., 2003). Existe una variedad de genes
supresores tumorales presentes en las regiones 9p y 9q. En 9p21, el gen