Hepatitis C

HEPATITIS C; DIAGNOSTICO Y
TRATAMIENTO.
Ponente: Gustavo A. Silva Flores.
Residente de 2º año Medicina Interna.
Catedratico: Dr. Sergio Helguera Leòn Infectologia/Medicina Interna
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
HOSPITAL GENERAL REGIONAL 72

OBJETIVOS:
ENTENDER LAS BASES DE
VIRUS HEPATITIS C
ESTABLECER EL ALGORITMO
DIAGNOSTICO
RECONOCER LAS PRINCIPALES
MANIFESTACIONES CLINICAS.
SABER EL SEGUIMIENTO DE
LOS PRINCIPALES
TRATAMIENTOS.

AGENDA.
1. GENERALIDADES
2. EPIDEMIOLOGIA
3. FACTORES DE RIESGO
4. HISTORIA NATURAL
5. MANIFESTACIONES CLINICAS
6. DIAGNOSTICO
7. TRATAMIENTO.

VIRUS HEPATITIS
C
• 40-60nm
• Familia: Flaviviridae
• Genero: Hepacivirus
• Morfología: Con envoltura
• Genoma: RNA
• Antígenos: HCV C100-3, C33c, C22-3, NS5
• Anticuerpos: Anti-HCV
• Tasa de replicación del HCV es de 10^12 viriones por día
• Vida 2.7 horas
• Incuba 15-160 días
Mandell, G., Bennett, J., & Dolin, R. (2012). Enfermedades infecciosas principios y práctica. Barcelona, España: Elsevier.

CLASIFICACION:
Genotipos: con
numeros 1-6
son homologos
hasta en un
65% de
similitud.
Subtipos: A-Z
100 con un 77
a 79% de
homologia.
Guías AEEH/SEIMC de manejo de la Hepatitis C

Handbook of Hepatitis C DOI 10.1007/978-3-319-28053-0 © Springer International Publishing Switzerla

EPIDEMIOLOGIA
• A nivel mundial, en 2005, más
de 185 millones de personas
tenia (VHC) anticuerpos
(prevalencia de 2,8%)
• Alta prevalencia: Asia central,
Norte de Africa y oriente medio.
(14.7%)

FACTORES DE RIESGO.
• Drogas inyectables
• Relaciones sexuales con un usuario
de drogas inyectables
• Transfusión de sangre
• Infectados con VIH
• Pacientes en Hemodiálisis
• Lesión por pinchazo de aguja o la
exposición de la mucosa a la sangre
del VHC-positivo.
• Trasplante de órganos.
• Exposición perinatal de los recién
nacidos.
Hepatitis C—A Clinical Review J. Med. Virol. DOI 10.1002

PERSISTENCIA DEL
VIRUS
Hepatitis C point-of-care diagnostics: in search of a single visit diagnosis. https://doi.org/10.1080/14737159.2017.1400385
EL ARN DEL VHC PUEDE
DETECTARSE EN PLASMA
UNOS DÍAS DESPUÉS DE LA
EXPOSICIÓN À 1 A 4
SEMANAS ANTES DE QUE
AUMENTEN LAS ENZIMAS
HEPÁTICAS
VIREMIA ES MÁXIMA EN
LAS PRIMERAS 8-12
SEMANAS DE INFECCIÓN.
ARN DEL VHC EN PLASMA
PASA A SER
INDETECTABLE EN LOS
PRIMEROS MESES Y SE
MANTIENE ASÍ
INDEFINIDAMENTE
(ACLARAMIENTO VIRAL)

HISTORIA
NATURAL
Eliminación espontanea
Sexo femenino, infección
durante la infancia,
infección aguda,
persistencia de CD4
Infección crónica
50-85%
Exacerbaciones agudas:
elevación de ALT
Cirrosis
20 años después de la
infección (5-30%)
Hemorragia por varices
Ascitis
Encefalopatía
Carcinoma
hepatocelular

ELIMINACIÓN VIRAL
ESPONTANEA• 14-50%
• La mayoría en niños
• Sexo femenino
• Usuarios de drogas <20%
• Tarda de 12 a 20 semanas después de los síntomas
• Respuesta de células T específica temprana

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS• La mayoría de las infecciones son anictericas y asintomáticas
• Menos de 25% son clínicamente aparentes
• Los síntomas rara vez son incapacitantes y pueden ser difíciles de atribuir a
la enfermedad hepática
Fatiga Nausea Anorexia Mialgia Artralgia
Debilidad
Perdida
de peso
Dolor
abdominal
Coluria

INFECCIÓN
AGUDA• 2 a 26 semanas después de la exposición, promedio de 7 a 8 semanas
• Duración de 2 a 12 semanas
• Tener elevaciones moderadas aminotransferasa sérica
Ictericia
Coluria Acolia Dolor
CSD
Nausea

MECANISMO
S DE
PERSISTENC
IA
Se sabe muy poco sobre por qué algunas
respuestas inmunitarias celulares son
amplias y potentes mientras otras son
ineficaces
– Presencia o ausencia de ciertos alelos del MHC de clase I y
II
MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. BARCELONA, ESPAÑA: ELSEVIER.

FIBROSIS
HEPÁTICA
• El colágeno y otras proteínas se depositan y se
eliminan de una matriz en el espacio subendotelial
existente entre los hepatocitos y el endotelio
sinusoidal

• ALT sérica generalmente fluctúa con independencia de los síntomas.
• ARN del VHC se mantiene casi constante.
• Fibrosis Cirrosis descompensación clínica en el plazo de 5 años, con la
aparición de varices esofágicas, ascitis, coagulopatía, encefalopatía y
carcinoma hepatocelular

CARCINOMA
HEPATOCELULAR
MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. BARCELONA, ESPAÑA:
• Cirroticos,presentan un riesgo más alto de padecer
carcinoma hepatocelular.
• En los países occidentales ha aumentado su incidencia, lo que
se ha atribuido al incremento previo de la prevalencia de
infección por VHC.
• Cofactores que intervienen:
– Coinfección con el VHB
– Genotipo 1b
– Mayor duración de la infección
– Consumo de alcohol y tabaco, edad avanzada y el sexo masculino

HEPATITIS
C CRÓNICA
• Entre el 50% y el 85% de los pacientes desarrollan
infección persistente con viremia prolongada.
• Sólo 1 de cada 6 casos de hepatitis viral aguda se
debe a infección por VHC, este virus es la causa
infecciosa más frecuente de hepatopatía crónica
SANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA.
BARCELONA, ESPAÑA: ELSEVIER.

• El principal determinante ambiental parece ser el
consumo de alcohol.
• La exposición combinada tiene un efecto sinérgico.
MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA
BARCELONA, ESPAÑA: ELSEVIER

• La infección por VIH aumenta la viremia de VHC y se
asocia a una progresión más rápida de hepatopatía.
• Edad
– Ancianos  enfermedad evoluciona mas abrupta.
– Niños  la tasa global de progresión de la enfermedad
parece ser bastante lenta

MANIFESTACIONES EXTRA
HEPÁTICAS

EVOLUCIÒN DE LA ENFERMEDAD

DIAGNOSTI
CO• Ensayos serológicos: Presencia de anticuerpos anti-HCV (ELISA)  8 semanas
 falsos negativos: pacientes inmunodeprimidos o los sospechosos de tener hepatitis C aguda
• Ensayos moleculares: Detección de ARN de VHC por PCR
 Si se detecta ARN de VHC, se confirmó el diagnóstico de la infección por VHC
 Pruebas de genotipo de VHC
AGUDA: ARN (+)
bajos, ALT
elevada, anti-
VHC (-)
CRONICA:ARN
(+), anti-VHC (+),
ALT normales,
fibrosis

SEROLOGÍ
A
• Se basa en la detección de anticuerpos frente
a polipéptidos de VHC recombinante
– Inmunoanálisis enzimático (EIA)  detecta
anticuerpos frente a secuencias de NS4, proteína
de núcleo, NS3 y NS5
– FDA ha autorizado dos EIA:
• Abbott VHC EIA 2.0
• ORTHO VHC Versión 3.0 ELISA

• Pruebas denominadas de confirmación  evaluan
un resultado positivo de EIA.
• La FDA ha aprobado el análisis de
inmunotransferencia recombinante (RIBA)
– Chiron RIBA VHC 3.0 SIA
Identifica los antígenos específicos frente a los que
reaccionan los anticuerpos en el EIA, y puede ser
• Positivo (2 antígenos),
• Indeterminado (un antígeno)
• Negativo (3 antígenos)

DETECCIÓN
DIRECTA
• El ARN del VHC puede detectarse en plasma y
suero mediante varias técnicas moleculares,
como:
– PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR).
– PCR en tiempo real.
– amplificación mediada por transcripción (TMA).
– tecnologías de ADN ramificado (ADNr).

,.
GENOTI
PO
• La determinación del genotipo del virus puede
ser útil para predecir la respuesta al
tratamiento.
• Se han comercializado varios análisis para
determinar los genotipos del VHC
– Trugene 5´NC VHC Genotyping Kit
– INNO-LiPa HCV II

APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS
PRUEBAS
• EIA  determinar ARN (determinar si la infecciónes
persistente)
• Un resultado de ARN negativo (<50 UI/ml) Con Anticuerpos
VHC mediante EIA indica con más probabilidad que la
infección por el VHC se ha resuelto.

• Escala de Knodell  representación numérica
de la extensión de la enfermedad

LABORATORIO
• PFH
 Elevación de ALT o normal
 Elevación de bilirrubina
 Hipoalbuminemia
• BH
 Disminución de plaquetas
• EGO
 Proteinuria
 Hematuria
Aminotransferasas 10 a 20
veces el límite superior de lo
normal en pacientes con HCV
aguda
Etapa de fibrosis: a través de
la historia, examen físico,
laboratorio y estudios no
invasivos (como el FibroSURE
y elastografía transitoria
basada en ultrasonidos) o con
la biopsia hepática.
Hepatitis C Virus Diagnosis and the Holy Grail https://doi.org/10.1016/j.idc.2018.02.010

Indirecta: puntuación de fibrosis comercial basado en suero
(FibroSURE®) o elastografía hepática transitoria basada en la
vibración; medidas indirectas ↓ necesidad de bx hepática

INDICACIONES PARA
TRATAMIENTO:
● Niveles de ALT elevados, al menos desde los seis meses anteriores.
● Detección de RNA del VHC en suero.
● Enfermedad hepática compensada
● Paciente capaz de seguir el tratamiento y los controles.
● Seguridad de una abstinencia en el consumo de alcohol y drogas.
● Biopsia hepática con fibrosis.
● Ausencia de contraindicaciones para el tratamiento
HEPATITIS POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C, CCS 2018 BARCELONA.

CONTRAINDICACIONES PARA EL
TRATAMIENTO ANTIVIRAL.
● Embarazadas, mujeres lactantes o ausencia de métodos anticonceptivos eficaces (posible efecto teratógeno de la ribavirina).
● Cardiopatía no controlada.
● Hemoglobinopatías (anemia hemolítica, atribuible a la ribavirina).
● Hepatitis autoinmune.
● Enfermedad psiquiátrica no controlada.
● Epilepsia no controlada.
● Patología tiroidea no controlada.
● Hipertensión arterial no controlada
HEPATITIS POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS CCS 2018

BUEN PRONOSTICO:
● Edad menor de 40 años.
● Sexo femenino.
● Estadío de fibrosis grados 0-1, frente a grados 3-4.
● Genotipos diferentes del 1, 4 y 5.
HEPATITIS POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS CCS 2018

Treatment of hepatitis C virus infection: updated Swedish Guidelines 2016
http://dx.doi.org/10.1080/23744235.2017.1300682

Inhibidores de la
polimerasa NS5A
Inhibidores de la
polimerasa NS5B
Inhibidores de la
proteasa NS3 y NS4A

Webster DP et al. Lancet 2015

Los objetivos de AF en hepatitis C han
cambiado a lo largo del tiempo

• Muy mala tolerancia y bajas tasas de curación
• Tratamientos prolongados
• Pacientes poco motivados
• Objetivo:
 Motivar al paciente para mantener la adherencia
 Manejo de los efectos adversos

• Mejoran mucho las tasas de curación pero ↑dramáticamente las RAM
• Problemas de adherencia por ↑ff y duración tto
• Paciente muy motivado (por las tasas de curación y dificultades de acceso)
• Objetivos:
 Ayudar al manejo de los efectos adversos
 Proporcionar estrategias de apoyo para mejorar la adherencia

• Ttos muy efectivos, bien tolerados, con pocas ff, sin IFN y más limitados en el tiempo
• Se facilita mucho la adherencia y el éxito del tto
• Objetivos:
 Información sobre el tratamiento
 Promoción de la adherencia
 Resolución de dudas de los pacientes
 Detección y manejo de posibles interacciones farmacológicas
 Mantener motivación
Hepatitis C—A Clinical Review J. Med. Virol. DOI 10.1002/jmv

Factores a valorar:
• Grado de fibrosis
• Genotipo
• Experiencia previa a otros tratamientos (naive, no respondedor,
respondedor parcial, recaída)
• Polimorfismos virales
• Monoinfección / Coinfección
• Situación clínica (cirrosis, manifestaciones extrahepáticas graves,
carcinoma hepatocelular…)
• Paciente trasplantado o en lista de espera
• Circunstancias especiales (mujer jóven que desea quedarse
embarazada, profesional sanitario…)
• …

Antivirales de AcciónDirecta
Webster DP et al. Lancet 2015

INDICACION
ES• ORDINARIAS:
 RNA del HCV identificable (con o sin elevación de laALT).
 Fibrosis portal, puentes de fibrosis y hepatitis moderada a grave en
la biopsia hepática.
• REPETIR TRATAMIENTO
 Recaídas después de un esquema previo.
 Pacientes que no respondieron a un esquema previo.
Recomendaciones de GEHEP para el tratamiento de la hepatitis C. Marzo 2018.

AAD
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3-4A
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Paritaprevir/r
Asunaprevir
Vaniprevir
Vedroprevir
Sovaprevir
Grazoprevir
ACH-2684
INHIBIDORES DE LA
POLIMERASA NS5B
ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
Sofosbuvir
MK-3682
ACH-3422
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS
Dasabuvir
Beclabuvir
GS-9669
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5A
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Elbasvir
GS-5816
ACH-3102
Adaptado de Yau AHL et al. Can J Gastroenterol Hepatol 2014

AAD
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3-4A …previr
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Paritaprevir
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B …buvir
Sofosbuvir
Dasabuvir
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5A …asvir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Mecanismos de acción:

Mandell, G., Bennett, J., & Dolin, R. (2012). Enfermedades infecciosas principios y

A
A
D
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
NS3-4A
1ª Generación
Boceprevir, Telaprevir
++ + G1 +++ +++
2ª Generación
Simeprevir, Paritaprevir
+++ ++ Múltiple + ++
INHIBIDORES DE LA
POLIMERASA NS5B
Nucleósidos
Sofosbuvir
+++ +++ Todos + +
No nucleósidos
Dasabuvir
++ + G1 ++ ++
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5A
Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir
+++ ++ Múltiple + ++
Características
generales.
+: mínima; ++: intermedia; +++: significativa

Características generales comparativas.
NS3 (*) NS3 (#) NS5A NS5B-NI NS5B-NNI
Perfil de resistencias
Actividad pangenotípica
Eficacia
Efectos adversos
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Paritaprevir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Sofosbuvir Dasabuvir
Perfil menos favorable
Perfil medio
Buen perfil
NS3(*): IP de primera generación
NS3(#): IP de segunda generación
NS5A: inibhidores de la polimerasa NS5A
NS5B-NI: inibhidores de la polimerasa NS5B análogos de nucleósidos
NS5B-NNI: inibhidores de la polimerasa NS5B no análogos de nucleósidos

INTERFERÓ
N-Α
• Los interferones de tipo 1 abarcan un grupo heterogéneo de
citocinas que se expresan en respuesta a la infección viral.
• Pueden alterar el curso de las infecciones virales directa o
indirectamente.
• Función  no es bien conocida.
– interrupción específica de la traducción viral.
– degradación acelerada del ARN del virus.

– Interferón-α asociado a ribavirina oral.
– Formulaciones pegiladas del interferón-a (peginterferón- α) con
ribavirina
– Añadiendo inhibidores de molécula pequeña de la replicación del
VHC
- Coste elevado
- Reacciones adversas
-Penetración limitada
en drogadictos
MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. BARCELONA,

PEGINTERFE
RON- Α
• Se han aprobado dos formulaciones
– peginterferón- α -2b de 12 kd
– peginterferón- α -2a de 40 kd
• se pueden administrar por vía subcutánea una vez a
la semana
• mejores resultados
MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADESINFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. BARCELONA, ESPAÑA: ELSEVIER.

TRATAMIENTO COMBINADO
CON RIBAVIRINA E
INTERFERÓN- A
• Cuatro mecanismos de acción
– Inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenada celular puede
influir en la reserva de nucleósidos intracelulares
– Inhibe la ARN polimerasa dependiente del ARN codificado por
NS5B
– Facilita la mutagenicidad de los virus de ARN
– Puede modular el equilibrio Th1/Th2 en la respuesta inmunitaria
del huésped
– Aumenta la RSV

VHC CRÓNICA
• El objetivo es una respuesta virológica sostenida (RVS), definida como
ausencia de virus en la sangre de 12 a 24 semanas después de la
interrupción del tratamiento.
• Evaluación
 Genotipo VHC
 Historia de tratamiento previo
 Estadio de fibrosis
• Peginterferon y ribavirina
• Inhibidores orales de la polimerasa y proteasa
http://dx.doi.org/10.1080/23744235.2017.1300682

Pawlotsky JM et al. Journal of Hepatology 2015

MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. BARCELONA, ESPAÑA:

EFICACIA E INDICADORES DE
RESPUESTA
• Peginterferón- α -2ª
– 180 mg semanales junto con ribavirina en
dosis de
• 1.000 mg para pacientes de 75 kg o
menos
• 1.200 mg para quienes pesen más de
75 kg;
• Peginterferón- α -2b
– 1,5 mg/kg semanales junto con ribavirina,
en dosis de
• 800 mg para quienes pesen menos de
65 kg
• 1.000 para 65-85 kg
• 1.200 mg peso de 85-105 kg
• 1.400 mg > de 105 kg
MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA.
BARCELONA, ESPAÑA: ELSEVIER.

RESPUESTAS
VIROLÓGICAS
 El tratamiento puede eliminar la
infección de forma permanente.
 No se detecte ARN del virus en
sangre e hígado.
 Disminuir los títulos de
anticuerpos frente al VHC.
 Mejoria o remision patológica
hepática dependiente del VHC.
MANDELL, G., BENNETT, J., & DOLIN, R. (2012). ENFERMEDADESINFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. BARCELONA, ESPAÑA: ELSEVIER.

RESPUESTAS VIROLOGICAS:
• Respuesta virológica rápida (RVR)  ARN viral esindetectable (<50 UI/ml) 4 semanas
después de comenzar.
• Respuesta virológica precoz (RVP)  ARN viral disminuye al menos dos log (o se vuelve
indetectable) 12 semanas después del inicio.
• Respuesta al final del tratamiento (RFT) presencia de niveles indetectables de virus al
final del tratamiento.
http://dx.doi.org/10.1080/23744235.2017.1300682

• Respuesta virológica sostenida (RVS)  ausencia de ARNviral en el suero al final del
tratamiento y 6 meses después.
• Recidiva cuando el ARN del VHC se detecta de nuevoen personas que lograron una RFT.
• No respondedores Las personas en quienes los niveles de ARN viral no disminuyen
al menos 2 log a las 24 semanas.
http://dx.doi.org/10.1080/23744235.2017.1300682

• Genotipo 1, la RVS fue máxima en las personas que
recibieron la mayor dosis de ribavirina y en quienes fueron
tratados durante 48 semanas.
• Las mayores tasas de RVS se han
descrito en:
– Pacientes con infección por VHC de genotipo
2 o 3
– Menor nivel de ARN viral previo al
tratamiento,
– Edades más jóvenes,
– Menor peso corporal
– Ausencia de fibrosis en puente, cirrosis y
esteatosis
En px con genotipo 1, las
RVS fueron del 42-46%,
mientras que las tasas
de respuesta en los
pacientes con genotipo
2o 3 fueron del 76-82%
http://dx.doi.org/10.1080/23744235.2017.1300682

Efectos adversos
PegINF
+
RBV
+
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Nauseas
Dispepsia
Vómitos
Cefalea
Erupción cutánea
Diarrea
Sequedad de piel
AnemiaPrurito
Neutropenia
Insomnio
Plaquetopenia
Ansiedad
Alteración de la atención
Síntomas ano-rectales
Anorexia
Depresión
Disgeusia
Síndrome gripal
Hemos aprendido a manejar a los pacientes más complejos en las
situaciones más complejas

Esposito I et al. Expert Opin Drug Saf 2015

MENOR RESPUESTAAL
TRATAMIENTO Genotipo 1
 RNA del HCV muy elevado
 Fibrosis avanzada
 Edad >40
 Gran diversidad de semiespecies del HCV
 Inmunosupresión
 Afroestadounidenses
 Obesidad
 Esteatosis hepática
 Menor cumplimiento terapéutico (menores dosis de medicamento y
menor duración del tratamiento)

¿TRASPLANTE HEPATICO?
Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N
Engl J Med. 2013;368:1867-1877.
100% de los injertos se contaminan.
Sofosbuvir + Rivabirina se ha
comprobado evita la contaminaciòn
del injerto durante 48 semanas.

PREVENCIÒN:
Deteccion selectiva de hemoderivados.
Medidas de higiene estandar asepticas.
Uso seguro de Jeringas.
Concientizacion a grupos vulnerables.

PRONÒSTICO:
 5 a 30% de las personas infectadas crónicamente desarrollará cirrosis.
 80-100% desarrollara infección crónica.
 VHC crónico es la causa más común para el trasplante de hígado.
 Tasa de mortalidad de 4,6 por cada 100.000 personas por año.

METAS OMS 2030
Hepatitis C Virus Diagnosis and the Holy Grail https://doi.org/10.1016/j.idc.2018.02.010

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