ATENEO DE URGENCIAS HOSPITAL SANTA CLARA DR. OSMAR PEREZ

1. ATENEO URGENCIAS
PROTEINOSIS
ALVEOLAR
OSMAR A.PEREZ
S.
RESIDENTE
MEDICINA
INTERNA
11/09/2012

2. CASO CLINICO
 24 ABRIL – 24 DE  NO FIEBRE
MAYO  PERDIDA DE PESO 3
 HOMBRE18 AÑOS KG EN UN MES
 CUADRO DE 3 DIAS  CIANOSIS DISTAL
DE EVOLUCION  NIEGA
DISNEA ANTECEDENTES DE
PROGRESIVA. IMPORTANCIA.
 EXAMEN FISICO
 DOLOR TORACICO ESTERTORES FINOS
PLEURITICO EN BASES Y
 TOS NO RONCUS.
PRODUCTIVA

3. 1

4. 1

5. GASIMETRIA ARTERIAL:
CH CON LEUCOCITOSIS,
ALCALOSIS RESPIRATORIA.
NEUTROFILIA Y PCR AUMENTADA
HIPOXEMIA (PAO2:54.3) CON D A-
SIN ALTERACION DE OTRAS
a AUMENTADA, E
LINEAS CELULARES
HIPERLACTATEMIA
SOLICITAR TAC DE
TORAX
IDX: NEUMONIA MULTILOBAR? X
MICROORGANISMOS ATIPICOS?
INICIAN AMPICILINA SULBACTAM TBC A DESCARTAR
MAS CLARITROMICINA
NEUMONIA POR P-JIROVECCI
VIH?

19. INFECCION POR
MICROORGANISMOS
DEBIDO A LOS ATIPICOS- DESCARTAR VIH.
HALLAZGOS DE LA NEUMONIA POR SOLICITAR FBC Y
TAC -AR P.JIROVECCI VS BAL
PROTEINOSIS
ALVEOLAR

20. 07/05/2012
 BAL:
MACROFAGOS 41%
NEUTROFILOS 20%
LEUCOCITOS 38%
EOSINOFILOS
- COLORACION PAPANICOLAU:
1% DE CEL. EPITELIALES, MACROFAGOS CON ANTRACOSIS SE
FORMA FONDO GRUMOSO
- COLORACION DE DIFF QUIK: NEGATIVA PARA NEUMOCISTIS
JIROVECCI.
- COORACION DE ZN: NEGATIVA PARA BAAR
- COLORACION DE PAS: POSITIVO PARA MATERIAL PROTEINACEO
DX:
LINFOCITOSIS
PROTEINOSIS ALVEOLAR

21. EVOLUCION
 SE COMPLETÓ ESQUEMA  SE REALIZARON
ANTIBIOTICO PRUEBAS DE FUNCION
CONSIDERANDO PULMONAR: PATRON
COINFECCION RESTRICTIVO LEVE.
BACTERIANA. DLCO DISMINUIDA.
 MEDIDAS DE SOPORTE.  EGRESO EN ADECUADAS
 TERAPIA RESPIRATORIA. CONDICIONES.
 SE DESCARTÓ VIH  SE DIO SALIDA Y
CONTROL POR
 SE DESCARTÓ TBC. NEUMOLOGIA.

22. PROTEINOSIS ALVEOLAR

23. DEFINICIÓN
 Proteinosis
alveolar pulmonar •Inflamación pulmonar
(PAP) •La arquitectura
 Fosfolipoproteinosi
pulmonar subyacente
s alveolar
pulmonar se mantiene.
 Es una
•El material
enfermedad lipoproteico se
pulmonar difusa compone
caracterizada por principalmente del
la acumulación surfactante fosfolípido
material
lipoproteico en los y apoproteínas
espacios aéreos tensioactivas
Pulmonary alveolar proteinosis. amorfo,
distales de
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R, Crestani B
Eur Respir Rev. 2011son (PAS)-
que Jun;20(120):98-107
positivo.

24. ETIOLOGIA Y
PATOGENESIS

25. CONGENITA SECUNDARIA ADQUIRIDA
Las mutaciones en el Trasplante alogénico AnticuerposAnti-GM-
surfactante. de médula para CSF
neoplasias mieloides
Las mutaciones en el malignidad
receptor de GM-CSF. hematológica
Infecciones (por
ejemplo, Nocardia,
Pneumocystis jirovecii,
viral)
Neumoconiosis
Inhalación de sílice
aguda
La inhalación de polvo
de aluminio o
inhalación de Titanium

26. ROL DEL GM-CSF
 DISMINUCION  En adultos la
DE LA FUNCION autoinmunidad
O AUSENCIA humoral puede
DEL RECEPTOR explicar la
 Defecto genético deficiencia
en el gen funcional de GM-
CSF2RA CSF en pacientes
 Disminucion de la adultos con PAP
cadena alfa de adquirido
receptor.
High-affinity autoantibodies specifically eliminate granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar
proteinosis. Uchida K, Nakata K, Trapnell BC, Terakawa T, Hamano E, Mikami A,
Matsushita I, Seymour JF, Oh-Eda M, Ishige I, Eishi Y, Kitamura T, Yamada Y, Hanaoka

27. En una serie de 248 pacientes con un
diagnóstico patológico de PAP, se encontraron
autoanticuerpos séricos para GM-CSF en 223
pacientes (90 %) clasificadas como PAP
autoinmune; 25 negativos, 24 (10 %) tenían
una enfermedad conocida (PAP secundaria) y
1 (<1 %) resultaron sin clasificación
Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan.
Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E,
Eda R, Oishi K, Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung
Diseases Consortium
Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(7):752.

28.  PPAR-gamma
 CD36
 La interrelación entre GM-CSF y
PPAR gamma puede explicar cómo la
deficiencia de GM-CSF puede causar
la acumulación lipoproteínas del
surfactante macrófagos alveolares.
Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is deficient in alveolar macrophages
from patients with alveolar proteinosis.
Bonfield TL, Farver CF, Barna BP, Malur A, Abraham S, Raychaudhuri B, Kavuru MS,
Thomassen MJ

29. DISFUNCION DE LOS
MACROFAGOS
 Macrófagos alveolares y los neumocitos
tipo II están progresivamente abrumados
por la acumulación surfactante, lo que
resulta en alteración de la fagocitosis y
en la de fusión fagolisosoma.
 Los macrófagos alveolares mismos, al
morir, puede contribuir aún más al
material amorfo
Surfactant proteins in pulmonary alveolar proteinosis in adults.
Brasch F, Birzele J, Ochs M, Guttentag SH, Schoch OD, Boehler A, Beers MF,
Müller KM, Hawgood S, Johnen G. Eur Respir J. 2004;24(3):426.

32. MANIFESTACIONES
CLINICAS
 Edad típica de es de espacios aéreos
30 a 50 años. alveolares.
 Relación hombre-
mujer de 2:1.  Enf. concomitantes
 Comienzo insidioso anemia hemolítica, la
de disnea, polimialgia
 Una tercera parte reumática, colitis
son asintomáticos a ulcerosa, y
pesar de la granulomatosis de
infiltración de los Wegener)
Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar
proteinosis in Japan. Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N,
Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi
K, Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K,
Japanese Center of the Rare Lung Diseases Consortium . Am J Respir Crit Care

33. SINTOMAS
Disnea de
esfuerzo
progresiva.
Fiebre de bajo Pérdida de
grado peso
Tos con
Disnea: 55 a
expectoración
80 por ciento
de "chunky"
de los
material
pacientes
gelatinoso

34. EXAMEN FISICO
DEDOS EN
PALILLO DE
CIANOSIS TAMBOR
PUEDE QUE ESTERTORES
NO SE FINOS EN
ESCUCHEN CAMPOS
ESTERTORES PULMONARES

35. INFECCIONES ASOCIADAS
NOCARDIA
MYCOBACTERIAS
HONGOS
OPORTUNISTAS
ALTERACION DE LOS
MACROFAGOSY NEUTROFILOS
GM-CSF autoantibodies and neutrophil dysfunction in pulmonary alveolar
proteinosis.
Uchida K, Beck DC, Yamamoto T, Berclaz PY, Abe S, Staudt MK, Carey BC, Filippi

36. ANORMALIDADES EN
PRUEBAS DE LABORATORIO
 Policitemia
 Hipergammaglobulinemia  Varios biomarcadores
 Aumento de los niveles séricos parecen
de LDH correlacionarse con la
gravedad de la
 Los niveles elevados de enfermedad, incluyendo
proteínas del surfactante LDH, SP-A, SP-D,
pulmonar A y D (SP-A y Antígeno Kerbs von
SP-D-) Lungren 6 (KL-6), y CEA;
 (Antígeno las correlaciones más
carcinoembrionario [CEA]. fuertes se encontraron
con los dos últimos.
Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Inoue Y, Trapnell BC,
Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi K,
Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Diseases
Consortium . Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(7):752.

37. HALLAZGOS
RADIOLOGICOS
Opacidades alveolares bilaterales simétricas ubicado en
el centro a mediados y zonas pulmonares inferiores son
típicos, a menudo distribución en un "ala de
murciélago“. Patrones asimétricos, unilaterales o nodular
pueden estar presentes

38. TAC- AR
Engrosamiento de las estructuras y los
septos interlobulillares intralobulillares en
las típicas formas poligonales, conocido
como "empedrado“.
Comparative study of high-resolution CT findings between autoimmune and secondary pulmonary alveolar
proteinosis. Ishii H, Trapnell BC, Tazawa R, Inoue Y, Akira M, Kogure Y, Tomii K, Takada T, Hojo M,
Ichiwata T, Goto H, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Disease Consortium . Chest.

39. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
 Neumonía por neumonitis intersticial
Pneumocystis jirovecii usual
 Silicosis aguda,.  Neumonitis por
 Sarcoidosis medicamentos:
 SDRA. amiodarona,
metotrexato,
 Neumonía lipoidea bleomicina y
 Neumonía intersticial nitrofurantoína
aguda  Hemorragia alveolar.
 Reacciones de  Falla cardiaca
hipersensibilidad.  Ca.bronquioalveolar.
 Ca. Linfangitico.
 Daño alveolar difuso
superpuesta a

40. PRUEBAS DE FUNCION
PULMONAR
La disminución de la
DLCO esta a menudo
Defecto ventilatorio fuera de proporción con el Diversos grados de
restrictivo. a veces una grado de reduccion de los hipoxemia y alcalosis
disminución aislada de la volumenes pulmonares y respiratoria compensada
DLCO se correlaciona bien con empeoran con el ejercicio.
los síntomas y la
reducción de la PaO2.

41. LAVADO
BRONCOALVEOLAR
Los macrófagos alveolares que Grandes cuerpos acelulares
depositan el material PAS positivo. eosinófilos en un fondo de gránulos
Tinción PAS + de material proteico. eosinófilos
Una apariencia
opaca o lechosa
debido al abundante
material lipoproteico
Los niveles en el BAL de quimiocina de
ligando motivo 2 (CCL2), Antígeno
Elevados niveles de SP-A Kerbs von Lungren 6 (KL-6), y de
proteína surfactante D
Clinical importance of bronchoalveolar lavage fluid and blood cytokines, surfactant protein D, and Kerbs
von Lungren 6 antigen in idiopathic pulmonary alveolar proteinosis.
Lin FC, Chen YC, Chang SC. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1344.

43. BIOPSIA

44. BIOPSIA
Biopsia pulmonar muestra que los septos alveolares estan
ligeramente engrosados debido a la hiperplasia de células tipo
II epiteliales, y la arquitectura alveolar se conserva. No hay
ninguna infiltración de células inflamatorias. Los alvéolos están
llenos de un material lipoproteico floculante y granular, que se
tiñe de color rosa con la tinción de PAS.

45. DIAGNOSTICO DE PROTEINOSIS ALVEOLAR
PACIENTE CON SOSPECHA DE
PAP
-MANIFESTACIONES CLINICAS
-LDH ELEVADA
-RX DE TORAX ANORMAL
TAC-AR: HALLAZGOS
TIPICOS
FIBROBRONCOSCOPIA
LAVADO
BRONCOALVEOLAR BIOPSIA
TRANSBBRONQUIAL
TINCION PAS TINCION PAS
NEGATIVO POSITIV
NEGATIVO POSITIV
O
O
BIOPSIA PULMONAR DIAGNOSTICO DE BIOPSIA PULMONAR DIAGNOSTICO DE
ABIERTA O VATS PAP ABIERTA O VATS PAP

46. TITULOS DE ANTI GM-CSF
Actividad de control
de la enfermedad y
la respuesta al
tratamiento
Medición BAL o
suero útil para
los adultos con
PAP adquirida
En ausencia de
cualquier causa
conocida secundaria
de PAP, es 100 %
sensible y 91 a 98 %
específico para el dx
de PAP adquirido.
Clinical significance of anti-GM-CSF antibodies in
idiopathic pulmonary alveolar proteinosis.
Lin FC, Chang GD, Chern MS, Chen YC, Chang Thorax.
2006;61(6):528

47. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
 Neumonía por neumonitis intersticial
Pneumocystis jirovecii usual
 Silicosis aguda,.  Neumonitis por
 Sarcoidosis medicamentos:
 SDRA. amiodarona,
metotrexato,
 Neumonía lipoidea bleomicina y
 Neumonía intersticial nitrofurantoína
aguda  Hemorragia alveolar.
 Reacciones de  Falla cardiaca
hipersensibilidad.  Ca.bronquioalveolar.
 Ca. Linfangitico.
 Daño alveolar difuso
superpuesta a

50. REINGRESO DE
PACIENTE SEPTIEMBRE
DE 2012
 06/09/2012: HIALINA Y QUE SE
INGRESA CON TORNA
DETERIORO PURULENTA.
PROGRESIVO DE  SOLO UN INGRESO
LA CLASE PREVIO 2 DIAS
FUNCIONAL, TOS ANTES.
CON  EF. RONCUS
EXPECTORACION OCASIONALES.

51. 2

52. 2

53. VALORADO POR
NEUMOLOGIA QUIENES
GASIMETRIA:
SOLICITAN BK,
CH: SIN LEUCOCITOSIS, ALCALOSIS
DESCARTAR
NI ALTERACION DE LAS RESPIRATORIA CON
COINFECCION Y
LINEAS CELULARES TRANSTORNO LEVE DE
SOLICITAN NUEVO TAC-
LA OXIGENACION
AR PARA DEFINIR
CONDUCTA DEFINITVA.

70. ENFOQUE DEL PACIENTE
CON PROTEINOSIS ALVEOLAR
DEFINIR NECESIDAD
DE LAVADO
BRONCOALVEOLAR O
LAVADO PUMONAR
DESCARTAR TOTAL
COINFECCION
DOS PUNTOS CLAVE:
DEFINIR OPCIONES
DE TRATAMIENTO
ACTUALES

71. TRATAMIENTO
Síntomas leves, Los pacientes con
Los pacientes hipoxemia leve de enfermedad moderada a
asintomáticos con esfuerzo, y normoxia en grave con base en los
insuficiencia fisiológica reposo, la terapia de síntomas y las pruebas
poco o nada, no apoyo con oxígeno fisiológicas pueden optar
requieren tratamiento suplementario es por continuar con el
inmediato y se puede apropiada; estos lavado pulmonar
observar con la pacientes requieren completo o de un
reevaluación periódica monitoreo continuo como proceso de tratamiento
de los síntomas, pruebas se ha descrito experimental (por
de función pulmonar, e anteriormente para ejemplo, GM-CSF
imágenes. identificar cualquier subcutánea , Rituximab,
deterioro adicional. plasmaféresis).
Pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,
Crestani B
Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107

72. TRATAMIENTO
 Para los pacientes que
tienen síntomas de
moderados a graves y la • Hipoxemia
hipoxemia, lavado •Diferencia Alveolo-arterial de O2 ≥
pulmonar completo bajo 40 mmHg
anestesia general a través •Medida de la fracción del Shunt
de un tubo endotraqueal >10 a 12 %
de doble lumen es la forma •Disnea grave e hipoxemia en
más aceptada y efectiva reposo o durante el ejercicio
de tratamiento.
Pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,
Crestani B
Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107

73.  Los datos preliminares sugieren que
la proporción de pacientes que
respondieron a GM-CSF es menor
que con lavado pulmonar total.
 Continuan estudios en curso.
 Algunos resultados prometedores.
Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis.
Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M,
Ishii H, Yokoba M, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Tsuchihashi Y, Morimoto K, Akira M, Terada M, Otsuka J,
Ebina M, Kaneko C, Nukiwa T, Krischer JP, Akazawa K, Nakata K
Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun;181(12):1345-54. Epub 2010 Feb 18.

74.  En un ensayo clínico abierto de 25 pacientes,
recombinante humano GM-CSF se administra por vía
subcutánea, a partir de 250 mcg / día durante un mes,
aumentando a 5 mcg / kg / día para el segundo mes, y 9
mcg / kg / día para la tercer mes. A los que respondieron
se continuó con esta dosis durante 12 meses, las
personas con una respuesta clínica inadecuada fueron
dado escaladas más dosis de hasta 18 mcg / kg / día En
general, el 48 % experimentó una mejoría sintomática y
radiográfica.
An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate
symptomatic pulmonary alveolar proteinosis.
Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL, Thomassen MJ, Meziane M, Czich C, Kavuru MS
Chest. 2006;130(1):227.

75. OTRAS TERAPIAS
 El trasplante de pulmón se ha realizado en
pacientes que se deterioran a pesar del
lavado pulmonar completo
 El tratamiento con plasmaféresis y rituximab
han arrojado resultados mixtos.
 No hay un rol para los glucocorticoides u
otros agentes inmunosupresores como la
terapia primaria para PAP;puede aumentar la
mortalidad .
Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolar
proteinosis.
Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR
Thorax. 2010;65(11):1025.
Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis.
Luisetti M, Rodi G, Perotti C, Campo I, Mariani F, Pozzi E,
Trapnell BC
Eur Respir J. 2009;33(5):1220.

76. PRONOSTICO
 El pronóstico a largo plazo de PAP no se
ha descrito extensamente.
Una serie de 24 pacientes con un seguimiento medio de 8,5
años, encontró que seis pacientes murieron (ninguno por
complicaciones de la PAP), y que aproximadamente el 50 por
ciento de los sobrevivientes tenían síntomas persistentes,
tales como dolor de disnea, la tos, el pecho o sibilancias.
Pulmonary alveolar proteinosis: clinical features and outcomes.
Goldstein LS, Kavuru MS, Curtis-McCarthy P, Christie HA, Farver C,
Stoller JKSO
Chest. 1998;114(5):1357.

77. PRONOSTICO
 Otro estudio que evaluó resultados a largo
plazo en 21 pacientes tratados con lavado
pulmonar completo observó una tasa de
recurrencia de <30 por ciento, sin embargo,
el número de pacientes fue pequeño, y se
observó que persistían con alteraciones
gasométricas e intolerancia al ejercicio,
incluso en ausencia de PAP recurrente.
Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar
proteinosis.
Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi
A, Pozzi E, Cerveri I. Eur Respir J. 2004;23(4):526.

78. BIBLIOGRAFIA ADICIONAL
High-affinity autoantibodies specifically eliminate granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar
proteinosis. Uchida K, Nakata K, Trapnell BC, Terakawa T, Hamano E, Mikami A,
Matsushita I, Seymour JF, Oh-Eda M, Ishige I, Eishi Y, Kitamura T, Yamada Y, Hanaoka
K, Keicho N Blood. 2004;103(3):1089.
Pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,
Crestani B
Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107
Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis.
Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M,
Ishii H, Yokoba M, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Tsuchihashi Y, Morimoto K, Akira M, Terada M, Otsuka J,
Ebina M, Kaneko C, Nukiwa T, Krischer JP, Akazawa K, Nakata K
Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun;181(12):1345-54. Epub 2010 Feb 18.

79. GRACIAS