1. 8
Factores patológicos que condicionan
la respuesta a los fármacos
J. A. Armijo
I. UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS renal, pero puede estar reducido por disminución de
EN EL ENFERMO RENAL la unión a los tejidos (p. ej., digoxina) y aumentado por
disminución de la unión a la albúmina del plasma (p. ej.,
fenitoína). En los enfermos renales hay alteraciones fun-
1. Factores que alteran la respuesta cionales de la albúmina, acidosis, aumento de competi-
a los fármacos dores e hipoalbuminemia. Las alteraciones funcionales
Los riñones intervienen en la eliminación de muchos pueden deberse a carbamilación y afectan los fármacos
fármacos, en ocasiones con carácter preferente e incluso que se unen al sitio I, mientras que los competidores (me-
exclusivo, por lo que es previsible que en la enfermedad tabolitos y ácidos grasos) reducen la unión de los fár-
renal esté reducida su eliminación. Además, los fármacos macos al sitio II. La diálisis elimina algunos competido-
que se excretan por el riñón alcanzan concentraciones que res endógenos y aumenta la concentración de albúmina,
pueden ser nefrotóxicas, lo que puede reducir aún más su corrigiendo la disminución en la unión a proteínas de fe-
eliminación. Por consiguiente, al utilizar los fármacos en nilbutazona, fenitoína, furosemida, quinidina, salicila-
la enfermedad renal se debe: a) evitar los nefrotóxicos, tos, sulfamidas, tiopental y ácido valproico. En el sín-
b) ajustar las dosis de los fármacos con un índice tera- drome nefrótico, las alteraciones en la unión a proteínas
péutico pequeño para evitar su acumulación y c) vigilar se deben a hipoalbuminemia y acumulación de ácidos
la posible aparición de efectos tóxicos. grasos, pero no parece que haya cambios en la capaci-
La alteración en la respuesta a los fármacos en el en- dad de unión de la albúmina. Estas alteraciones afectan
fermo renal puede deberse a factores farmacocinéticos y de forma clínicamente significativa la unión a proteínas
farmacodinámicos. de los fármacos con un volumen de distribución pequeño,
una fracción de extracción baja y que se unen de forma
importante a la albúmina del plasma. Afectan más a los
1.1. Factores farmacocinéticos
fármacos ácidos (tabla 8-1) y a los neutros o básicos (ta-
Aunque las alteraciones renales afectan principal-
mente la excreción de los fármacos, también hay altera- Tabla 8-1. Fármacos ácidos cuya unión a proteínas plasmáti-
ciones en su absorción, distribución y metabolismo. cas está reducida en el paciente urémico
a) Absorción. Náuseas, vómitos, diarrea y edema Ácido tienílico Furosemida
pueden reducir la absorción de los fármacos por vía oral. Ácido valproico Indapamida
Anfotericina B Indometacina
No obstante, hay casos en que la menor absorción es com-
Azapropazona Metotrexato
pensada por la menor eliminación renal, en cuyo caso no Azlocilina Naproxeno
será preciso modificar la dosis. La absorción intestinal de Cefazolina Penicilina G
calcio está reducida porque hay menor formación de me- Cefoxitina Salicilatos
tabolitos activos de la vitamina D en el riñón. Por el con- Ceftriaxona Sulfadiazina
trario, la absorción del propranolol, la dihidrocodeína y Clofibrato Sulfametoxazol
el dextropropoxifeno está aumentada por disminución de Cloranfenicol Teofilina
su primer paso hepático. Los antiácidos y las resinas de Diazóxido Tiopental
intercambio iónico que se utilizan a veces en estos pa- Dicloxazolina Tolfenámico
cientes pueden tener influencia sobre la absorción mayor Diflunisal Tolmetina
Doxicilina Triptófano
que la propia enfermedad renal.
Fenilbutazona Warfarina
b) Distribución. En general se considera que el vo- Fenitoína Zomepiraco
lumen de distribución no está alterado en la enfermedad
131

2. 132 Farmacología humana
Tabla 8-2. Alteraciones en la unión a proteínas de los fárma- nica disminuye la concentración total en plasma, pero la
cos neutros y básicos en el paciente urémico concentración libre vuelve a su valor inicial (v. fig. 4-17),
Disminuye No cambia Aumenta
por lo que no se alteran los efectos ni es preciso reducir
la dosis de mantenimiento, como sucede en el caso del
Diazepam Carbamazepina Aprindina clofibrato, el diazepam, la fenitoína o el ácido valproico.
Digitoxina Clonazepam Cimetidina En estos casos conviene monitorizar las concentraciones
Etomidato Clorpromazina Clonidina libres con el fin de evitar que el aumento de la dosis para
Hidrocortisona Dapsona Disopiramida corregir unos niveles totales bajos produzca una intoxi-
Midazolam Dextropropoxifeno Fentanilo cación.
Papaverina Digitoxina Lidocaína
c) Metabolismo. Está reducido el metabolismo de
Prednisolona Fluoxetina Morfina
Propranolol Maprotilina Moxaprindina algunos fármacos como la vitamina D en el parénquima
Teofilina Metoclopramida Oxazepam renal. En el hígado disminuye el metabolismo de los
Triamtereno Pindolol Propafenona fármacos por reducción, acetilación y por esterasas plas-
Prazosina Propranolol máticas, que pueden requerir una disminución de las do-
Propranolol Quinidina sis; sin embargo, no se afectan los procesos oxidativos, la
Quinidina Zolpidem glucuronidación, la sulfatación, ni la O-metilación. Aun-
Tertatolol que las alteraciones del metabolismo de los fármacos en
Trimetoprima la enfermedad renal no suelen considerarse importantes,
d-Tubocurarina se ha descrito una disminución del aclaramiento no renal
Verapamilo
mayor del 50 % para el verapamilo, aciclovir, procaina-
mida, cimetidina, moxalactam, metoclopramida e imipe-
nem que pueden obligar a reducir la dosis. Asimismo, está
bla 8-2) que se unen a la albúmina. No se afecta, e in- disminuida la excreción renal de metabolitos activos, que
cluso puede estar aumentada, la unión de los fármacos pueden producir toxicidad aunque el metabolismo y el
básicos a la a1-glucoproteína ácida y a las lipoproteínas, nivel sérico del fármaco original no estén alterados (ta-
ya que sus niveles pueden estar elevados en la insufi- bla 8-3).
ciencia renal crónica, especialmente si hay procesos in- d) Excreción renal. Los fármacos se filtran en el glo-
flamatorios. El aumento de la concentración libre es mérulo y pueden segregarse activamente o reabsorberse
transitorio y vuelve de nuevo a su valor inicial. Cuando en el túbulo. La insuficiencia renal afecta principalmente
se administran dosis únicas de fármacos que actúan con los fármacos que se excretan preferentemente por la orina
rapidez (tiopental o diazóxido), puede producirse un au- de forma inalterada (p. ej., los aminoglucósidos), afec-
mento de los efectos. Cuando la administración es cró- tando menos a los que tienen otras vías de excreción (p.
ej., digoxina) y nada a los que se excretan preferente-
mente por otras vías (p. ej., rifampicina). La influencia de
Tabla 8-3. Fármacos con metabolitos activos de eliminación la enfermedad renal es particularmente intensa cuando
preferentemente renal el fármaco es nefrotóxico, ya que al reducir aún más la
función renal multiplica la acumulación y la toxicidad del
Fármaco Metabolito Riesgo
fármaco (tabla 8-4).
Acebutolol Diacetolol Mayor efecto
Alopurinol Oxipurinol Erupción cutánea
Clofibrato Ácido clofíbrico Debilidad muscular
Tabla 8-4. Ejemplos de fármacos nefrotóxicos y no nefrotóxi-
Clorpropamida Hidroximetabo- Mayor efecto
cos con elevada excreción renal
litos
Dextropropoxifeno Dextronorpro- Cardiotoxicidad Nefrotóxicos No nefrotóxicos
poxifeno
Fenilbutazona Oxifenbutazona 1. Excretados por la orina en más del 90 % de forma inalte-
Lidocaína Glicinexilidida Neuropatía rada
Nitrofurantoína ? Neuritis periférica Aminoglucósidos Cefalosporinas
Nitroprusiato Tiocianato Anorexia, espasmos Cefalotina Atenolol
musculares, des- Litio Penicilinas
orientación y psi- Metotrexato
cosis
Petidina Norpetidina Estupor y convul- 2. Excretados preferentemente por la orina de forma inalte-
siones rada y con un bajo índice terapéutico
Procainamida N-acetilprocaina- Mayor efecto Anfotericina B Digoxina
mida Vancomicina Etambutol
Sulfadiazina Acetilsulfadiazina Náuseas, vómitos y Cefaloridina
erupción cutánea Cisplatino

3. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 133
Asimismo, la eficacia de algunos diuréticos ácidos dis- Tabla 8-5. Fármacos cuya eliminación depende de la función
minuye en la insuficiencia renal por disminución de su fil- tubular
tración y porque el aumento de ácidos orgánicos endó-
1. Con secreción tubular
genos compite por su entrada a la célula tubular. Entre
las bases, la cimetidina y la trimetoprima compiten con la Ácidos Bases
secreción de creatinina reduciendo el aclaramiento de Acetazolamida Amitriptilina
creatinina sin que haya una lesión renal, lo que dificulta Acetilsalicílico Anfetaminas
la valoración de la función renal. La secreción de digo- Bumetanida Cloroquina
xina es inhibida por diuréticos como la espironolactona Cefalosporinas Desimipramina
y, dado que la reabsorción tubular depende principal- Clorpropamida Dopamina
Espironolactona Etambutol
mente del pH urinario, la orina ácida reduce la elimina-
Etacrínico Fenfluramina
ción de ácidos débiles con pKa entre 3,0 y 7,5, como el fe- Fenilbutazona Histamina
nobarbital, y aumenta la eliminación de bases débiles con Fenobarbital Imipramina
un pKa entre 5,0 y 11,3, como los antidepresivos tricícli- Furosemida Meperidina
cos (tabla 8-5). Indometazina Metilnicotinamida
Metotrexato Morfina
Nalidíxico Nortriptilina
1.2. Factores farmacodinámicos Nitrofurantoína Procaína
En los enfermos renales está aumentado el efecto de Oxifenbutazona Procainamida
los anticoagulantes y hay mayor riesgo de hemorragia gas- Penicilinas Quinidina
Probenecida Quinina
trointestinal por ácido acetilsalicílico y otros AINE. Está
Salicílico Tetraetilamonio
aumentado el riesgo de hiperpotasemia por ahorradores Sulfamidas Tiamina
de potasio, de hipoglucemia por sulfonilureas, de acido- Sulfinpirazona
sis por fenformina y hay mayor sensibilidad a los efectos Tiazidas
anticolinérgicos de la clorpromazina y a la acción depre-
sora del SNC de opioides y sedantes. También hay ma- 2. Con reabsorción pasiva tubular
yor riesgo de hipotensión al utilizar antihipertensivos en Ácidos débiles pKa Bases débiles pKa
pacientes con depleción de volumen y de sobrecarga car-
díaca por la retención de sodio y agua que producen los Fenobarbital 7,2 Acebutolol 9,4
AINE. La acidosis facilita el paso al SNC de salicilatos y Salicilatos 3,5 Anfetamina 9,8
barbitúricos. Hay mayor sensibilidad a la acción nefrotó- Sulfamidas 5-7 Antidepresivos 8-10
xica de los fármacos. Disminuye la eficacia de algunos tricíclicos
diuréticos que acceden con mayor dificultad a su lugar de Atenolol 9,6
Efedrina 9,4
acción. El riesgo de intoxicación digitálica está aumen-
Fenciclidina 9,4
tado por los mayores niveles séricos, pero la hiperpota- Mexiletina 9,0
semia y la disminución de la fijación al miocardio pueden Quinina
ocultar la toxicidad, que se pondrá de manifiesto cuando Tocainida
disminuyen estos factores mediante la diálisis.
2. Nefrotoxicidad de los fármacos la ECA se observa con más frecuencia al comienzo del tratamiento y
en pacientes con hipovolemia, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal
Los fármacos pueden producir lesiones renales que previa, enfermedad vascular renal, depleción de sodio, cuando toman
afectan el glomérulo, el túbulo, el intersticio y los vasos, diuréticos y ciclosporina, y en el anciano.
así como alteraciones funcionales (tabla 8-6). Los meca- La lesión tubular es la más característica y suele ser dosis-depen-
nismos pueden ser una agresión directa química o alér- diente; como los fármacos que la producen suelen eliminarse por el ri-
ñón, se acumulan cuando hay lesión renal previa o como consecuencia
gica y lesiones indirectas debidas a la precipitación del de la nefrotoxicidad que producen. La anfotericina B y el cisplatino pro-
propio fármaco, de calcio o de ácido úrico. La mayor parte ducen una nefrotoxicidad previsible que actúa como factor limitante de
de los efectos nefrotóxicos de los fármacos son reversi- la dosis que se puede administrar. La anfotericina B produce altera-
bles cuando se suprime el tratamiento. Las alteraciones ciones renales en el 80 % de los pacientes. Las polimixinas, la cefalori-
dina, los aminoglucósidos y el litio, producen toxicidad cuando se utili-
más importantes son la insuficiencia renal aguda y las le-
zan dosis altas, está reducida su eliminación o coexisten otros factores
siones tubulares. nefrotóxicos. Del 6 al 26 % de los pacientes tratados con aminoglucó-
sidos presentan alteraciones renales, estimándose que el 50 % de los
Del 5 al 20 % de los casos de insuficiencia renal aguda pueden de- casos de nefrotoxicidad por fármacos se deben a los aminoglucósidos.
berse a fármacos. Los antiinflamatorios no esteriodeos (AINE) la pro- A su vez, el 5 % de los pacientes con vancomicina presentan nefroto-
ducen por su efecto hemodinámico intrarrenal secundario a la inhibi- xicidad, pero este porcentaje aumenta al 35 % cuando se administra
ción de la síntesis de prostaglandinas; también pueden producirla los junto con aminoglucósidos. Los contrastes radiológicos producen ne-
inhibidores de la ECA, como el captopril, por estenosis bilateral de las frotoxicidad en el 0,6 % de los pacientes, pero puede aumentar hasta
arterias renales; la insuficiencia renal aguda por AINE e inhibidores de el 80 % de los ancianos, especialmente cuando hay lesión renal previa.

4. 134 Farmacología humana
Tabla 8-6. Nefrotoxicidad de los fármacos
1. Insuficiencia renal aguda 8. Nefrocalcinosis
AINE Acetazolamida (uso crónico)
Dextranos de bajo peso molecular Vitamina D (sobredosis con hipercalciuria)
(si hay hipovolemia o shock)
Diazóxido 9. Nefropatía por ácido úrico
Inhibidores de la ECA (hipovolemia) Citotóxicos (en linfomas y leucemias)
Opioides (dosis altas) Tiazidas (con bajos pH urinarios)
2. Lesión tubular 10. Retención de sodio y agua
Aminoglucósidos Carbenoxolona
Anfotericina B Corticoides
Cefaloridina Diazóxido
Cefalotina Esteroides androgénicos
Ciclosporina Estrógenos
Cisplatino Fenilbutazona
Colistina Indometazina
Contrastes radiológicos
Litio 11. Retención de agua
Paracetamol Carbamazepina
Polimixina B Clorpropamida
Tiazidas
3. Lesión glomerular
(proteinuria, síndrome nefrótico o glomerulonefritis) 12. Poliuria
Captopril Desmetilclortetraciclina
Dapsona Dextropropoxifeno
Fenoprofeno Litio
Halotano Vitamina D
Heroína
Hidralazina 13. Hiponatremia
Indometazina Carbamazepina
Litio Ciclofosfamida
Oro Clorpropamida
Penicilamina Morfina
Piroxicam Tolbutamida
Probenecid Vincristina
Trimetadiona
4. Nefritis intersticial y vasculitis 14. Hipernatremia
AINE Ampicilina (dosis altas)
Alopurinol Carbenicilina (dosis altas)
Cefalotina Penicilina G sódica (dosis altas)
Contrastes
Fenandiona 15. Hipopotasemia
Meticilina Anfotericina B
Metoxiflurano Carbenoxolona
Rifampicina Corticoides
Sulfamidas Diuréticos perdedores de potasio
5. Necrosis papilar 16. Hiperpotasemia
Analgésicos (abuso crónico a altas dosis) Diuréticos ahorradores de potasio
Inhibidores de la ECA
6. Alteraciones de la función tubular
Acetazolamida 17. Hipermagnesemia
Anfotericina B Sales de magnesio (antiácidos y laxantes)
Tetraciclinas caducadas
18. Acidosis
7. Nefropatía obstructiva Acetazolamida
Aciclovir Ácido nalidíxico
Ciprofloxacino Fenformina
Metotrexato Isoniazida
Sulfamidas Nitrofurantoína

5. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 135
La ciclosporina afecta los vasos, el glomérulo y el túbulo, y es más fre- 3.3. Riesgo de nefrotoxicidad
cuente a dosis altas y cuando se asocia con ketoconazol, antagonistas
del calcio y eritromicina, que inhiben su metabolismo.
Los fármacos que se eliminan por el riñón alcanzan altas concen-
traciones en este órgano, por lo que es frecuente que puedan producir
Las alteraciones glomerulares pueden manifestarse nefrotoxicidad. A su vez, la nefrotoxicidad reducirá la eliminación del
como proteinuria, síndrome nefrótico y glomerulonefri- fármaco, por lo que aumentarán su acumulación y sus efectos tóxicos.
tis. La nefritis intersticial tiene un carácter idiosincrásico Un ejemplo es el de los aminoglucósidos, que pueden provocar una ne-
frotoxicidad que no es grave por sí misma, pero que, al aumentar los ni-
relacionado con hipersensibilidad (fenindiona y sulfami- veles séricos pueden producir ototoxicidad irreversible.
das) o administración intermitente (rifampicina). La ne- En la tabla 8-8 se indican los fármacos de uso más habitual que se
crosis papilar por analgésicos se ha relacionado con el deben evitar o utilizar con precaución en el enfermo renal.
abuso crónico y a dosis altas, sin que esté bien estable-
cido si hay diferencias entre ellos ni su mecanismo.
Además, los fármacos pueden provocar nefropatía 4. Ajuste de la dosis de los fármacos
obstructiva por precipitación del propio fármaco, de cal- en la insuficiencia renal
cio y de ácido úrico, así como alteraciones hidroelectro-
líticas que representen un riesgo en el enfermo renal, por 4.1. Dosis inicial
ejemplo, retención de líquidos, hiponatremia, hiperna-
tremia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipermagnese- La enfermedad renal afecta principalmente el aclara-
mia y acidosis. miento de los fármacos. La dosis inicial depende del vo-
lumen de distribución y no del aclaramiento. Por lo tanto,
en los fármacos con semivida larga en los que se requiera
3. Criterios de utilización de los fármacos administrar una dosis inicial, no es necesario modificarla
en el enfermo renal en caso de insuficiencia renal, salvo en los casos en que
Los fármacos utilizados en un paciente con alteracio- esté modificado también el volumen de distribución.
nes renales deberían ser eficaces y seguros y no empeo- En los fármacos con semivida corta, como muchos an-
rar la función renal. Al valorar la utilización de un fár- tibióticos, no suele administrarse dosis inicial, ya que hay
maco hay que tener en cuenta el riesgo de acumulación, muy poca diferencia entre el nivel que se alcanza tras la
el índice terapéutico del fármaco y el riesgo de nefroto- primera dosis y tras dosis múltiples, y el nivel estable se
xicidad. alcanza antes de la segunda dosis. Sin embargo, en el en-
fermo renal se alarga notablemente el tiempo necesario
para alcanzar el nivel estable, por lo que puede ser nece-
3.1. Riesgo de acumulación sario administrar una dosis inicial (fig. 8-1 B).
Las consecuencias más importantes de la enfermedad renal son la
disminución del aclaramiento renal y el alargamiento de la semivida.
Cuando se administra una dosis única de un fármaco con excreción re- 4.2. Dosis de mantenimiento
nal a un paciente con insuficiencia renal, las concentraciones máximas
que se alcanzan son similares y, por lo tanto, también lo es la intensi- La dosis de mantenimiento depende del aclaramiento.
dad del efecto. Sin embargo, el descenso de las concentraciones es más En los fármacos sin efectos tóxicos dosis-dependientes o
lento y, como consecuencia, aumenta la duración del efecto. Cuando se con un alto índice terapéutico, es suficiente con reducir
administran dosis múltiples, la cantidad eliminada en un intervalo de
administración es menor y, por lo tanto, la acumulación de la siguiente
la dosis de mantenimiento a la mitad. Cuando el fármaco
dosis es mayor. Como consecuencia, los niveles estables serán más al- tiene un índice terapéutico menor requiere métodos más
tos y se tardará más tiempo en alcanzarlos (fig. 8-1 A). La acumulación precisos como los nomogramas basados en el aclara-
del fármaco será tanto mayor cuanto más elevado sea el porcentaje del miento de creatinina. En los casos en que la eficacia y la
fármaco que se elimina por el riñón (tabla 8-7); por ejemplo, la semi-
toxicidad del fármaco se alcanzan en un pequeño inter-
vida de la gentamicina, que se elimina en más del 90 % por el riñón, se
alarga 15 veces (de 2,5 a 40 horas) en el paciente anéfrico, mientras que valo de niveles es conveniente monitorizar, cuando se
la de la digoxina, que se elimina además por la bilis, se alarga 4 veces pueda, los niveles séricos y vigilar estrechamente la res-
(de 36 a 120 horas). puesta al tratamiento.
Para la mayor parte de los fármacos que se excretan por el riñón hay
3.2. Índice terapéutico una relación lineal entre la disminución de su aclaramiento renal y la
Cuando el índice terapéutico es grande, es posible que la acumula- disminución del aclaramiento de creatinina, por lo que suele utilizarse
ción no llegue a alcanzar niveles tóxicos y, por lo tanto, que no sea ne- este parámetro como referencia para estimar la dosis de un fármaco en
cesario reducir la dosis, como sucede con las penicilinas o las cefalos- un enfermo renal. Es frecuente estimar el aclaramiento de creatinina a
porinas, a dosis habituales. No obstante, cuando se utilizan dosis muy partir de la creatinina sérica, utilizando el peso ideal y corrigiéndolo en
altas de penicilina en pacientes con función renal muy baja, pueden lle- función de la edad (v. VII). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
gar a observarse efectos tóxicos no habituales, como convulsiones. Por la utilización de este nomograma tiene varias limitaciones:
el contrario, en los fármacos con un índice terapéutico pequeño, como
aminoglucósidos, anfotericina B, digoxina o vancomicina, deben utili- a) La creatinina sérica puede ser falsamente baja cuando está re-
zarse necesariamente dosis más bajas (v. tablas en los capítulos corres- ducida su síntesis (distrofia muscular progresiva, caquexia y hepatopa-
pondientes). tías).

6. 136 Farmacología humana
A B
10
20 Disminución
Concentración sérica (mg/l )
en la función
Concentración sérica (mg/l )
renal
15
5
Nivel
eficaz
10
5
0
0 50 100
0 Tiempo (h)
Función D t Cmáx
0 25 50 75 100 125 150 renal (mg/kg) (h) CEE (mg/l ) Cmín
Función renal Tiempo (h)
Normal Reducida Normal ( ... ) 1,7 8 7,8 3,3 1,0
Reducida ( – ) 0,3 8 3,7 3,3 2,8
Dosis (mg/kg ) 1,7 1,7
Vd (ml /kg ) 250 250
t (h) 8 8
Cl (ml/min/kg) 1,1 0,2
t1/2 (h) 2,7 16
C D
10 10
Concentración sérica (mg/l )
Concentración sérica (mg/l )
5 5
Nivel
eficaz
0 0
0 50 100 0 50 100
Tiempo (h) Tiempo (h)
Función D t Cmáx Función D t Cmáx
renal (mg/kg) (h) CEE (mg/l) Cmín renal (mg/kg) (h) CEE (mg/l ) Cmín
Normal ( ...) 1,7 8 7,8 3,3 1,0 Normal ( ...) 1,7 8 7,8 3,3 1,0
Reducida ( – ) 1,7 48 7,8 3,3 1,0 Reducida ( – ) 0,85 16 6,8 4,1 3,4
Fig. 8-1. Influencia de la insuficiencia renal sobre las concentraciones séricas de gentamicina y ajustes hipotéticos de la dosis. A)
La reducción de la función renal a un sexto reduce el aclaramiento (Cl), aumenta el nivel estable y alarga la semivida (t1/2) y el
tiempo para alcanzar el nuevo nivel estable (CEE). B) La reducción de la dosis (D) sin cambiar el intervalo de administración (t)
mantiene el nivel estable, pero reduce las concentraciones máximas (Cmáx) con riesgo de ineficacia (---) por lo que puede requerir
una dosis de choque (—). C) El mantenimiento de la dosis alargando el intervalo de administración asegura niveles eficaces, pero
mantiene concentraciones máximas y mínimas (Cmín) durante un tiempo excesivo. D) Reducción de la dosis y alargamiento del in-
tervalo de administración. Vd: volumen de distribución.
b) La creatinina sérica no debe utilizarse para calcular el aclara- a) La reducción de la dosis de cada toma, manteniendo el inter-
miento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal aguda, fun- valo, permite alcanzar los mismos niveles medios con niveles mí-
ción renal cambiante o en hemodiálisis, antes que se haya alcanzado el nimos más altos y niveles máximos más bajos, es decir, se asemeja a
nivel estable de creatinina sérica. una infusión continua (fig. 8-1 B). Este procedimiento resulta útil
c) La estimación del aclaramiento de creatinina es poco fiable cuando es importante mantener el nivel medio y evitar una expo-
cuando la creatinina sérica es mayor de 8 mg/dl. sición prolongada a niveles demasiado bajos (ineficaces) o altos (tó-
d) La predicción realizada por los distintos nomogramas es mera- xicos).
mente orientativa, ya que la eliminación puede ser afectada por varia- b) El aumento del intervalo de administración, con la misma dosis
ciones en otros mecanismos diferentes de la filtración glomerular. por toma, mantiene los mismos niveles máximos y mínimos (fig. 8-1 C),
pero entraña el riesgo de prolongar excesivamente la exposición a ni-
El ajuste de la dosis diaria de un fármaco puede ha- veles tóxicos o subterapéuticos.
c) En el caso de los antibióticos se utiliza con frecuencia un mé-
cerse mediante una reducción de la dosis por toma, me- todo intermedio, consistente en reducir la dosis y aumentar el intervalo
diante un aumento del intervalo de administración o por de administración (fig. 8-1 D). En el apéndice de este capítulo se da un
ambos procedimientos: ejemplo de ajuste de la dosis en la insuficiencia renal.

7. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 137
Tabla 8-7. Fármacos que requieren dosis posthemodiálisis
Fármaco t1/2N t1/2IRT %inalt Fármaco T1/2N T1/2 IRT % inalt
Aciclovir 2-4 20 40-70 Fluorocitosina 3-6 75-200 > 90
Amikacina 2-3 30 95 Gentamicina 2-3 30-50 90-98
Amoxicilina 1-2 5-20 50-70 Isoniazida 1-4 17 5-30
Ampicilina 1-2 7-20 30-90 Kanamicina 2-5 72-96 50-90
Aspirina 2-30 2-30 10 Litio 14-28 Prolongada 100
Atenolol 6-9 15-35 > 90 Meprobamato 6-17 6-17 8-19
Azatioprina 0,2-1 1-2 50 Metildopa 1-2 7-16 20-60
Azlocilina 1-2 5-6 50-60 Metoprolol 3-5 3-5 5
Aztreonam 2-3 6-8 75 Metotrexato 4-60 Prolongada 90
Captopril 2 21-32 50-70 Metronidazol 6-14 8-15 < 10
Carbenicilina 1-2 10-20 80-85 Mezlocilina 1 3-5 60-70
Cefacetrilo 1-2 16 75 Minoxidil 3-4 3-4 15-20
Cefaclor 1 3 90-95 Moxalactam 2 18-23 61-79
Cefadroxilo 2 20-25 70-90 Nadolol 14-24 45 90
Cefalexina 1 20-40 90-96 Netilmicina 2-3 40 90-95
Cefalotina 1 3-18 60-90 Nitrofurantoína 1 1 30-40
Cefamandol 1 11 100 Paracetamol 2 2 < 10
Cefapirina 1 3 50 Penicilina G 1 6-20 60-85
Cefazolina 2 40-70 90-96 Pentazocina 2-3 ? 12
Cefonicid 4-5 17-56 90-99 Piperacilina 1-2 16 80-90
Cefoperazona 2 2 20 Primidona 6-12 12 15-60
Cefotaxima 1 3 50-60 Procainamida 3-5 5-6 45-65
Cefoxitina 1 13-20 77-90 Quinidina 3-16 3-16 10-50
Cefradina 1 6-15 100 Quinina 4-16 4-16 20
Cefsulodina 2 13 60 Ranitidina 2-3 6-9 25-70
Ceftazidima 2 13 60 Sisomicina 2-3 35-80 90-95
Cefuroxima 1 17 > 90 Sotalol 5-15 56 60
Ciclofosfamida 5-7 4-12 < 25 Sulfametoxazol 9-11 20-50 60-80
Cicloserina 12-20 Prolongada 60 Sulfisoxazol 3-8 6-12 60-80
Cisplatino 2-72 1-240 25-75 Teofilina 3-12 5-9 7-13
Diazóxido 21-36 20-53 50 Ticarcilina 1 16 80-90
Disopiramida 5-8 10-18 50-60 Tobramicina 2-3 56 90-98
Espectinomicina 2 16-29 35-90 Tocainida 11-19 22 40
Estreptomicina 2-3 100 30-90 Trimetoprima 9-13 20-49 40-70
Etambutol 4 7-15 75-90 Vidarabina 3-4 5 50
Fenobarbital 60-150 117-160 30
Se indican las semividas de eliminación con funcion renal normal (t1/2N) y en insuficiencia renal terminal (t1/2IRT), y el porcentaje que se excreta por el riñón en forma
inalterada (%inalt.). El hecho de que un fármaco no requiera dosis posdiálisis no implica que no pueda utilizarse la diálisis en caso de intoxicación.
Hay tablas que indican las pautas que deben utilizarse 4.3. Dializabilidad de los fármacos
en función del aclaramiento de creatinina del paciente
para la mayor parte de los fármacos de uso habitual. Al
emplear estas tablas hay que tener en cuenta la posibili- Cuando un paciente con insuficiencia renal que eli-
dad de que la función renal sea cambiante, de que el pa- mina con dificultad un fármaco se somete a un pro-
ciente presente peculiaridades que alteren su significado grama de diálisis, puede eliminar con rapidez el fárma-
y que pueden no ser aplicables al niño o al anciano. Al co durante la diálisis, bajando los niveles séricos más
igual que los nomogramas, son susceptibles de errores de de lo esperado. En estos casos puede ser necesario
predicción, a veces importantes, por lo que, cuando sea administrar una dosis suplementaria después de la
posible, deben monitorizarse los niveles séricos (amino- diálisis para reponer lo eliminado. Además, la dia-
glucósidos, digoxina y antiarrítmicos). A su vez, hay que lizabilidad de un fármaco es importante para saber
tener en cuenta que la monitorización de los niveles sé- si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis lo elimina-
ricos puede ser engañosa porque no refleje las variacio- rán en caso de intoxicación. Para que un fármaco sea
nes de la concentración libre o por la acumulación de me- dializable se requiere que su peso molecular sea pe-
tabolitos activos. Por ello, es importante evitar los queño, que sea soluble en agua, que se una poco a
fármacos potencialmente peligrosos y vigilar la posible proteínas y que tenga un volumen de distribución pe-
aparición de toxicidad. queño.

8. 138 Farmacología humana
Tabla 8-8. Fármacos que deben evitarse o utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad renal
Fármaco Riesgo Actitud Fármaco Riesgo Actitud
Antiinfecciosos SNC
Aciclovir Toxicidad en SNC Reducir dosis Analgésicos Nefrotoxicidad Evitar abuso
Ácido nalidíxico Náuseas, vómitos Evitar Barbitúricos Mayor toxicidad Evitar o reducir
Aminoglucósidos Nefrotoxicidad Reducir dosis y au- dosis
mentar intervalo Fenitoína Disociación total/ Monitorizar libre
Anfotericina B Nefrotoxicidad Vigilar libre
Cefaloridina Nefrotoxicidad Evitar Litio Nefrotoxicidad Reducir dosis
Cefalotina Encefalopatía Evitar Opioides Depresión respira- Reducir dosis
Cicloserina Toxicidad Evitar toria
Etambutol Neuropatía óptica Reducir dosis Antineoplásicos e inmunosupresores
Ganciclovir Toxicidad en SNC Reducir dosis Ciclosporina Nefrotoxicidad Vigilar
Nitrofurantoína Ineficacia y neuro- Evitar Cisplatino Nefrotoxicidad Evitar dosis altas
patía Fluorocitosina Acumulación
Penicilina Encefalopatía y Evitar megadosis Metotrexato Nefrotoxicidad Evitar concentra-
convulsiones ciones altas pro-
Polimixinas Nefrotoxicidad Evitar o reducir longadas
dosis
Rifampicina Nefrotoxicidad — Antiinflamatorios
Sulfamidas Cristaluria — AINE Insuficiencia renal Evitar en lo posible
Tetraciclinas Nefrotoxicidad Evitar o usar doxi- Fenilbutazona Nefrotoxicidad Evitar
ciclina Indometazina Nefrotoxicidad Evitar
Vancomicina Nefrotoxicidad Evitar o reducir Penicilamina y oro Nefrotoxicidad Evitar en lo posible
dosis Salicilatos Hemorragias y úl- Utilizar con pre-
Cardiovascular ceras caución
Anticoagulantes Hemorragias Reducir dosis
Antihipertensores Mayor efecto Empezar con dosis Otros
bajas Carbenoxolona Retención de sodio Evitar
b-bloqueantes Mayor toxicidad Reducir dosis o y agua
evitar Cimetidina Confusión Reducir dosis
Colofibrato Nefrotoxicidad Evitar o reducir Clorpropamida Mayor efecto Evitar o reducir do-
dosis sis
Digoxina Mayor toxicidad Reducir dosis Corticoides Retención de sodio Evitar en IR grave
Disopiramida Acumulación y agua
Diuréticos ahorra- Hiperpotasemia Evitar Probenecida Ineficacia Evitar
dores de K
Diuréticos tiazí- Menor eficacia Evitar
dicos
Lidocaína Neurotoxicidad Evitar infusiones
prolongadas
Potasio Hiperpotasemia Utilizar con pre-
caución
Procainamida Arritmias Reducir dosis
Quinidina Mayor toxicidad Reducir dosis
Sulfinpirazona Ineficacia Evitar
En la tabla 8-8 se indican los fármacos de uso habitual en los que II. UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS
es necesario dar una dosis suplementaria al finalizar la sesión de he-
modiálisis. La eficacia de la hemodiálisis no es la misma que la de la
EN EL ENFERMO HEPÁTICO
diálisis peritoneal. Asimismo, debe tenerse en cuenta que el aclara-
miento de un fármaco por el riñón depende del peso del paciente
mientras que el de la hemodiálisis depende de la máquina, por lo que 1. Factores que alteran la respuesta
su eficacia será tanto mayor cuanto menos pese el paciente. El hecho a los fármacos
de que no sea necesario administrar esta dosis suplementaria no im-
plica que no pueda utilizarse la hemodiálisis en caso de intoxicación. El hígado es el órgano donde se metaboliza la mayor
También hay fármacos con eliminación renal importante, como la di-
goxina, en los que la diálisis elimina muy poca cantidad debido a su parte de los fármacos y donde tiene lugar su excreción bi-
gran volumen de distribución y no requieren dosis suplemen- liar, por lo que es previsible que las alteraciones hepáti-
taria. cas reduzcan su eliminación. Además, en el enfermo he-

9. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 139
pático suele estar reducida la excreción renal de los fár- tocito, pero también de la mayor o menor unión a las pro-
macos. Asimismo, está aumentado el riesgo de que algu- teínas del plasma, por lo que se les denomina de elimi-
nos fármacos como los depresores del SNC o los diuré- nación restrictiva.
ticos perdedores de potasio puedan provocar una ence- — Fármacos dependientes de la capacidad metabólica.
falopatía, así como el riesgo de hemorragia por anticoa- Tienen una baja fracción de extracción hepática (menor
gulantes. Aunque es frecuente que en los enfermos de 0,3) y una pobre unión a las proteínas del plasma (me-
hepáticos deban utilizarse dosis más bajas de numerosos nor del 30 %). Su aclaramiento hepático depende críti-
fármacos, el hecho de que la eliminación hepática de- camente de la capacidad metabólica del hepatocito, por
penda de múltiples factores que se alteran de forma dis- lo que algunos, como la antipirina, se utilizan como mar-
tinta en cada enfermedad hace difícil prever la dirección cadores farmacológicos de la función hepática.
e intensidad de los cambios que se van a producir y, por
lo tanto, el ajuste de la dosis que se debe realizar. b) Características de la enfermedad hepática. La en-
Las alteraciones en la respuesta a los fármacos en el fermedad hepática influye de forma diferente sobre los
enfermo hepático pueden deberse a factores farmacoci- factores que condicionan la eliminación hepática de los
néticos o farmacodinámicos. fármacos (tabla 8-9 y fig. 8-2).
1.1. Factores farmacocinéticos Algunos cambios que se producen en los enfermos hepáticos que re-
percuten sobre la farmacocinética de los fármacos son:
Las alteraciones hepáticas influyen principalmente en
el metabolismo y la excreción biliar de los fármacos, pero — Disminución de la cantidad y/o actividad enzimática del hepato-
pueden afectar también su absorción, distribución y ex- cito: reduce la eliminación de los fármacos con baja fracción de extrac-
ción, pero no altera la de los fármacos con alta fracción de extracción
creción renal. El tipo de cambio farmacocinético y su in-
(fig. 8-2 A).
tensidad depende de las características de los fármacos y — Disminución de la masa celular: reduce la eliminación tanto de
de las características de la enfermedad hepática. los fármacos con alta como con baja fracción de extracción (fig. 8-2 B)
y aumenta la biodisponibilidad oral de los fármacos con una alta frac-
a) Características del fármaco. El aclaramiento he- ción de extracción por reducción de su primer paso hepático.
— Disminución del flujo sanguíneo hepático: reduce la eliminación
pático de los fármacos depende de su fracción de extrac- de los fármacos con alta fracción de extracción, pero no influye en los
ción y de su unión a las proteínas del plasma. En función fármacos con baja fracción de extracción (fig. 8-2 C).
de estos dos parámetros, los fármacos pueden clasificarse — Derivación portosistémica: disminuye la biodisponibilidad oral
en tres grupos (v. cap. 4): de los fármacos con alta fracción de extracción.
— Capilarización sinusoidal: la pérdida de fenestraciones, desa-
rrollo de lámina basal y depósitos de macromoléculas en el espacio de
— Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepá- Disse hace que el metabolismo del flujo sanguíneo hepático-depen-
tico. Tienen una alta fracción de extracción hepática (ma- diente de los fármacos poco liposolubles y con una alta unión a las pro-
yor de 0,7). Su aclaramiento hepático depende crítica- teínas del plasma pase a ser difusión-dependiente. Además aumenta
mente de los factores que alteran el flujo sanguíneo la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta fracción de extrac-
ción por disminución de su primer paso hepático y, cuando afecta el
hepático, pero es independiente de la mayor o menor aporte de oxígeno, reduce la eliminación de los fármacos con metabo-
unión a las proteínas del plasma, por lo que se les deno- lismo oxidativo.
mina de eliminación no restrictiva. — Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la
— Fármacos dependientes de la capacidad metabólica a1-glucoproteína ácida: reducen la unión de los fármacos a las proteí-
y de la unión a proteínas. Tienen una baja fracción de ex- nas del plasma, lo que aumenta el aclaramiento de los fármacos con baja
fracción de extracción y alta unión a las proteínas del plasma. El efecto
tracción hepática (menor de 0,3) y una alta unión a las neto sobre la eliminación del fármaco dependerá de que este aumento
proteínas del plasma (mayor del 70 %). Su aclaramiento sea mayor o menor que la disminución del metabolismo producida por
hepático depende de la capacidad metabólica del hepa- los otros factores.
Tabla 8-9. Cambios en los factores que influyen en el metabolismo de los fármacos en algunas alteraciones hepáticas
Concentración de
Flujo sanguíneo Masa Actividad
Enfermedad hepático hepatocelular microsómica Albúmina Bilirrubina
Cirrosis
Moderada # ø, " ø ø, # ø, "
Grave # # # # # ""
Hepatitis
Vírica ø, " ø, # # ø, # ø, "
Alcohólica ø, # ", ø, # # ø, # ""
#: disminución; ": aumento; ø: sin cambio.

10. 140 Farmacología humana
A B C
Aclaramiento hepático del fármaco
Aclaramiento hepático del fármaco
Aclaramiento hepático del fármaco
I
I I
II
II II
0 Aclaramiento intrínseco 100 0 Masa hepática 100 0 Flujo sanguíneo hepático 100
Fig. 8-2. Influencia de la reducción en la cantidad de enzimas o su actividad, es decir, en su aclaramiento intrínseco (A), en la masa
celular hepática (B) o en el flujo sanguíneo hepático (C), sobre el aclaramiento hepático de un fármaco con alta (I) y baja (II) frac-
ción de extracción.
— Obstrucción biliar: reduce la eliminación de los fármacos que se distribución de los fármacos liposolubles y un aumento
excretan por la bilis, pero no está claro si afecta el metabolismo de los del contenido hídrico que aumente el volumen de distri-
fármacos ya que los cambios que se observan pueden deberse a altera-
ciones simultáneas de la capacidad metabólica o de la unión a las pro- bución de los fármacos hidrosolubles. Sin embargo, las
teínas del plasma. principales alteraciones en el volumen de distribución se
— Disminución de la función renal: se produce con frecuencia, in- deben a la disminución en la unión a las proteínas del
cluso con alteraciones hepáticas moderadas, aunque suele pasar inad- plasma debido a la existencia de hipoalbuminemia, hi-
vertido porque el aclaramiento de creatinina en el enfermo hepático
sobrevalora la función renal. Afecta los fármacos que se eliminan pre-
perbilirrubinemia y disminución de la a1-glucoproteína
ferentemente por el riñón, pero también los que se eliminan simultá- ácida que produce un aumento del volumen de distribu-
neamente por metabolismo y excreción renal. ción (tabla 8-11). Es más frecuente observar alteraciones
en la unión a proteínas en los procesos crónicos (como la
c) Absorción. Suele observarse un aumento en la ab- cirrosis) que en los agudos (como en la hepatitis vírica).
sorción de los fármacos con un primer paso hepático im-
portante (v. tabla 4-1). El aumento en la absorción se debe La fracción libre de diazepam y tolbutamida se correlaciona con la
a la disminución del primer paso hepático que se produce concentración de albúmina, la de eritromicina con la de a1-glucoprote-
ína y la de fenitoína con la de bilirrubina. La influencia de la hipoalbu-
como consecuencia de la disminución del metabolismo minemia puede ser selectiva ya que afecta el diazepam pero no la digi-
hepático, lo que permite que llegue más fármaco a la cir- toxina. La bilirrubina se une a la albúmina en el sitio I y compite con la
culación sistémica (tabla 8-10). unión de los fármacos ácidos que se unen a este mismo sitio. La unión
Además, el primer paso hepático disminuye como con- a la a1-glucoproteína ácida puede estar reducida por disminución de su
concentración (disopiramida, eritromicina u oxprenolol) o de su afini-
secuencia del desvío, extrahepático o intrahepático, de dad (penbutolol).
parte de la sangre portal hacia la circulación sistémica,
aumentando la cantidad de fármaco que se sustrae del e) Metabolismo. Los fármacos con una alta fracción
primer paso hepático. Así, por ejemplo, en el caso de un de extracción (mayor de 0,7) son poco sensibles a las va-
fármaco con una fracción de extracción de 0,8, el desvío riaciones de la actividad enzimática y dependen princi-
del 50 % de la sangre portal a la cava aumenta la canti- palmente de las variaciones del flujo sanguíneo hepático
dad de fármaco que llega a la circulación sistémica del 20 y de la masa hepática (fig. 8-2). Por ello, el aclaramiento
al 60 %. de la lidocaína o la petidina está más afectado en la ci-
Esta disminución del primer paso hepático se observa incluso cuando
rrosis que en la hepatitis vírica (tabla 8-10). Además, la
no hay ninguna alteración del metabolismo hepático. Por ejemplo, en disminución del aclaramiento de propranolol y lidocaína
una esquistosomiasis en que la función hepática está conservada, pero se ha relacionado con la capilarización sinusoidal. Los fár-
hay una derivación portocava, se observa un aumento de la biodispo- macos con alta fracción de extracción tienen un primer
nibilidad del niridazol que puede provocar toxicidad neuropsiquiátrica.
paso hepático importante cuando se administran por vía
En la práctica es difícil saber cuánto aumento de la biodisponibilidad
observada para algunos fármacos (tabla 8-10) se debe a disminución del oral, por lo que la enfermedad hepática suele aumentar
metabolismo y cuánto a derivación portosistémica. su biodisponibilidad por disminución del primer paso he-
El aumento en la absorción multiplica el efecto de la disminución en pático (tabla 8-10). Por ello, el aumento de niveles plas-
la eliminación. Por ejemplo, el área bajo la curva de niveles plasmáticos máticos (expresado por una mayor área bajo la curva o
de la pentazocina aumenta al doble cuando se administra por vía intra-
venosa por disminución del metabolismo, pero cuando se administra por
por un mayor nivel estable) es más intenso por vía oral
vía oral aumenta ocho veces (cuatro veces por aumento de su absorción, que por vía parenteral, ya que se multiplica el aumento
multiplicado por dos veces por disminución de la eliminación). de la biodisponibilidad por la disminución en la elimina-
ción. Como consecuencia, la reducción de la dosis de los
d) Distribución. En los enfermos hepáticos puede ha- fármacos con primer paso hepático deberá ser mayor por
ber una disminución de grasa que reduzca el volumen de vía oral que por vía parenteral.

11. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 141
Tabla 8-10. Influencia de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de algunos fármacos
Fármaco Fracción de extracción Unión a proteínas (%) Enfermedad hepática Vía % de cambio en f o fl % de cambio en Cl
A. Flujo sanguíneo hepático dependiente
Clormetiazol 0,9 64 Cirr. Oral f: + 1.000 – 94
Cirr. IV — – 29
Labetalol 0,7 50 Cirr. Oral f: + 91 – 62
Cirr. IV — – 26
Lidocaína 0,7 45-80 Cirr. IV — – 40
HAV IV — – 3, – 35
Metoprolol — — Cirr. — — – 24
Morfina 0,5-0,75 35 Cirr. — –7
Pentazocina 0,8 60-70 Cirr. Oral f: + 278 – 46
Petidina 0,5 65-75 Cirr. Oral f: + 81 – 36
Cirr. Oral f: + 40 – 58
Cirr. IV — – 50
HAV IV — – 9, – 49
Propoxifeno 0,95 78 Cirr. — – 45
Propranolol 0,64 93 Cirr. Oral f: + 42 – 33
Cirr. IV — – 52
HAV IV — – 46
Verapamilo — 90 Cirr. — – 65
B. Capacidad metabólica dependiente y unión a proteínas dependientes
Clindamicina 0,23 93 Cirr. IV — – 59
HC IV — – 26
HAV IV — –2
Clordiazepóxido — — Cirr. IV — – 50
HAV IV — – 66
Clorpromazina 0,22 98 Cirr. — fl : 0? + 47
Diazepam 0,03 98 Cirr. IV fl: + 210 – 50
Cirr. IV — – 51
HAV IV — – 42
Digitoxina 0,005 97 — — — —
Fenitoína 0,03 90 HAV IV fl: + 27 + 18
Lorazepam — — Cirr. IV fl: + 68 +8
HAV — fl: + 32 –1
Oxazepam — — Cirr. Oral fl: + 16 + 14
Quinidina 0,27 82-90 Cirr. — — 0
Tiopental 0,28 72-86 Cirr. — + 13
Tolbutamida 0,02 95 HAV IV fl: + 28 + 44
Warfarina 0,003 99 HAV Oral fl: 0 0
HAV Oral fl: 0 + 21
C. Capacidad metabólica dependiente y unión a proteínas independientes
Ampicilina — — Cirr. IV — – 18
Antipirina 0,07 10 Cirr. IV — – 69
Cirr. Oral — – 54
HC Oral — – 59
HAV Oral — – 37
HAV Oral — – 33
Cloranfenicol 0,28 60-80 HAV IV — – 46
Hexobarbital 0,16 — Cirr. IV — – 62
Cirr. IV — – 43
HAV IV — – 46
Paracetamol 0,43 <5 Cirr. — — – 50
Teofilina 0,09 50-60 Cirr. Oral fl: + 102 – 70
Cirr. IV fl: + 33 – 32
Cirr.: cirrosis; Cl: aclaramiento; HAV: hepatitis aguda vírica; f: fracción de absorción; fl: fracción libre; HC: hepatitis crónica.

12. 142 Farmacología humana
Tabla 8-11. Fármacos cuya unión a proteínas plasmáticas está (como sucede con el diazepam y el nordiazepam), lo que
reducida en la enfermedad hepática aumenta todavía más los efectos. También está reducido
el metabolismo extrahepático de algunos fármacos como
Ácido valproico Oxprenolol
la succinilcolina por reducción de la síntesis de colineste-
Clonazepam Penbutolol
Diazepam Propranolol
rasa plasmática.
Disopiramida Quinidina Además de reducir el aclaramiento (tabla 8-10) la en-
Eritromicina Salicilatos fermedad hepática puede alargar la semivida de elimina-
Etomidato Sulfadiazina ción (tabla 8-12), tanto por aumento del volumen de dis-
Fenilbutazona Sulfisoxazol tribución (secundario a la disminución de la unión a
Fenitoína Tiopental proteínas), como por reducción del aclaramiento. El alar-
Morfina Tolbutamida gamiento de la semivida de eliminación hace que tarde
Naproxeno Verapamilo más tiempo en alcanzarse el nivel estable (y, por lo tanto,
el efecto máximo) y en desaparecer los efectos.
La mayor parte de los datos comentados anterior-
El metabolismo de los fármacos con baja fracción de mente se han obtenido en pacientes con cirrosis o hepa-
extracción (menor de 0,3) disminuye con la masa hepá- titis crónica activa, pero hay pocos datos sobre la in-
tica y con la capacidad metabólica hepática, pero es in- fluencia de procesos agudos y de estadios avanzados de
dependiente de las variaciones del flujo sanguíneo hepá- la enfermedad. En general, debe considerarse que el me-
tico (v. fig. 4-15). Los que se unen poco a las proteínas del tabolismo dependiente del flujo hepático y oxidativo se
plasma (< 20 %) son insensibles a las variaciones en la verá tanto más afectado cuanto más avanzada sea la en-
unión a proteínas, por lo que pueden utilizarse (p. ej., la fermedad, por lo que deberá reducirse más la dosis en
antipirina) para valorar la capacidad metabólica hepá- los pacientes que presenten ascitis, ictericia o encefalo-
tica. En general, el aclaramiento de estos fármacos suele patía. Por ejemplo, la eliminación de la teofilina está
estar reducido (tabla 8-10), por lo que se requieren dosis poco afectada en la cirrosis leve (Child-A), pero dismi-
menores, pero no hay diferencias entre la vía oral y la pa- nuye drásticamente en la cirrosis avanzada (Child-C), lo
renteral. Cuando se unen mucho a las proteínas del que obliga a reducir la dosis al 25 %. La alteración del
plasma, es posible que la disminución de la unión a pro- metabolismo también puede ser más acusada en las fa-
teínas que produce la hipoalbuminemia y/o la hiperbili- ses de descompensación aguda, especialmente si se
rrubinemia contrarreste la disminución de la capacidad acompañan de hipoxia y/o insuficiencia cardíaca. Ade-
metabólica, observándose disminución (digitoxina, me- más, debe valorarse la influencia que puede tener la exis-
xiletina, midazolam y eritromicina) o aumento (fenitoína
y tolbutamida) e incluso no se observa ningún cambio (na-
proxeno) del aclaramiento (tabla 8-10). El aumento del Tabla 8-12. Efecto de la enfermedad hepática sobre la semi-
aclaramiento puede reducir la concentración plasmática vida de eliminación de algunos fármacos
total, pero debe recordarse que la concentración libre se
Semivida prolongada Semivida inalterada
mantiene (v. fig. 4-17), por lo que no debe modificarse la
dosis, ya que su aumento podría producir efectos tóxicos. Amobarbital Ácido paraaminosalicílico
En cuanto a los procesos metabólicos, suelen estar más Carbenicilina Ácido salicílico
afectados los oxidativos (de localización centrolobulillar) Clindamicina Ampicilina
que los de conjugación (de localización periportal) o que Cloranfenicol Clorpromazina
la excreción biliar. Como consecuencia, la eliminación de Diazepam Colchicina
los fármacos con metabolismo oxidativo estará afectada Fenilbutazonaa Cotrimoxazol
por el aporte de oxígeno y la existencia de hipoxia y ane- Fenitoínaa Dicumarol
Fenobarbital Digitoxina
mia. La disminución del metabolismo oxidativo de la an-
Hezobarbital Digoxina
tipirina se ha relacionado con la capilarización sinusoidal Isoniazida Fenilbutazonaa
y la reducción en el aporte de oxígeno y el de la cafeína Lidocaína Fenitoínaa
con la capilarización sinusoidal y la reducción de la masa Lincomicina Lorazepam
celular. Los efectos sobre la glucuronidación son menos Meprobamato Oxazepam
claros, ya que está reducida la de morfina, cloranfenicol, Paracetamol Pentobarbitala
paracetamol, zomepiraco, naproxeno y zidovudina, pero Pentobarbitala Prednisonaa
no la de furosemida, ciramadol, temazepam, lorazepam, Petidina Tolbutamidaa
oxazepam, mentol o ketoprofeno. En cuanto a la acetila- Prednisonaa
ción está reducida la de isoniazida, procainamida y sul- Procainamida
Rifampicina
fadimidina. La sulfatación de la ciprofloxacina no está
Teofilina
alterada, pero la del paracetamol está reducida. La en- Tolbutamidaa
fermedad hepática puede reducir el metabolismo, no sólo
del fármaco original, sino de sus metabolitos activos a
Unos estudios han demostrado un alargamiento de la semivida y otros, no.