DROSPIRENONE ONLY PILL (DOP), EL FUTUTO DE LA ANTICONCEPCIÓN ORAL

1. Ezequiel F. Pérez Campos
Hospital General Universitario de Requena
Valencia
Mesa2.- La elección, prioritaria en el uso de hormonas
desde la pubertad a la menopausia

2. Declaración de conflicto de intereses
Ponente: Exeltis, Mylan, Pierre-
Fabré, Pfizer, IFA-Celtics, Bayer
Asesor: Plataforma SSyR Bayer,
Exeltis

3. “Traje a la medida”

4. 4
Drospirenone only pill (DOP),
el futuro de la anticoncepción oral

5. 5

6. 6
• Introducción
De lo que vamos a hablar
• Selección de la molécula
• Selección de dosis 4mg y esquema
24/4: ventajas asociadas a su uso
• Evidencia clínica: estudios de eficacia
• Evidencia clínica: estudios de seguridad y patrón de sangrado
• Evidencia clínica: estudio en obesas
• Evidencia clínica: estudio en adolescentes
• Preguntas y respuestas

7. 7
La introducción de los anticonceptivos orales revolucionó la
salud sexual y reproductiva
Dhont M. Eur Socy Contracept Rep Heallth 2010;15(sup2):S12-S18.
Introducción de COC
• Enovid® (5 mg norethynodrel y
150 mg mestranol) (Searle) aprobado en 1957/1960
• Anvolar® (4 mg norethisterona y
50 mg ethinylestradiol) (Schering) en Australia y
Alemania en 1961
Desarrollo de
nuevos
Progestágenos
Introducción del
1er AC hormonal
Introducción
gestágenos
3ª generación
(desogestrel)
1er POP

8. 8
¿Por qué los POP no se utilizan ampliamente?
Son percibidos como menos eficaces que los COC1
Desogestrel está vinculado al acné y al aumento de peso debido a
la actividad parcial androgénica y mineralocorticoide2,3
Se requiere un mayor esfuerzo educativo para eliminar la mala
percepción
El sangrado vaginal irregular sigue siendo mal percibido1
1. De Melo N. Women’s Health 2010;6(5):721-735. 2. Desogestrel.
Ficha Técnica. Laboratorios Cinfa S.A. 2017. 3. Krattenmacher R.
Contraception 2000;62:29-38.

9. 9
Perfil óptimo de un anticonceptivo oral libre de estrógenos
Eficacia anticonceptiva igual a la de los COC, incluso en
mujeres con factores de riesgo para TEV
Aprobado para su uso en adolescentes
Buena tolerabilidad con un perfil favorable para sangrado
espontáneo, acné y aumento de peso
Control de ciclo favorable
Eficacia en todas las mujeres desde
la menarquia hasta la menopausia

10. 10
¿Por qué desarrollar un nuevo anticonceptivo oral?
Porque no existe aún el anticonceptivo ideal…
…. seguro y efectivo para toda las mujeres con indicación de AHO

11. 11
DOP
Drospirenona 4 mg
¿por qué drospirenona?
H H
CH3
H
H3C
O
O

12. 12
Propiedades de la drospirenona como anticonceptivo
1. Krattenmacher R. Contraception 2000;62:29-38.
2. Cardo E, et al. Offarm 2004;23(9):81-86.
Sustancia
derivada de la
espirolactona con
propiedades:1
Coincide de
forma estrecha
con el perfil de
la progesterona
"natural”1
• Antigonadotrópicas
• Antimineralocorticoides
• Antiandrogénicas
Inhibe la ovulación
Modifica la contractilidad uterina
Aumenta la densidad del moco cervical
Acción
anticonceptiva1,2
Inhibe el pico de LH
Promueve la atrofia endometrial

13. 13
Propiedades de la drospirenona
Krattenmacher R. Contraception 2000;62:29-38.

14. 14
DOP
Drospirenona 4 mg
Selección de dosis

15. 15
Justificación de la dosis de drospirenona 4 mg
Merki GS. COGI Budapest, Hungary - September 17-19, 2015.
A pesar de tener una mayor dosis de drospirenona
(4 mg), la exposición con DOP fue menor vs. Yaz®
Acumulación (tasa)
DOP 1.95
Yaz® 2.82
Dosis múltiple y repetida
Drospirenona 4 mg (DOP) vs. drospirenona 3 mg
+ etinilestradiol 0.02 mg
33% menos
hormonas

16. 16
¿Por qué la concentración sérica de drospirenona es
más baja con DOP que con Yaz®?
Slinda® Ficha Técnica. / Leon Farma. European Patent Office
EP2588114A1. / Krattenmacher R. Contraception 2000;62:29-38. / Rohn
K, et al. Drug Metabolism and Disposition 2012;40(8):1588-1595.

17. 17
DOP
Drospirenona 4 mg
Desarrollo Clínico

18. 18
Programa de desarrollo clínico de DOP

19. 19
DOP
Drospirenona 4 mg
Evidencia clínica:
Estudios de eficacia

20. 20
Inhibición de la
ovulación vs.
Cerazet®
(75 µg de Desogestrel)
Ensayos clínicos fase II
Eficacia: programa de desarrollo clínico
Inhibición de la
ovulación, no
comparativo
Inhibición de la ovulación,
no comparativo, con
retraso programado en la
toma de las píldoras

21. 21
Inhibición de la ovulación vs desogestrel
Resultados escala de Hoogland
No hubo diferencia significativa en la puntuación de Hoogland modificada entre los grupos de tratamiento
 Sin ovulación
Puntuación de Hoogland modificada
 Ovulación
Estudio202
Duijkers I, et al. Eur J Contracept Reprod Health
Care 2015;20(6):419–427.
Hoogland:
- diámetro folicular
- grosor endometrial
- E2
- Pg

22. 22
Estudio 204: efecto del retraso programado de la dosis de DOP
Estudio204
Duijkers I, et al. Contraception. Apr 2016;93(4):303-309.

23. 23
• La ovulación se definió como la desaparición o persistencia de un folículo grande y niveles de
progesterona superiores a 5 ng/mL (16 nmol/L) durante ≥5 días consecutivos1
DOP inhibe la ovulación a pesar de un retraso de
24 horas en la toma de las píldoras
Estudio204
Duijkers I, et al. Contraception. Apr 2016;93(4):303-309.

24. 24
Eficacia: programa de desarrollo clínico
Ensayos Clínicos fase III

25. 25
Eficacia: estudios clínicos fase III
• 1,571 mujeres tratadas
con DOP, 24/4 vs. 332
mujeres con desogestrel
0.075 mg (estudio 302)
• 9 a 13 ciclos consecutivos
2 Ensayos Clínicos
multicéntricos: 301 y 3021,2
Análisis combinado:
301 y 3023
• 14,329 ciclos (7,638 en el
estudio 301; 6,691 en el
estudio 302)
• Objetivo primario: Índice
de Pearl (IP) global
1. Archer D, et al. Contraception. Nov 2015;92(5):439-44. 2. León
Farma. CF111/302. Clinical Trial Report. 2014. 3. Palacios S, et al.
Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. In press. 4. León
Farma. CF111/303. Clinical Trial Report. 2018.

26. 26
Índice de Pearl: estudios 301 y 302
Estudio301y302
*Corregido por anticoncepción adicional y actividad sexual
Palacios S, et al. Acta Obstetricia et Gynecologica
Scandinavica. In press.

27. 27
Descripción general del estudio 303 (USA)
IMC=índice de masa corporal; PAS=presión arterial
sistólica; PAD=presión arterial diastólica
León Farma. CF111/303. Clinical Trial Report. 2018.
Estudio303

28. 28
La eficacia no se altera en usuarias con obesidad
*Los embarazos no confirmados y sitios descartados (104 y 120) fueron excluidos del análisis
León Farma. CF111/303. Clinical Trial Report. 2018.
Estudio303

29. 29
DOP
Drospirenona 4 mg
Evidencia clínica:
Patrón de sangrado

30. 30
24 comprimidos
recubiertos con una
película blanca
Drospirenona-only pill
El régimen 24/4 es el primero en su clase
para la anticoncepción libre de estrógenos
Drospirenona
4 mg
no micronizada
Placebo
4 comprimidos
recubiertos con
una película verde
Slinda® Ficha Técnica.
Píldora de drospirenona sola=DOP (Drospirenone-only pill)

31. 31
¿Por qué un régimen 24/4?
Para inducir
sangrados
programados
Para reducir los
sangrados no
programados

32. 32
Sangrado + manchado
total
Programado:
4 días de placebo + 4
días siguientes
No programado:
resto del ciclo
Sangrado:
evidencia de pérdida de
sangre que requiere el uso de
protección sanitaria
(tampón, compresa, etc)1
Manchado:
evidencia de pérdida mínima
de sangrado que no requiere
el uso de protección sanitaria
1
¿Cómo se han medido los datos relativos al sangrado en los
ensayos clínicos?
1. D.R. Mishell et al. / Contraception 75 (2007) 11–15

33. 33
DOP tiene menos días totales de sangrado no
programado que DSG 75 mcg
Estudio302
Días
Sangrado
+
manchad
o total
Program
ado
No
progra
mado
Sangrado
Manchado

34. 34
Un 43,7% de las mujeres tuvieron amenorrea después de 9 ciclos
Estudio302
Amenorrea
Ciclo 1 9,5 %
Ciclo 9 43,7%
El % de mujeres con amenorrea tras 9 ciclos de
tratamiento con DOP fue del 43,7%

35. 35
DOP tiene menos días de sangrado prolongado que
DSG 75 mcg
Estudio302
Participantes con sangrado prolongado (más de 14 días)

36. 36
¿La usuaria está
satisfecha con el
tratamiento?
Satisfacción: más del 75% de las mujeres se
mostraron satisfechas con DOP después de 6 ciclos
Estudio303
León Farma. CF111/303. Clinical Trial Report. 2018.

37. 37
DOP mejora la dismenorrea y reduce el uso de analgésicos
* Visita de interrupción temprana
Estudio303
León Farma. CF111/303. Clinical Trial Report. 2018.

38. 38
DOP
Drospirenona 4 mg
Evidencia clínica:
Seguridad

39. 39
Seguridad: programa de desarrollo clínico
205
13)

40. 40
4 Ensayos Clínicos fase III en Europa y Estados Unidos
DOP y riesgo cardiovascular
Más de 2,000 sujetos incluidos
Más de 20,000 ciclos de tratamiento
Más de 100 adolescentes entre 12 y 17 años
Archer D, et al. Contraception. 2015;92(5):439-4. / León Farma.
CF111/302. Clinical Study Report. 2014. / León Farma. CF111/303.
Clinical Trial Report. 2018. / León Farma. CF111/304. Clinical Trial
Report. 2017.

41. 41
DOP y riesgo cardiovascular
Archer D, et al. Contraception. 2015;92(5):439-4. / León
Farma. CF111/302. Clinical Study Report. 2014. / León
Farma. CF111/303. Clinical Trial Report. 2018.

42. 42
DOP: favorable perfil de seguridad tromboembólico,
incluso en mujeres con factores de riesgo CV
*porcentaje de pacientes con factores
de riesgo para TEV
Estudios301,302y303
CV=cardiovascular
1 Archer D, et al. Contraception. 2015;92(5):439-4.
2. León Farma. CF111/302. Clinical Study Report. 2014.
3. León Farma. CF111/303. Clinical Trial Report. 2018.

43. 43
Incidencia >2.0% en cualquier grupo
Visión general de seguridad: eventos adversos
Estudio302
León Farma. CF111/302. Clinical Study Report. 2014.

44. 44
Estudio 301: DOP reduce la PA en mujeres con hipertensión arterial leve
DOP: efectos positivos en mujeres con hipertensión arterial leve
Estudio301
PA=presión arterial; PAS=presión arterial sistólica; PAD=presión arterial diastólica
Archer D, et al. Contraception. 2015; 92 (5):439-44.
Estudio 302: DOP reduce la PA en mujeres con hipertensión arterial leve

45. 45
Los niveles de estradiol con DOP son comparables a los de
otros POP y COC
1. Hadji P. Bone Health in Estrogen Free Contraception.
Osteoporosis International. In press 2019.

46. 46
DOP
en adolescentes
Estudio 304

47. 47
El estudio 304 valida el uso anticonceptivos de DOP en
la población adolescente
1. León Farma. CF111/304. Clinical Trial Report. 2017.
2. Slinda® Ficha Técnica.
La tolerabilidad, seguridad y aceptabilidad de DOP se han
analizado en un estudio clínico en Europa por 13 ciclos en 103
mujeres adolescentes (12-17 años)1
No está indicado su uso antes de la menarquia2
Estudio304
La seguridad y eficacia en adolescentes menores de 18 años se
espera que sean similares a las de las mujeres mayores de 18 años1
Seguridad y eficacia de DOP en mujeres en edad
reproductiva1

48. 48
DOP: experiencia clínica en adolescentes
Estudio 304
Objetivo: evaluar la seguridad y la
tolerabilidad de drospirenona 4 mg
• Estudio multicéntrico y abierto en 9
centros de Alemania, Finlandia, Suecia y
Ucrania
• Mujeres adolescentes (12 a 17 años)
• 6 ciclos (fase de extensión de 7 ciclos)
• Patrón de sangrado vaginal (diarios)
• Retirada debido a eventos adversos
relacionados con sangrado anormal
Criterios de seguridad y
tolerabilidad para la evaluación:
Estudio304
León Farma. CF111/304. Clinical Trial Report. 2017.

49. 49
Aceptación en adolescentes
Estudio304
León Farma. CF111/304. Clinical Trial Report. 2017.

50. 50
Conclusiones

51. 51
DOP: eficacia, seguridad y tolerabilidad
Nuevo concepto: Drospirenone-Only Pill (DOP 4 mg – 24/4)
Menor exposición sistémica sin comprometer la eficacia anticonceptiva
Eficacia comparable a la de otros COC, con un IP de 0.72
Mejor perfil de sangrado vs. Desogestrel, con menos días de sangrado
8 de cada 10 mujeres que usaron DOP se sintieron satisfechas
Único anticonceptivo aprobado en adolescentes

52. 52
DOP: eficacia, seguridad y tolerabilidad
Reducción de la dismenorrea y del uso de analgésicos
Ningún evento tromboembólico en los más de 20,000 ciclos ensayados
Seguro durante la lactancia
Efectos neutros en la PA en mujeres normotensas y disminución de la PA
en mujeres con hipertensión leve
Niveles de estradiol dentro del rango normal para conservar la DMO

53. Muchas gracias
perez_eze@gva.es