GEL DE CORIOLUS VERSICOLOR: NUEVOS DATOS DEL ESTUDIO PALOMA

1. GEL VAGINAL MULTI-INGREDIENTE PARA PREVENIR Y
TRATAR LESIONES CERVICALES CAUSADAS POR VPH:
RESULTADOS FINALES DEL ENSAYO CLÍNICO PALOMA
Luis Serrano

2. He colaborado remuneradamente con Procare Health Iberia
en la investigación de Papilocare y en la difusión de los
resultados de dicha investigación

3. Cervical
Cancer 2,400 casos
HSIL 80,000
casos
LSIL-ASCUS 360,000 casos
HPV + 2,000,000
casos
IMPACTO CLINICO DE LAS LESIONES CERVICALES CAUSADAS POR EL HPV EN
ESPAÑA
EN EL MUNDO:
530,000 nuevos casos de
cancer cervical y 310,000
muertes en 2018.
…and nothing else matters…???

4. ADEMÁS…
1. El HPV suele aclararse espontáneamente entre
12 y 15 meses en el 85% de los casos
2. La lesiones LSIL tiene una tasa de regresión
elevada, especialmente en mujeres jóvenes.

5. El 40% de los LSil
citológicos con
HPV-AR persisten a
los dos años
Matsumoto prospective cohort study, 2010
K. Matsumoto et al., Int. J.
Cancer (2011), 128, 2898–2910
TASA DE REGRESIÓN TRAS 2 AÑOS
Evolución de las lesiones LSIL mujeres japonesas de entre 18-54 años
64% 59.1% 53.8%
Todas
n=479
HR-HPV +
n=305
16/18/31/33/45/52/58
n=191

6. El 13% de los LSil con
HPV-AR +, progresan
en un periodo de 5
años
K. Matsumoto et al., Int. J.
Cancer (2011), 128, 2898–2910
TASA DE PROGRESIÓN A LOS 5 AÑOS
9.7%
12.7%
16.6%
Todas
n=479
HR-HPV +
n=305
16/18/31/33/45/52/58
n=191
Matsumoto prospective cohort study, 2010
Evolución de las lesiones LSIL mujeres japonesas de entre 18-54 años

7. • 71% persistencia a 6 meses
• 59% persistencia a 18 meses
6 meses
POBASCAM Cohort, Bulkmans et al, 2007
NWJ Bulkmans et al., British Journal of Cancer (2007) 96,
1419 – 1424
HR-HPV:
• 91% persistencia a 6 meses
• 81% persistencia a 18 meses
VPH 16 :
Aclaramiento de HPV-AR en 374 mujeres de entre 29 y 59 años con citologías ASCUS o LSIL (491 infecciones)
18 meses
29%
9%
HR-HPV HPV +16
41%
19%
HR-HPV HPV +16

8. TERROR EN LA CONSULTA
“TENGO HPV ¿Qué voy a
hacer?”
1. Miedo al Cáncer
2. Impacto Psicológico de una ETS

9. IMPACTO PSICOLÓGICO Y EN LA VIDA DE RELACIÓN DEL
DIAGNÓSTICO DE POSITIVIDAD DEL TEST HPV
1. Sensación de Enfermedad
2. Sentimientos de Culpa
3. Ideas de “Impureza”
4. Rechazo a la Vida de Relación
5. Problemas de Pareja
6. Daños Psicológicos de Larga Duración
Dra. Cruz Gonzalez Alvarez

10. RR=2.49
RR=1.38
≤ 10 mm
Kyrgiou Lancet 2006
Profundidad de Cono– RR Parto Pretérmino
>12 mm, x3 RR
Re-conización, x4 RR
> 10 mm

11. • Ante una infección por VPH, el protocolo seguido por los doctores
encuestados es:
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Informa al paciente
Aconseja medidas higiénicas
Aconseja tratamiento
Receta ansiolítico
Siempre / Frecuentemente Ocasionalmente Nunca N/C
Medidas higiénicas
Uso de preservativo
Suprimir el tabaco
Tratamiento
Vacunación
Papilocare®
Ansiolíticos
Valeriana
99,5%
92,7%
76,6%
21,9%
21,8% 76,7%
ENCUESTA PILOTO SOBRE LA SITUACIÓN DEL MANEJO DEL VPH EN ESPAÑA EN 2018/2019 EN
PACIENTES MAYORES DE 30 AÑOS
Los doctores encuestados realizan una media de 157 citologías mensuales:
Resultados preliminares: 164 encuestas analizadas
28% anormales relacionadas con VPH

12. ENCUESTA PILOTO SOBRE LA SITUACIÓN DEL MANEJO DEL VPH EN ESPAÑA EN 2018/2019 EN
PACIENTES MAYORES DE 30 AÑOS
El tiempo medio hasta la segunda visita es de 5,5 meses,
siendo lo más frecuente realizar la visita a los 6 meses.
El 42% de los doctores encuestados
nunca realiza conización ante CIN I
y un 54% lo hace ocasionalmente
Frente a citología de ASCUS en
pacientes >30 años un 95% de los
doctores realiza prueba de VPH
siempre o frecuentemente
Un 90% de los doctores cree que el
estrés en la paciente es
preocupante, pero el 98% considera
que prescribir un tratamiento las
tranquiliza
En el 60% de las pacientes, el VPH
persiste más de 6 meses

13. BUT… WHICH WAY WILL IT GO?
CURSO NATURAL DE LA INFECCIÓN POR HPV

14. Tipo Viral Factores Ambientales Factores Genéticos
HAY COSAS QUE NO PODEMOS MODIFICAR
…pero a veces, sí podemos influir sobre el proceso:
1. Epitelización del cervix
2. Microbiota Vaginal
3. Respuesta Inmune Local

15. GEL VAGINAL BASADO EN EL CORIOLUS VERSICOLOR
ESPECIALMENTE DIRIGIDO A CORREGIR LOS FACTORES SOBRE
LOS QUE PODEMOS INFLUIR
• CREA UNA PELÍCULA QUE PROTEGE DE EROSIONES EL EPITELIO
• REEPITELIZA LA ZONA DE TRANSFORMACIÓN
• COLABORA CON EL PROCESO DE CURACIÓN NATURAL

17. PAPILOCARE – T10 Días
RESULTADOS DE EPITELIZACIÓN DEL CÉRVIXPor cortesía del Prof. G. Miniello

18. PAPILOCARE – T10 Días
RESULTADOS DE EPITELIZACIÓN DEL CÉRVIXPor cortesía del Prof. G. Miniello
PAPILOCARE – T10 Días

19. RESULTADOS DE EPITELIZACIÓN DEL CÉRVIXPor cortesía del Prof. G. Miniello
PAPILOCARE – T 20 Días

20. RESULTADOS DE EPITELIZACIÓN DEL CÉRVIXPor cortesía del Prof. G. Miniello
PAPILOCARE – T 30 Días

21. RESULTADOS DE EPITELIZACIÓN DEL CÉRVIXPor cortesía del Prof. G. Miniello
PAPILOCARE – 40 Días

22. GEL VAGINAL BASADO EN EL CORIOLUS VERSICOLOR
ESPECIALMENTE DIRIGIDO A CORREGIR LOS FACTORES SOBRE
LOS QUE PODEMOS INFLUIR
• AYUDA A REEQUILIBRAR LA MICROBIOTA

23. CST I – L. crispatus (26.2%)
CST II – L. gasseri (6.3%)
CST III – L.iners (34.1%)
CST IV – Sin Lactobacillus spp.
(o casi ausentes), alta
diversidad (27%)
CST V – L. jensenii (5.3%)
396 mujeres sexualmente activas asintomáticas.
PNAS 2011 108(1):4680-7
CST – Community State Type
Community Groups
III VIII IV

24. Sci Rep 2015;5:16865
Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity.
A.Mitra, D.A.MacIntyre, Y.S.Lee, A.Smith, J.R.Marchesi, B.Lehne, R.Bhatia, D.Lyons, E.Paraskevaidis, J.V.Li, E.Holmes,
J.K.Nicholson, P.R.Bennett & M.Kyrgiou
LSIL HSIL
n=20 n=52 n=92
n=5
90% 79% 72% 60%
Menos lactobacilos
Más lactobacilos

25. Sci Rep 2015;5:16865
Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity.
A.Mitra, D.A.MacIntyre, Y.S.Lee, A.Smith, J.R.Marchesi, B.Lehne, R.Bhatia, D.Lyons, E.Paraskevaidis, J.V.Li, E.Holmes,
J.K.Nicholson, P.R.Bennett & M.Kyrgiou
LSIL HSIL
n=20 n=52 n=92
10% 21% 28% 40%
Baja Diversidad
Alta Diversidad
n=5

26. CST I
L Crispatus
CST II
CST V
L Gasseri
L Jensenii
• L. Gasseri y L Jensenii son CST menos frecuentes y estables que
la CST I dominada por el L. Crispatus y su pH es algo mayor.
L. Crispatus coexiste muy raramente con otras especies
bacterianas, y o bien está ausente, o es fuertemente dominante
L. Crispatus provoca el pH más bajo de todos los CST: peróxido
de hidrógeno y D-Lactato, que además aumenta la viscosidad del
moco: tiene el menor cociente L/D lactato de todas las CST.
L. Crispatus produce bacteriocinas (Gaserina), biosurfactantes y
adhesinas (evitan la formación de biofilms), que otros no parecen
sintetizar
CST IVCST IV
Alta diversidad
Prevotella, Megasphaera,
Estreptococo, G. Vaginalis
Fusobacterium Necrophorum
Sneathia
NO LactobacillusCST IIICST III
L Iners
EL INERS ES MENOS EFICAZ INHIBIENDO
EL CRECIMIENTO DE OTROS GÉRMENES…
O…
SOBREVIVE MÁS FACILMENTE EN
AMBIENTES MAS DESFAVORABLES EN pH Y
CONDICIONES METABÓLICAS

27. SCIENTIFIC REPORTS 2017, | 7: 10200 | DOI:10.1038/s41598-017-09842-6
La biodiversidad fue más alta en el grupo con Persistencia del VPH y el CST IV-B estuvo
presente en el 43% de muestras de pacientes en el grupo de Persistencia de VPH de Alto
Riesgo vs 7.4% de pacientes en el grupo de Aclaramiento de VPH de Alto Riesgo .
CST IV-BV fue considerado un factor de riesgo para la persistencia del VPH
La especie Atopobium spp y el gene sialidase de G. vaginalis fueron propuestos como
MARCADORES MICROBIALES del VPH

28. Extracción de ADN y secuenciación usando MiSeq
Sequencing, con análisis taxonómico ulterior
EFFECT OF A NON-HORMONAL CORIOLUS VERSICOLOR VAGINAL
GEL AMONG POSITIVE-HPV W OMEN W ITH NO COLPOSCOPY
CERVICAL LESIONS. A PILOT STUDY.
Authors:
González S. Gabinete Médico Velázquez, Madrid.
Serrano L. Gabinete Médico Velázquez, Madrid.
Methods
An exploratory, prospective, observational study. Sexually active
HPV-p osit ive women aged > 25y with negative pap and no colposcopy
cervical lesions were included during routine clinical visits and treated with
Papilocare®
once daily for 21consecutive days.
Primary endpoint: change vs baseline in epithelialization degree of the
cervix mucosa evaluated by standard colposcopy and rated by investigator
from 5 = No ectopy o 1= severe ectopy and bleeding.
Secondary endpoints:
Objective
To evaluate the effect of a Coriolus versicolor-based vaginal gel
(Papilocare®
) on cervical epithelialization in positive-HPV women with no
colposcopy lesions and its effects on the vaginal microbiome by 16S rRNA
gene pyrosequencing.
0 0 644
- Figure 1: Ectopy reduction after 21days on Papilocare®
treatment -
- Epithelialization degree by colposcopy -
p<0 .0 0 6 (T-test)
LikertScale:
5: No ectopy.
4: Mild ectopy: <25% from external os.
3: Moderate ectopy: between 25-50 %
from external os.
2: Severe or extensive ectopy:
>50 % from external os.
1: Severe ectopy + bleeding.
3.79
4.47
20 %
- Shannon index -
Legend:3
4
5
Authors: Julio Galvez, Alba Rodríguez Nogales, Teresa Vezza, Jose
Garrido Mesa, Francesca, Algieri and M. Elena Rodríguez Cabezas.
CIBER-EHD, Department of Pharmacology, ibs.GRANADA, Center
for Biomedical Research (CIBM), University of Granada, Granada,
Spain
Actinobacteria
Bacteroidetes
Cyanobacteria
Firmicutes
Fusobacteria
Proteobacteria
Tenericutes
Others
BASAL FINAL
RESULTADOS EN LA MICROBIOTA VAGINAL

29. p<0.005 (T-test)
RESULTADOS SOBRE LA MICROBIOTA VAGINAL

30. RESULTADOS SOBRE LA MICROBIOTA VAGINAL

31. Cervical Microbiome and Cytokine Profile at Various Stages of Cervical Cancer: A
Pilot Study
Astride Audirac-Chalifour, KaKirvis Torres-Poveda, Margarita Bahena-Romás, Juan Téllez-Sosa, Pjesús Martínez-
Barnetche, et al.
Sneathiae y otras
fusobacterias producen
factor FadA, relacionado
a proliferación celular en
cancer colon-rectal.
Bacterias presentes en la dysbiosis inducen a cambios en el mecanismo de
modulación de la respuesta inmune y estres oxidativo responsable de la ruptura
del ADN, lo que facilita la integración viral en el genoma celular.

32. Human papillomavirus type 16 exists in bacteria isolated from cervical cancer biopsies.
Ma Z, Liu L, Zhang F, Yu M, Wang K, Luo J, Liu K, Chen B, Xu L.
Corinebacterias
Estafilococos
Enterococos
Bacillus
ADN del HPV 16
En 12 de 14
biopsias:
ARM m de E6 y L1
Proteína L1 ya expresada

34. GEL VAGINAL BASADO EN EL CORIOLUS VERSICOLOR
ESPECIALMENTE DIRIGIDO A CORREGIR LOS FACTORES SOBRE
LOS QUE PODEMOS INFLUIR
• MODERA LA RESPUESTA INMUNE LOCAL

35. VPH E INMUNIDAD
EL VPH ES CAPAZ DE EVADIR LA
RESPUESTA INMUNE INNATA
El VPH es exclusivamente intraepitelial
HPV
HPVHPV
El VPH no destruye las células huésped

36. “These aren’t the droids you’re looking for….”
Se respira un ambiente de “tranquilidad” en la vagina.
VPH E IMPUNIDAD

37. Clinical development plan
PHASE
I
Pilot
Study
Asymptomatic women
12 days
21 patients
CERVIX-ON-A-CHIP
The first ever human cervix on a chip
PAPILOCARE VAGINAL GEL
PHASE IIa
HPV+ Women
21 days
21 patients
PHASE
IIb
HPV+ with LSIL ASCUS
6 months
96 patients
PHASE IIb PHASE III PHASE IV
2
Pilot
Study
PHASE IV INDEPENDENT PUBLIC
UNIVERSITY HOSPITAL STUDIES
Patients High Risk HPV+
6 monts
86 patients 91 patients 86 patients
HPV+ with LSIL ASCUS
12 months
300 patients
HPV+ with LSIL
ASCUS
6 months
200 patients
HPV+ with LSIL ASCUS
6 months
288 patients

38. Objetivo principal: Evaluar el grado de reparación de la mucosa cervical en mujeres VPH
+ de entre 30 y 65 años de edad, con resultado citológico de ASCUS/LSIL e imagen de
colposcopia concordante.
Objetivo secundario presentado en este análisis: Evaluar el aclaramiento del VPH.
Visitas: Basal, 3, 6 y 12 meses
Criterios de evaluación
Grado de reparación de la mucosa cervical: normalización citológica + colposcopia
concordante.
Aclaramiento VPH: aclaramiento total, o parcial con normalización citológica + colposcopia
concordante.
La evaluación de las citologías y la identificación de VPH (Clart ® HPV 4) del ensayo
fueron centralizadas, con lectura ciega por un evaluador independiente, en el laboratorio
del Instituto de Estudios Celulares y Moleculares de Lugo (ICM).
ENSAYO CLÍNICO PALOMA
Ensayo clínico fase II, aleatorizado, abierto, de grupos
paralelos, controlado con práctica clínica habitual

39. FASE IIb
Diseño:

40. ITT POPULATION IN THE STUDY (n=101)
Patients’ characteristics:
Mean age (41 years old)
Papilocare Group Control Group
41.3 39.2
High-Risk HPV Patients included
(%)
Papilocare Group Control Group
75% 75.7%

41. CRITERIO PRINCIPAL- POBLACIÓN TOTAL
(ITT)
En la regresión de las lesiones ASCUS/LSIL
FASE IIb
- Normalización de lesiones con colposcopia concordante a los 3 meses y a los 6
meses vs control -

42. VPH-AR: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68
- Normalización de lesiones con colposcopia concordante a los 3 meses y a los 6
meses vs control -
FASE IIb

43. -Reducción de citología anormal con colposcopia concordante a los 3 meses y a los 6 mese
en el subgrupo VPH de alto riesgo tratado con Papilocare-
FASE IIb

44. +57%
FASE IIb

45. Conclusión:
RESULTADOS FINALESFASE IIb

46. 2017
EL ESTUDIO
VIGO
EL ESTUDIO
CORUÑA
EL ESTUDIO
HOSPITALET
- Prospectivo
- No comparativo
- Total n=86 pacientes
- Edad >24 años, vacunadas o no
- Retrospectivo
- Grupo control
- Total n=91 pacientes
- Edad >20 años no vacunadas
- Retrospectivo
- No comparativo
- Total n= 86 pacientes
- Edad >24 años, vacunadas o no
Gil Andrés M et al. ASCCP LV
2018
Late-Breaking abstracts.
Poster#71.
HOSPITAL ÁLVARO CUNQUEIRO
Gajino C. 32nd IPCV 2018.
Sydney Abstract #IPVC8-
0489
Riera M et al. J Low Genit Tract Dis.
2018; 22(Apr 2, suppl 1): Oral
communication
• Mujeres HR-HPV+ incluidas
• Tratamiento: Gel vaginal multi-ingrediente 1 cánula/día x 1 mes + 1
cánula/días alterno x 5 meses
• Aclaramiento viral a 6 meses
HPV-AR+ Pacientes a los 6 meses
3 ESTUDIOS FASE IV INDEPENDIENTES EN HOSPITALES
UNIVERSITARIOS PÚBLICOS

47. Seydoux G, Cortes J, Dexeus D, Palacios S,
Serrano L et al. Effect of a Coriolus
versicolor-Based Vaginal Gel in a High- Risk
HPV Infected Patients. Results of Different
Studies. Poster presented at: ASCCP 2019.
Proceedings of the ASCCP Annual Meeting
on Anogenital & HPV-related diseases
2019 Apr 4-7;Atlanta, USA. p. 6-7.
COMPARATIVA DE RESULTADOS ENTRE ESTUDIO
PALOMA Y ESTUDIOS INDEPENDIENTES
50 to 70% DE ACLARAMIENTO VIRAL DE AR a 6
meses en 4 estudios y más de 400 pacientes

48. 1
2
El gel vaginal PAPILOCARE es el PRIMER Y UNICO TRATAMIENTO INDICADO EN
EUROPA para prevenir y tratar las lesiones causadas por HPV (ASCUS/LSISL),
que actúa sobre los 3 factores modificables que influyen sobre el aclaramiento y
la persistencia del virus
RESULTADOS DEL ESTUDIO CLÍNICO PALOMA A 6 MESES:
• 88% DE NORMALIZACIÓN* DE LA CITOLOGÍA EN MUJERES con ASCUS o LSIL
• 63% DE ACLARAMIENTO DE HPV-AR
*p=0,0147, Chi-square test
3
ESTUDIOS CLINICOS ALTAMENTE CONSISTENTES presentados y aclamados durante
los congresos internacionales (ASCCP, Eurogin, IPVC, EFC), y corroborados por
estudios independientes internacionales:
• 50 TO 70% DE ACLARAMIENTO EN HPV-AR en 4 estudios distintos con 400+
pacientes

49. www.hmhospitales.com
Gracias
por su
atención
hm gabinete velázquez
Dr Luis
Serrano