Jackie Calleja

Dr. Jackie Calleja
Ginecólogo
Medical Center
Bmum Madrid
Dr. Jackie Calleja, Ginecólogo | @dr_calleja bmum | @bmummadrid
Prasterona
Nuevo abordaje del SGUM.
@dr_calleja

Keypoints
● SGUM y terapia hormonal, ligados al
concepto de salud vaginal.
● Cambio en el paradigma de acción
hormonal: Intracrinología.
● Abordaje del SGUM
SIN tratamiento hormonal.
● Necesidad de seguridad ligada
a eficacia.
● Acumular experiencia.
Ofrecer alternativas y favorecer el
cumplimiento.

¿Estamos todos?
-Tabletas vaginales Vagifem®
-Anillo vaginal Estring®
17β estradiol
-Pesario
-Óvulos vaginales
-Crema
Estriol:
Ovestinon®
Gelistrol/Blissel®
-Crema Colpotrofin®
Promestrieno
-No disponible en el mercado españolEECC
-Retirado en todo el mundoDienestrol
PRINCIPIO ACTIVO PRESENTACIÓN NOMBRE COMERCIAL

La clave está en la adyuvancia
Watson & Crick
Pierre y Marie Curie
Stein & Leventhal
Prader-Willi
Ziehl-Neelsen

Mendoza Ladrón de Guevara, N. Intracrinología: mecanismo de acción.
Clinics & Medical Advances. J&C Ediciones Médicas, SL. Barcelona, 2018.
Prasterona: más allá del ovario.

bmum | @bmummadrid
Esteroidogénesis: Origen Dual
DHEA DHEA-S
7-OH DHEA
4- androstendiona
testosterona
estrona
estradiolDHT
3-OH dehidrogenasa
17-OH-esteroide-oxidoreductasa
P 450 aromatasa
P 450 aromatasadehidrogenasa
sulfotransferasa
sulfatasa
OH
O
PRECURSOR DHEA para estrógenos y andrógenos
Adaptado de Mendoza Ladrón de Guevara, N. Intracrinología: mecanismo de acción.

Dr. Jackie Calleja, Gynecologist | @dr_calleja bmum | @bmummadrid
¿Cuál es la clave del éxito?
“Un producto no es solo lo que parece o
lo que logra, sino cómo funciona”.
Steve Jobs

Intracrinología: La doble puerta
Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78, C113-118, 1991; 2. Labrie et al., Menopause 24, 702-712, 2017 8
Endógena (origen
adrenal) o exógena
(Prasterona)
Aromatasa
Testosterona
Estradiol
AR: Receptor androgéno ER: Receptor estrógeno.
ARER
Metabolitos inactivos en circulación sistémica
DHEA
Inactivación local

Dime cómo actúas y te diré qué eres
Mendoza Ladrón de Guevara, N. Intracrinología: mecanismo de acción.

El éxito es cosa de dos

¿Existe una acción TISULAR sinérgica?.
Epitelio
Lámina
propia
Muscularis
100 µm
Dury A.Y. et al., unpublished data. Masson’s trichrome stain from 68 year old post-menopausal woman’s vagina
(post-mortem)
Estrógenos
Andrógenos

Is this the real life or is this just fantasy?
Mejoría del trofismo y de la función sexual.

ERC – 213 J. Ster Biochem. Mol. Biol. 138, 359-367, 2013
ERC – 210 Menopause 16, 907-922, 2009; Climacteric 14, 282-288, 2011
ERC – 230 Maturitas 81, 46-56, 2015
ERC – 231 Menopause 22, 950-963, 2015
ERC – 234 Climacteric 18, 590-607, 2015
ERC – 238 Menopause 23, 243-256, 2016
Intravaginal admisible Gynecol Endocrinol 32, 240-245, 2016
Aplicación
Influencia en pareja masculina Climateric 18, 817-825, 2015
Seguridad endometrial Menopause 22, 1289-1295, 2015
Función sexual: Menopause 16, 923-931, 2009
Horm. Mol. Biol. Clin. Invest 25, 181-190, 2016
J. Sex Medecine 12, 2401-2412, 2015
Esteroides séricos: Menopause 16, 897-906, 2009
J. Ster Biochem. Mol. Biol. 154, 186-194, 2015
Horm. Mol. Biol. Clin. Invest 24, 117-129, 2015
J. Ster Biochem. Mol. Biol. 159, 142-153, 2016
1552 mujeres tratadas con DHEA intravaginal
Programa clínico completo según las recomendaciones de la FDA
ERC-210 ERC-231 ERC-238
Fase/tipo Eficacia doble ciego Eficacia doble ciego Eficacia doble ciego
Duración 12 semanas 12 semanas 12 semanas
N.º de emplazamientos 8 (2 US y 6 CDN) 30 (21 US y 9 CDN) 38 (24 US and 14 CDN)
N.º de mujeres implicadas 218 (164 con DHEA) 255 (174 con DHEA) 558 (376 con DHEA)
N.º de mujeres que completaron 199 (151 con DHEA) 222 (150 con DHEA) 527 (356 con DHEA)
Dosis de prasterona
0 %, 0,25 %, 0,50 %
y 1,0 %
0 %, 0,25 % y 0,50 % 0 % y 0,50 % (1:2 ratio)
MBS (moderado o severo)
Ninguno de los tres
síntomas AVV; dolor en
actividad sexual
Dolor en actividad sexual Dolor en actividad sexual
Desarrollo preclínico y clínico
Labrie F, Archer DF, Martel C, et al. Combined data of intravaginal prasterone against vulvovaginal atrophy of menopause.
Menopause. 2017 Nov;24(11):1246-1256.

Efectos Prasterona sobre céls. superficiales.
Menopause. 2017 Nov;24(11):1246-1256.

Prasterona y pH vaginal Prasterona y sequedad vaginal
Menopause. 2017 Nov;24(11):1246-1256.

Prasterona vaginal y Dispareunia Prasterona vaginal y FSFI
Menopause. 2017 Nov;24(11):1246-1256.
mejoró 33-56,8% vs placebo

Pero por encima de todo…

Seguridad de Prasterona

Seguridad endometrial
Justificación
Las enzimas necesarias para transformar la DHEA (prasterona) en estrógenos
están ausentes en el endometrio.
Datos ecográficos
Endometrio atrófico / inactivo en las 668 mujeres tratadas con prasterona
intravaginal, incluidas 389 tratadas durante 1 año con 6,5 mg/día de prasterona.
Datos clínicos
Sin mayor tasa de sangrado vag/hiperplasia endometrial que Pbo.
Portman DJ, Labrie F, et al. Lack of effect of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA, prasterone)
on the endometrium in postmenopausal women. Menopause. 2015 Dec;22(12):1289-95.

Seguridad: no efecto sistémico
Adaptada de Martel C, Labrie F, Archer DF et al. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 2016; 159:142-53..

Prasterona y seguridad mamaria

Seguridad sistémica
Menopause. 2017 Nov;24(11):1246-1256.
Placebo
n = 474
0,50 % (6,5 mg)
DHEA
n = 1196
Número ( %) de participantes con al menos un EAET 226 (47,7) 627 (52,4)
Infecciones
· Sinusitis 7 (1,5) 19 (1,6)
· Nasofaringitis 22 (4,6) 40 (3,3)
· Infección urinaria 21 (4,4) 57 (4,8)
Alteraciones generales y complicaciones en lugar de
administración
· Secreción en el lugar de aplicación 16 (3,4) 99 (8,3)
· Fatiga 6 (1,3) 7 (0,6)
Alteraciones gastrointestinales
· Dolor abdominal 13 (3,0) 21 (1,8)
· Diarrea 8 (1,7) 13 (1,1)
· Náuseas 14 (3,0) 19 (1,6)
Aumento de peso 6 (1,3) 21 (1,8)
Alteraciones músculo-esqueléticas y del tejido conectivo
· Artralgia 7 (1,5) 15 (1,3)
· Dolor de espalda 11 (2,3) 15 (1,3)
· Dolor en extremidades 6 (1,3) 8 (0,7)
Alteraciones de sistema nervioso
· Dolor de cabeza 14 (3,0) 35 (2,9)
Alteraciones en senos y sistema reproductor
· Secreción vaginal 6 (1,3) 19 (1,6)
· Hemorragia vaginal 6 (1,3) 14 (1,2)
· Displasia cervical 6 (1,3) 21 (1,8)
· Sofocos 13 (2,7) 32 (2,7)
· Sensación de quemazón vulvovaginal 8 (1,7) 16 (1,3)
· Prurito vulvovaginal 8 (1,7) 17 (1,4)

Ultimas noticas de seguridad…

EMA
● CONTRAINDICATIONS: Undiagnosed
abnormal genital bleeding.
● WARNINGS AND PRECAUTIONS Current
or Past History of Breast Cancer.
● INTRAROSA has not been studied in
women with a history of breast cancer.
● Protocol 260: use of Intrarosa in women
with breast cancer (stage 1 – 2) treated
with aromatase inhibitor
● No “Black Box”
CONTRAINDICATIONS: Undiagnosed genital
bleeding; Known, past or suspected breast cancer;
Known or suspected oestrogen-dependent malignant
tumours (e.g endometrial cancer); Untreated
endometrial hyperplasia; Acute liver disease, or a
history of liver disease as long as liver function tests
have failed to return to normal; Previous or current
venous thromboembolism (deep vein thrombosis,
pulmonary embolism); Known thrombophilic
disorders (e.g. protein C, protein S, or antithrombin
deficiency; Active or recent arterial thromboembolic
disease (e.g. angina, myocardial infarction);
Porphyria.
FDA
¿Hablamos el mismo idioma?

Farmacocinética y
Farmacodinámica
Eficacia Seguridad
• Inactivación intracelular.
• No efecto órgano-sensible.
• No limitación concomitante.
• Indicaciones “off-label”.
• Dualidad bioquímica.
• Restaurar anatomía y trofismo.
• Eficacia y función sexual.

Define tu objetivo.
Guarantee
Acceptance
Long-term
Opportunity

“Dos hombres miran el mismo paisaje. Sin embargo no ven lo mismo.
La situación hace que el paisaje se organice ante ambos de distinta
manera”.
Ortega y Gasset, El tema de nuestro tiempo.

Conclusiones
• Prasterona dualidad bioclínica.
• Relevancia clínica androgénica.
• Eficacia clínica:
- Cambios tróficos locales.
- Deseo y disfunción sexual.
- Mejoría global SGUM.
- Similar a estrógenos.
• Seguridad:
- No liberación sistémica.
- No acción endometrial.
- Aceptabilidad y adherencia.
- FDA No black-box.
Indicación: tratamiento de
la AVV moderada-severa
en mujeres
postmenopáusicas.

¿Prasterona: L’Elisir d’amore?

@Bmummadrid

¿Sabemos ser medicos?
Consejo. m. Parecer o dictamen que se da
o toma para hacer o no hacer algo.
tomar ~ de alguien.
loc. verb. Consultar con él lo que se debe
ejecutar o seguir en algún caso dudoso.

Dr. Jackie Calleja, Ginecólogo| @dr_calleja bmum | @bmummadrid
¿Qué nos pide la mujer?

Autor Duración Población Tratamiento
Labrie y cols 2009
(25)
12 s. n=226
Prasterona (0,25%, 5% y 1,0%) y
placebo
Labrie y cols 2011
(26)
12 s. n=114 Prasterona (0,5%y 1%)y placebo
Archer y cols
2015(27)
12 s. n=222 Prasterona (0,25% y 0,5%) y placebo
Labrie y cols
2015(28)
52 s. n=521 Prasterona (0,5%) y placebo
Labrie y cols
2016(29)
12 s. n=482 Prasterona (0,5%) y placebo

Prasterona

Segundo problema
Dr. Jackie Calleja, Gimecólogo | @dr_calleja bmum | @bmummadrid

Salud Vaginal: Evolución del concepto.
Atrofia Vulvovaginal & Vaginitis atrófica

Epidemiología SGUM
467 millones de mujeres
menopáusicas en el mundo (2010).
Más del 50% con síntomas de atrofia
vaginal (230 millones).
Menos del 25% reciben atención
médica (170 mill SIN ATENCIÓN)!!!!
25%
Epidural
Cardozo, et al. Obstet Gynecol. 1998;92:722-7.
Hill, et al. Maturitas. 1996;23:114-27

…la menopausia como de una
"descomposición de la vida" que deja
a las mujeres reducidas a un "estado
vacío, parecido al de las vacas“…
"La mujer se podría calmar con
cualquier tranquilizante... pero a su
edad, es posible que lo que necesite
sea estrógeno“ (1975).
Hormonas…Elixir de la eterna juventud…

bmum | @bmummadrid
Células
Parabasales
Células
superficiales
Mujer
postmenopáusica
tratada CON
Estrógenos
Mujer
postmenopáusica
SIN estrógenos
Cambios epiteliales:
 Disminución de las células
superficiales maduras.
 Aumento de las células intemedias
y parabasales.
Cambios en la flora:
 Disminución de Lactobacilos.
Consecuencias:
 Anatómicas.
Funcionales: Sequedad, prurito…
 Infecciones vaginales y Urinarias

Tercer Problema

SGUM: Perspectiva real según THR
Mujeres SIN TRH
Mujeres CON TRH sistemica
27%
73%
61%39%
Notelovitz M et al., Obstet Gynecol. 2002; 99:556–562

¿Qué estamos haciendo?
Tratamientos empleados en mujeres
TRAS entrevista con su médico
(n=1.364)
Tratamientos empleados en mujeres
SIN entrevista con su médico
(n=251)
REVIVE EU study: online survey conducted in 3,768 menopausal women with VVA symptoms in Italy, Germany, Spain and the UK
Questions:
• Which of the following medications, if any, have you ever taken (in the past or now) for the following conditions?
• Which of the following treatments, if any, are you currently taking for the following medical conditions?

Conclusiones
• La salud de la mujer cambia según etapas vitales.
• La prevención es la mejor herramienta.
• Los cambios con más repercusión son asoc. a hipoestrogenismo.
• Los síntomas clínicos precisan tratamientos eficaces.
• Elegir el traje a medida de cada paciente: composición y
mecanismo de acción.

Seguimos las modas…
Y la evidencia?

Cada profesional tiene su “arma”

Indications for laser in Gyn.
Genitourinary Sindrome of Menopause
Urinary Stress Incontinence
Vaginal Laxity Sindrome
HPV-related path/ Lichen sclerosus

Other laser
applications
Advantages: less op time, less intraop bleeding, less morbility. Better
biological tissue recovery.
● Obstetrics:
• Monochorionic pregnancies/FFTS.
• Placental corioangiomas.
● Gynecology:
• Laparoscopy and fertility surgery.
• Breast pathology: fistulas, benign path.
• Hysteroscopy: Uterine miometria septum,
polipectomy, cavitary miomas.
• Cervical & vulvar Pathology.

La tecnología como fuente de salud

Planificación familiar
Supervivencia Confort

Primer Problema

Dr. Jackie Calleja, Ginecólogo| @dr_calleja bmum | @bmummadrid
FDA vs EMA
INCREASED RISK OF:
– Breast cancer
– Cardiovascular events
– Cerebrovascular events
– Memory and cognition
problems, and dementia
– Thromboembolism
– Uterine cancer
WARNINGS
ESTROGENS INCREASE THE RISK OF ENDOMETRIAL CANCER
Close clinical surveillance of all women taking estrogens is important. Adequate diagnostic
measures, including endometrial sampling when indicated, should be undertaken to rule
out malignancy in all cases of undiagnosed persistent or recurring abnormal vaginal
bleeding. There is no evidence that the use of “natural” estrogens results in a different
endometrial risk profile than synthetic estrogens at equivalent estrogen doses.
CARDIOVASCULAR AND OTHER RISKS
Estrogens with or without progestins should not be used for the prevention of
cardiovascular disease or dementia.
The Women’s Health Initiative (WHI) study reported increased risks of stroke and deep vein
thrombosis in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 6.8 years of treatment
with oral conjugated estrogens (CE 0.625 mg) alone per day, relative to placebo.
The WHI study reported increased risk of myocardial infarction, stroke, invasive breast
cancer, pulmonary emboli, and deep vein thrombosis in postmenopausal women (50 to 79
years of age) during 5 years of treatment with oral conjugated estrogens (CE 0.625 mg)
combined with medroxyprogesterone acetate (MPA 2.5 mg) per day, relative to placebo.
The Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), a substudy of the WHI study,
reported increased risk of developing probable dementia in postmenopausal women 65
years of age or older during 5.2 years of treatment with CE 0.625 mg alone and during 4
years of treatment with CE 0.625 mg combined with MPA 2.5 mg, relative to placebo. It is
unknown whether this finding applies to younger postmenopausal women.
Other doses of oral conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate, and other
combinations and dosage forms of estrogens and progestins were not studied in the WHI
clinical trials and, in the absence of comparable data, these risks should be assumed to be
similar. Because of these risks, estrogens with or without progestins should be prescribed
at the lowest effective doses and for the shortest duration consistent with treatment goals
and risks for the individual woman.
FDA Black Box Warning for Estrogens (1)
(1) FDA Guidance for Noncontraceptive
Estrogen Drug Products.

bmum | @bmummadridInfección por HPV. Un virus que produce un cáncer.

Dime que edad tienes y te diré qué usas…

Jackie Calleja

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