El Síndrome de Lynch se caracteriza por una alta incidencia de cáncer colorrectal hereditario no polipósico. Está causado principalmente por mutaciones en genes de reparación del ADN como hMLH1, hMSH2, hMSH6 y PMS2. Los pacientes con este síndrome tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal a edades tempranas, así como cáncer de endometrio y otros tipos de cáncer. El diagnóstico se basa en criterios clínicos, histopatológicos e

1. SINDROME DE LYNCH Yasser Sullcahuamán Allende Medico Genetista UPCH

8. Herencia autosomica dominante

9. (5’) (3’) (5’ copia) C G A T T A A T A A T A G T C Genes de Reparacion de DNA MSH 3/6 MSH 2 MLH 1 PMS 2

14. Genes reparadores hMSH2 hMLH2 hPMS2 hMSH6 ADN Molde ADN Complementario

16. Secuencia Adenoma Carcinoma predisposición hereditaria: Síndrome de Lynch Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutació de p53 LOH 18q DCC Hipometilación DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 2 - 3 años ~ 40 años ~ 43 años Falla Germinativa no Sistema de Reparo via alternativa? – sistema de reparo

19. Inmunohistoquimica hMLH1 hMSH2

24. Secuenciamiento de DNA

26. Caso clínico

28. Vigilancia personal y familiar Trastorno Pruebas Intervalo CCHNP Colonoscopia 2a Ultrasonido transvaginal 1-2a Gastroduode- noscopia 1-2a Ultrasonido abdominal, citologia orina 1-2a Colonoscopia 3-5 a Agregacion familiar

30. gracias

33. Cáncer de colon Casos esporádicos S. Poliposis hamartomatosa 0.2% FAP 2% HNPCC 2 a 3% (Sindrome de LYNCH) Otras formas de herencia 30% FAP. Poliposis adenomatosa familiar HNPCC. Cáncer de colon no poliposico

34. Evolución del cáncer de colon 5q- 5q-, 5q-, 17p- 5p-,17p-, 18q- Metastasis 5q-,17p-, 18q-

35. Ciclo Celular Genes de reparación G 0 S G 2 M Oncogenes Genes supresores tumorales Mitosis Síntesis de DNA Crecimento celular G 1

36. Progresión del cáncer de colon APC K ras DCC Supresor de tumor oncogen Oncogen?? Epitelio normal Adenoma temprano Adenoma Intermedio Adenoma Tardio Eric R. Fearon y Bert Vogelstein, 1989 TP53 TP53 Oncogen?? Carcinoma

38. 1) Tres o más familiares consanguíneos, uno de ellos de primer grado en relación a los otros con cáncer colorrectal, endometrio, ovario, transcisional de vías urinarias, intestino delgado, histológicamente verificado. 2) Compromiso de dos o más generaciones. 3) Afectación de un paciente antes de los 50 años. Nuevos Criterios de Amsterdam (1999).

42. hMSH2

43. Secuencia Adenoma-Carcinoma Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación de APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutación de p53 LOH 18q DCC Hipometilación de DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 7 - 8 años ~ 57 años ~ 65 años

44. Secuencia Adenoma Carcinoma predisposición hereditaria: Síndrome de Lynch Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Adenoma precoz Adenoma tardio Adenocarcinoma Mutación APC 5q Superexpresión de COX-2 Mutación de K-ras 12p LOH 17q Mutació de p53 LOH 18q DCC Hipometilación DNA Otras alteraciones Metástasis Adenoma intermed. ~ 2 - 3 años ~ 40 años ~ 43 años Falla Germinativa no Sistema de Reparo via alternativa? – sistema de reparo