Este documento resume los conceptos actuales sobre la eficacia y seguridad de los AINEs no selectivos y los inhibidores selectivos de COX-2. Explica que ambos tipos de medicamentos funcionan inhibiendo la enzima ciclooxigenasa, pero que los selectivos solo inhiben la COX-2. Sin embargo, un estudio reciente encontró que la incidencia de eventos adversos gastrointestinales fue similar entre los dos tipos de fármacos. También identifica varios factores de riesgo que aumentan las posibilidades de daño gastrointestinal con cualquier AINE.

1. CONCEPTOS ACTUALES SOBRE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS AINE’s NO SELECTIVOS Y LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 Dr. ROLANDO LARIN LOVO Médico anestesiólogo, algólogo y paliativista

10. Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs Pirazolonas Ac. Carboxílicos Oxicams Coxibs Dipirona Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Piroxicam Salicilatos Aspirina Diflunisal Ac. Antranílicos Ac. Acéticos Ac. Indolacético Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Ac. Mefenámico Indometacina Ac. Fenilacético Diclofenaco Ac. Pirrolacético Ketorolaco Ac. Propiónicos

11. Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs Derivados del p -aminofenol No acídicos Coxibs Acetaminofeno (paracetamol) Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Nabumetona Nimesulida Inhibidores Selectivos de la COX-2

14. Producto (metabolito) Prostaglandinas: síntesis Substrato (precursor) Ac. Araquidónico Ciclooxigenasa PGG 2 , PGH 2 Estímulo Velocidad de reacción Concentración de Substrato

15. Liberación de ácido araquidónico

17. Síntesis de Prostaglandinas Isomerasa PGE 2 PGD 2 PGF 2  TxA 2 PGI 2 Reductasa Isomerasa Sintasa Sintasa PGH 2 Fase 3

26. Estímulo Fisiológico COX-1 Constitutiva Macrófagos/Otras Células COX-2 INDUCIDA Proteasas PGs Otros Mediadores de Inflamación TXA 2 Plaquetas PGI 2 Endotelio Mucosa gástrica PGE 2 Riñon etc Inflamación Estímulo Inflamatorio Isoformas de la Ciclo-oxigenasa

27. Estímulo Fisiológico COX-1 Constitutiva Macrófagos/Otras Células COX-2 INDUCIDA Proteasas PGs Otros Mediadores de Inflamación TXA 2 Plaquetas PGI 2 Endotelio Mucosa gástrica PGE 2 Riñon etc Inflamación Estímulo Inflamatorio Isoformas de la Ciclo-oxigenasa Reparación

34. Julius y Basbaum, Nature 413:203, 2001 Transmisión del Dolor Inflamatorio Médula Espinal Lesión Tisular Mastocitos o PMN Substancia P Neurona Ganglionar Histamina Bradicinina Serotonina Prostaglandinas ATP H + CGRP Substancia P Arteriola Fibras A  Fibras C

35. Transmisión del Dolor Inflamatorio

36. Balance de estimulación e inhibición del nociceptor a nivel perférico PRINCIPALES INFLUENCIAS SOBRE EL ESTÍMULO DOLOROSO EN EL SITIO DE LA INFLAMACIÓN Prostaglandinas: amplifican Oxido nítrico: inhibe

37. AINES: MECANISMO DE ACCIÓN Mecanismos Centrales  espinal y supraespinal de la síntesis de prostaglandinas  neurotransmisión de glutamato en médula espinal  vía descendente inhibitoria serotonérgica  liberación de opioides endógenos  canales de potasio en neuronas nociceptivas

38. AINES: MECANISMO DE ACCIÓN Mecanismos Periféricos Inhibición de la síntesis de prostaglandinas Disminución de la producción de prostaglandinas en leucocitos Activación de la vía del óxido nítrico-GMPc

43. SEGURIDAD DE LOS AINEs

44. AINEs Inhibición de síntesis de PGs Efectos Terapéuticos Analgésico Anti-inflamatorio Antipirético Prevención secundaria Reacciones Indeseables Gastropatía Renales Cutáneas Pseudoalérgicas

45. Gastropatía por AINEs Efectos sistémicos AINES Metabolismo Hepático Metabolitos activos de AINEs Disminución de PGs en la mucosa gástrica Efecto local

46. Ulcera sintomática Ulcera complicada Lesión Gastrointestinal inducida por AINES

48. Wolfe et al. N Engl J Med 340:1888, 1999 Factores de Riesgo * Establecidos Posibles Historia de úlcera péptica Mal estado de salud Historia de sangrado de tubo digestivo superior Alcohol Dosis altas de AINEs Tabaquismo Esteroides H pylori? Anticoagulantes orales Edad avanzada (>70 años) Enfermedad grave * La combinación de factores aumenta el riesgo

49. Lesiones Ulcerativas Inducidas por AINES Gabriel et al, Ann Intern Med 115:787, 1991; García Rodríguez et al, Lancet 343:769, 1994; Silverstein et al, Ann Intern Med 123:241, 1995 Ulcera complicada previa Varios AINES, aspirina Ulcera complicada previa Dosis alta de AINES Esteroides Edad mayor de 70 años Ulcera no complicada previa RIESGO Factores de Riesgo

54. Eventos Adversos de AINES Tipo No selectivos Selectivos COX-2 Alérgicos/inmunol. 10 4 Sangre 5 7 Cardiovascular 0 6 S.N.C. 1 1 Gastrointestinal 16 13 Renal/electrolitos 6 17 Total 38 48

55. Eventos Adversos de AINES Tipo No selectivos Selectivos COX-2 Alérgicos/inmunol. 10 4 Sangre 5 7 Cardiovascular 0 6 S.N.C. 1 1 Gastrointestinal 16 13 Renal/electrolitos 6 17 Total 38 48

57. ACCIONES VASODILATADORA DE LA PGI 2 Y VASOCONSTRICTORA DEL TXA 2 COX 1 COX 2 PGI 2 Vasodilatación TXA 2 Vasoconstricción Músculo liso Músculo liso Endotelio plaquetas Estimula agregación Inhibe agregación

58. COX 1 COX 2 REGULACIÓN LOCAL DEL FLUJO SANGUÍNEO VASODILATACIÓN VS. VASOCONSTRICCIÓN PGI 2 TXA 2 Requerimientos de O 2 y nutrientes TXA 2 PGI 2

59. Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX 2 Plaquetas Células endoteliales Tromboxano A 2 Prostaciclina (PGI 2 ) Inhibe la agregación plaquetaria Induce agregación plaquetaria Hemostasis Trombosis COX-1 COX-2

60. Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX 2 Plaquetas Células endoteliales Tromboxano A 2 Prostaciclina (PGI 2 ) Inhibe la agregación plaquetaria Induce agregación plaquetaria Hemostasis Trombosis   AINE’s no selectivos COX-1 COX-2

61. Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX 2 Plaquetas Células endoteliales Tromboxano A 2 Prostaciclina (PGI 2 ) Inhibe la agregación plaquetaria Induce agregación plaquetaria Hemostasis Trombosis  Coxibes COX-1 COX-2

62. ¿Riesgo cardiovascular o riesgo gastrointestinal? ¿Cómo reducir el riesgo gastrointestinal? ESTRATEGIAS AINES No selectivos Inhibidores Selectivos de COX-2 Riesgo Cardiovascular Riesgo Gastrointestinal

66. AINES Absorción Vía oral Gástrica Intestinal Acidos débiles UP 90% -99% Eliminación Renal Biliar Leche Materna Renales Disminución del Flujo Renal Metabolismo Hepático (CP 450) Recirculación Gástricos Cambios en el pH Disminución de citoproteccion gástrica

67. FARAMACODINAMIA DE LOS AINES AINES Analgésico -Metamizol Ketorolaco Parecoxib, c. lisina Analg-antiinflam. Diclofenaco Ac. Propiónico Coxibs Ketoprofeno Desketoprofeno Antiinflamatorios - Indometacina -fenilbutazona Piroxicam celecoxib Antiespasmódicos C. De Lisina Metamizol Indometacina Desxketoprofeno Antipiréticos Metamizol Acetaminofen ASA Antiadhesivo plaq -ASA mesulid

68. EFECTO ANALGÉSICO DE LOS AINES Ketorolaco Metamizol C. De lisina Parecoxib Diclofenaco Ketoprofen Ac propiónico. Coxibs Dexketoprofeno Fenilbutazona Piroxicam Celecoxib Indometacina MAYOR MENOR ANALG. + ANTINFLAM

70. A MEDIDA QUE SE APLICAN NUEVOS CONOCIMIENTOS PARA EL DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS, NO DEBEMOS OLVIDAR QUE LO PRIMERO ES NO DAÑAR