Vecme familias y mecanismos de accion antihiperalgesicos
1. Familia de fármacos
Mecanismo de acción en
principales patologías
dolorosas
Manejo del dolor en
hurones, roedores
conejos, hámster, erizos
de tierra y chinchillas.Dra. Sylvia Arrau
vetesantamaria@
gmail.com
3. PRESENTACION
El viernes 27 de enero de 2012, Sylvia Arrau
Barra obtuvo con Distinción Máxima el
grado de Doctora en Ciencias Farmacéuticas
de la Universidad de Chile.
7. DOLOR INFLAMATORIO
HIPERALGESIA PRIMARIA
AINES = ANTIIHIPERALGESICOS
DOLOR INFLAMATORIO = “INTERFASE QUIMICA”
SUSTANCIAS ALGÓGENAS:
SUSTANCIA P
PEPTIDO RELACIONADO CON GEN DE LA CALCITONINA
BRADIKININA
PG
LEUCOTRIENOS
SEROTONINA
OTROS
9. • Catalizan la biosíntesis de prostaglandinas.
• Existen dos
isomorfas de COX:
Cox-1 y Cox-2
10. Poseen 2 O2 en
su ciclo o anillo
inicial
Les confiere alta
liposolubilidad
11. AINES
Grupo químicamente muy heterogéneo de compuestos, con estructuras
químicas diferentes. A pesar de esta diversidad estructural, estos
fármacos comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y
colaterales)
12. ANALGESIA PREVENTIVA
¿ PORQUÉ CON AINES ES MAS EFICAZ LA ANALGESIA
PREVENTIVA (HIPERALGESIA) ??
PORQUE LOS AINES SON ANTIHIPERALGESICOS
SINERGICOS CON OTRAS FAMILIAS DE ANALGESICOS Y
ANESTESICOS
ACTUAN EN LA MEDIDA QUE SON CAPACES DE DISMINUIR
LOS MEDIADORES INFLAMATORIOS QUE PERPETUAN LA
INFLAMACION
….PERO RECORDAR QUE EXISTE COMPONENTE DE
NOCICEPCION Y DE SENSIBILIZACION…POR LO CUAL CON
AINES SOLAMENTE CONSEGUIREMOS ESTE EFECTO??...LO
MAS PROBABLE ES QUE NO¡¡¡¡
13. Es de gran importancia, intentar establecer qué nivel de
dolor siente un animal antes de prescribir un tratamiento,
esto permitirá realizar un mejor manejo del dolor
14. MECANISMOS CENTRALES Y
PERIFERICOS AINES
MECANISMOS PERIFERICOS:
inhibición de PG periféricas
Liberación de opiodes periféricos
MECANISMOS CENTRALES:
Inhibición de PG centrales
Liberación de opiodes medulares (Asta dorsal)
Liberación de NE, SER o Ach centrales
MONTADA RESPUESTA INFLAMATORIA AINES YA NO
RESPONDEN BIEN: BASE DE APOYO DE ANALGESIA
PREVENTIVA
16. A NIVEL PERIFERICO
• Primero ocurre el fenómeno de transducción (interfase química a
eléctrica)
• En este punto, el objetivo de los fármacos es disminuir la estimulación
de los nociceptores disminuyendo la producción de sustancias
productoras del dolor, para esto se ocupan AINES y anestésicos
locales.
• Luego viene la transmisión del potencial de acción hacia el sistema
nervioso periférico, en donde son mas efectivos anestésicos locales
para manejar el dolor.
17. GANGLIO DORSAL
A nivel del Ganglio dorsal: que hace sinapsis con las neuronas
simpáticas, liberándose sustancias tales como sustancia P,
somatostatina, péptido intestinal vasoactivo, dinorfina, endorfina,
etc. Lo que lo convierte en un punto clave tanto en la transmisión
de las señales dolorosas como en la aplicación farmacológica,
ocupándose a este nivel AINES, anestésicos locales y alfa 2
agonistas.
18. EN LA MEDULA ESPINAL
• Ya a nivel de la médula espinal, se produce la modulación del estimulo
nervioso, se pueden intensificar o disminuir las señales. Por ejemplo hay
neurotransmisores inhibidores como GABA, y neurotransmisores que
intensifican la señal como glutamato, sustancia P y prostanoides. Por
lo que aquí puede ejercerse una modulación con administración
sistémica o epidural AINES, agonistas α-2 o anestésicos locales.
19. EN EL CEREBRO
En el cerebro se produce la integración del impulso nervioso,
desencadenando la percepción del dolor consciente, subjetivo y
emocional
A este nivel se puede actuar mediante administración sistémica de
opiáceos y/o agonistas α2.
21. HIPOTALAMO PREÓPTICO
Infección, daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, otros
IL-1b, IL-6, interferón α y ß, TNFα
Incrementan la síntesis de PGE2
AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2
y produce efecto antipirético.
ACCIÓN ANTIPIRÉTICA AINES
22. Bloqueo eicosanoides activadores de plaquetas. PGG2, PGH2 y TXA2
ASA es el único usado
Efecto 5-11 días, acetilación irreversible COX1= MUERTE DE ENZIMA
Tendencia a hemorragias
AGREGACION PLAQUETARIA
23. • Vía oral buena absorción GI
• Son ácidos débiles y su absorción en perros y gatos
esta facilitada por el bajo pH del jugo gástrico
• En el intestino es buena debido a la superficie y a que
las formas ionizadas de la mayoría de los AINE son
lipofilicas
24. • Distribución extracelular, con volumen de
distribución pequeño
• Penetran con facilidad tejidos inflamados por ser
ácidos débiles
• La duración del efecto puede exceder su vida media.
25. • Elevada unión a proteínas, con excepción de los
salicilatos (50%)
• Acumulación de fármaco en exudados ricos en
proteínas
• La mayoría de los AINE solo se unen a la albumina y
una vez que los sitios de unión están saturados la
concentración de fármaco libre incrementa
rápidamente
• Interacciones con algunos antibióticos
26. POTENCIAL ULCEROGENICO DE LOS AINES
– Corticoterapia recurrente
– Deshidratación
– Shock hipovolémico
– Alteración del flujo sanguíneo intestinal normal.
– Gastrolesivos en diferentes medidas según selectividad
27. Por inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas:
Significativa en animales con:
– Depleción de volumen
– Retención elevada de sodio
– Insuficiencia renal preexistente.
28. – Poco común en animales que reciben AINES
– Hepatotoxicidad idiosincrática
– Sobredosis de paracetamol en perros y humanos
adultos
29. CONCEPTO DE ÍNDICE DE
SELECTIVIDAD
Los inhibidores selectivos de la isoforma inducible de
COX-2 pueden:
Reducir el dolor, la fiebre y la inflamación
Sin afectar a la regulación fisiológica ejercida por la
isoforma constitutiva COX-1 en el aparato
gastrointestinal, las plaquetas y el riñón, sin causar
reacciones adversas.
32. CLASIFICACION TRADICIONAL DE AINES
INHIBIDORES SELECTIVOS COX-1:
KETOPROFENO
FLUNIXIM MEGLUMINE
IBUPROFENO
KETOROLACO
INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2:
CARPROFENO
ETODOLACO
MELOXICAM
FIRECOXIB
DIRECOXIB
MAVACOXIB
ROBENACOXIB
ACIDO TOLFENAMICO
Que significa esto??
Que implicancias
tiene??
33. “SELECTIVIDAD COX-2/COX-1” o AHORRO COX1??’
TENDENCIA ACTUAL: agruparlos según su capacidad (en
una determinada concentración y utilizando métodos in
vitro de inhibir un % de la COX-2 y comparar con la
concentración necesaria para inhibir el 50% de la COX-1
LAS VARIACIONES QUE SE HAN VISTO EN CUANTO A
SELECTIVIDAD COX:
Expresado en porcentaje de inhibición de COX-1 cuando
se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondería a la
concentración necesaria de un AINE PARA…..
….LOGRAR EFECTOS TERAPÉUTICOS RELEVANTES
CON SEGURIDAD
34. CLASIFICACION ACTUAL AINES SEGÚN
SELECTIVIDAD COX-2/COX-1
FÁRMACOS CON CONCENTRACIONES INHIBITORIAS DEL 80% DE LA
COX-2 Y QUE INHIBEN MENOS DEL 60% DE LA COX-1
PERMITEN MANTENER LOS EFECTOS FISIOLÓGICOS PROTECTORES:
COXIBS (DERACOXIB, ROBENOCOXIB, FIRECOXIB, MAVACOXIB)
ETODOLACO
MELOXICAM
ENTRE EL 60-80% DE INHIBICIÓN COX-1
PIROXICAM
MELOXICAM
CARPROFEN
CON MÁS DEL 80% DE INHIBICIÓN COX-1
IBUPROFENO
KETOPROFEN
KETOROLACO
FLUNIXIN MEGLUMINE
35. CARPROFENO
POTENTE AINE, CLASE DE ÁCIDOS PROPIÓNICO CON
PROPIEDADES ANALGÉSICAS Y ANTIPIRÉTICAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Bloqueo e inhibición selectivo de la COX-2, reducción
de PG y precursores relacionados con la inflamación.
Efecto condroprotector
INDICACIONES:
Manejo del dolor pre y post- quirúrgico
Dolores osteoarticulares y tejidos blandos
Osteoartritis y Artrosis
Oftalmología
Perros, gatos y exóticos
Comprimidos de:20, 50 y 100 mg
Inyectable: 50 mg/ml
36. CARPROFENO EN EXOTICOS
Carprofen se administra máximo 5 mg / kg SC para
analgesia durante al menos 5 horas
Un efecto equivalente se encontró usando sólo 2,5
mg / kg en otro estudio
A diferencia de la mayoría de las especies
estudiadas, el S enantiómero (+) del carprofeno
predomina en el plasma de conejo, la cual puede
tener terapéuticos significativos y mayor seguridad
Otros autores han utilizado 1 a 4 mg / kg PO, SC, IM
y q12-24h a corto plazo (<7 días) en : conejos,
cuyes, chinchillas, erizos, hamster, hurones.
37. ETODOLACO
COX 2 SELECTIVO CON POSIBLE INHIBICIÓN QUIMIOTAXIS DE
MACRÓFAGOS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibición de la COX-2
Leve interacción con COX-1
No tiene tantos efectos secundarios sobre G. I. ni renal
Efecto inhibidor de la quimiotaxis de los macrófagos
Contribuye adicionalmente a su acción antiinflamatoria
Comprimidos de 150 mg
INDICACIONES:
Tejidos blandos
Osteoartritis
Perros y gatos
CONTRAINDICACIONES: preñez, lactancia, menores de 1 año
PRECAUCIONES:provoca una disminución en la producción de lágrimas
QCS
38. MELOXICAM
ES UN ÁCIDO ENÓLICO DEL GRUPO DE LOS OXICAMS
Propiedades antiinflamatorias, antiexudativas,
antipiréticas y Analgésicas
MECANISMO DE ACCIÓN:
Tiene una alta afinidad a COX-2
INDICACIONES:
Está indicado para el tratamiento de los signos y
síntomas de la osteoartritis.
Efecto condroprotector
Perros y gatos
Uso frecuente en exóticos y con éxito
Meloxic en Colombia Matacam en Argentina, Meloxydil
en Europa: concentración al 0.15 % = 1.5 mg/ml
Metacam inyectable: 5- 20 mg/ml
39. MELOXICAM EN EXOTICOS
SE HA CONVERTIDO EN EL AINE MÁS
AMPLIAMENTE UTILIZADO EN LA PRÁCTICA DE
EXÓTICOS (HURONES, ERIZOS, CONEJOS, ETC)
Actualmente se encuentra disponible en forma de
suspensión oral o inyectable en USA, Europa
Dosis: 1 mg / kg SC
La farmacocinética de una sola dosis PO (día
durante 5 días) de 0,3 o 1,5 mg / kg
Las concentraciones plasmáticas máximas se
alcanzan en menos de 6 a 8 horas y son casi
indetectables a las 24 horas
Administrado en Dosis: 0,5 mg / kg PO produjo
una analgesia significativa en el dolor visceral en
cuyes
40. KETOPROFENO
DERIVADO DEL ÁCIDO ARILPROPIÓNICO
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibe COX 1 y COX 2, reduciendo la síntesis de PG y TX
Inhibición de la LPX y la reducción de la producción de leucotrienos y de
bradiquinina que es responsable en parte de causar dolor
INDICACIONES:
Tratamiento de estados inflamatorios dolorosos
Sistemas osteoarticular y musculo esquelético
Tejidos blandos, absesos y fracturas
Perros y gatos
Uso frecuente en exóticos y con éxito
Comprimidos de 10 y 30 mg
Suspensión de 4 mg/ml
Dosis menores: 2 mg/kg
41. KETOPROFENO EN EXOTICOS
El ketoprofeno es un potente inhibidor no selectivo de COX1 se usa
por vía parenteral en exóticos pero existen limitados datos
farmacocinéticos lo que dificultad la precisión de las formulaciones
orales
Dosis: Ketoprofeno: 5 mg / kg SC antes de una laparotomía
exploradora muestra un efecto durante al menos 5 horas, pero esta
dosis no es eficaz PO, lo que sugiere que las dosis más altas pueden
ser necesarias para esta vía
Ketoprofeno gel tópico 2,5% disponible en algunos países, pero se
puede producir absorción sistémica si es ingerido
42. KETOROLACO
AINE ANTIPIRÉTICO DE LA FAMILIA DE LOS PIRROLACETICOS
ANALGÉSICO SIN ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA.
MECANISMO DE ACCIÓN:
INHIBE LA ACTIVIDAD DE LA COX-1, Y POR TANTO LA SÍNTESIS DE PG
INDICACIONES:
Tratamiento de estados inflamatorios dolorosos de los sistemas
osteoarticular y musculo esquelético
Dolores vía urinaria y/ o genital
Tratamiento a corto plazo del dolor leve a moderado en el
postoperatorio
Cólicos nefrítico y vesicular
Perros y gatos
CONTRAINDICACIONES:
• Hipertensión arterial severa, insuficiencia cardiaca, renal y hepática,
43. ACIDO TOLFENAMICO Y FLUNIXIN
MEGLUMINA
PERTENECEN AL GRUPO DE LOS FENAMATOS
MECANISMOS DE ACCION:
Inhiben ambos COX-1 y algunas PG
TOLFENAMICO:
Analgésico y antiinflamatorio débil
FLUNIXIN MEGLUMINE: 5 % extraetiqueta
Analgésico vía e.v. de alta potencia,
antiespasmódico, antiinflamatorio y antipirético débil
Redistribuye sangre territorio esplénico
Dolor visceral y somático
Perros, exóticos
Dosis: 0.1-0.5 mg/ kg
GASTROLESIVOS AMBOS
44. TEPOXALIN EN EXOTICOS
Fármaco inhibidor dual de la ciclooxigenasa y 5-
lipoxigenasa
Existen pocos estudios recientemente publicados en
conejos de efecto antinociceptivo pero se requieren
de mayor investigación
Poco utilizado en general
Efecto mas bien débil
46. AINE, ANALGÉSICO, ANTIINFLAMATORIO Y
ANTIPIRÉTICO, DE LA FAMILIA DE LOS COXIBS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Es un potente inhibidor selectivo COX-2
selectivo
Suprime la inflamación y el dolor al inhibir la
síntesis de PG
INDICACIONES:
FIROCOXIB
Control del dolor e inflamación en osteoartritis
Cirugías oculares, después de la enucleación, cirugía de
párpados o membrana nictitante
INDICACIONES EN PERROS
47. DERACOXIB
AINE, ANALGÉSICO, ANTIIFLAMATORIO Y ANTIPIRÉTICO, DE LA
FAMILIA DE LOS COXIBS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Es un potente inhibidor selectivo COX-2 selectivo
Suprime la inflamación y el dolor al inhibir la síntesis de PG
INDICACIONES:
Utilizado para controlar el dolor y la inflamación posquirúrgica,
limitado a la cirugía ortopédica
Administrar antes de la cirugía, y la misma dosis se administra los
días posteriores si es necesario, sin exceder los 7 días de
administración.
INDICACIONES EN PERROS
48. MAVACOXIB
AINE, ANALGÉSICO, ANTIINFLAMATORIO Y ANTIPIRÉTICO, DE LA
FAMILIA DE LOS COXIBS
ASEGURA “CUMPLIMIENTO”
MECANISMO DE ACCIÓN:
Es un potente inhibidor selectivo COX-2 selectivo
Suprime la inflamación y el dolor al inhibir la síntesis de PG
Efecto prolongado único en su tipo
Lenta eliminación
INDICACIONES.
Artrosis
Completa evaluación de funciones hepática y renal
Segunda dosis 15 dias después de primera y luego Mensual
ESTUDIOS SOLO EN PERROS
49. ROBENACOXIB
POTENTE AINE DE LA CLASE COXIB
DERIVADO DEL DICLOFENACO
MECANISMO DE ACCION
Potente inhibidor selectivo de la COX-2
Capaz de mantener la actividad de la COX-1 a las dosis
recomendadas
Presenta actividad analgésica, anti-inflamatoria y anti-pirética
INDICACIONES:
Cirugías de tejidos blandos en gatos y perros
Ortopédicas en perros
Dolor y la inflamación asociados a osteoartrosis crónica
Dolor e inflamación debidos a trastornos músculo-esqueléticos
51. CONSIDERACIONES EN EXOTICOS
EN LA MAYORÍA DE LAS ESPECIES
EXÓTICAS, LOS AGENTES TERAPÉUTICOS NO
TIENEN LICENCIA PARA SU USO, Y TAL USO
SE CONSIDERA “FUERA O EXTRA DE LA
ETIQUETA”
Requieren mayores diluciones
VIAS: subcutánea, intravenosa, intraóseos, e
intraperitoneal; dependiendo del estado
general del paciente
52. OSTEOCLISIS EN EXOTICOS-ROEDORES
La vía intraósea ha tenido similares resultados que por
otras vías mas difícil acceso y con niveles sanguíneos
máximos similares a la vía intravenosa
Agujas específicamente para la vía intraósea o agujas
de inyección comunes (22-27 gauge)
El sitio más comúnmente usado: el trocánter mayor del
fémur , también cresta tibial
La inserción de un catéter intraóseo es incómodo para
el animal, por lo que la sedación es aconsejable
Para colocar un catéter en la tibia, es necesario infiltrar
la piel, tejido subcutáneo, y el periostio con lidocaína en
1 a 2 mg / kg y esperar al menos 10 minutos
53. OTRAS VIAS
La Mayoría de los medicamentos parenterales se administran por
vía subcutánea, en la piel suelta por encima de los hombros
Por vía intramuscular en la pata trasera o musculatura epaxial
Músculos semitendinoso y semimenbranoso
Inyectar en los músculos laterales de las piernas conlleva un
riesgo de daños en el nervio ciático , lo que puede dar lugar una
cojera de auto-mutilación: roedores y chinchillas
54. VIAS DE ADMINISTRACION EN CUYES Y
CHINCHILLAS
oAdministración intraósea en tibia proximal
Inyecciones sub cutáneas:
oDorso lateral parte baja del cuello y flancos
Inyecciones intramusculares:
oMusculo lumbar o posterior en muslos
oVía oral con jeringas de 1- 3mL
55. MANEJO DEL DOLOR EN HURONES
o
ALGUNAS DE LAS CAUSAS FRECUENTES DE
DOLOR
Alteraciones gastrointestinales
Lesiones traumáticas
Cirugías (castraciones o saculectomías)
SIGNOS DE DOLOR:
Taquipnea, debilidad, rechinar de dientes,
párpados caídos, agresión, temblores, malestar
general, piel de la cola erizada, abdomen tenso
FARMACOS MAS USADOS:
Alfa-2 agonistas: etomidato
AINES (Meloxicam)
Anestésicos locales
Derivados Morfínicos (Butorfanol)
56. TOXICIDAD AINES EN HURONES
Como los gatos, los hurones son sensibles a
la toxicidad del paracetamol
La actividad de UDP-glucuronosiltransferasa
en sus hígados es similar a la de los gatos
La glucoronizacion del Acetaminofeno es
más lento en los hurones que felinos
Sin embargo, no esta asociado a mutaciones
genéticas y la causa exacta no se conoce
El Ibuprofeno también puede ser tóxico para
hurones
No utilizar los AINEs en hurones ya estén
siendo tratados con un corticosteroide para
un insulinoma u otra enfermedad
57. ANALGESIA PREVENTIVA EN ROEDORES
PROPORCIONAR ANALGESIA PREVENTIVA,
INTRAOPERATORIA Y POSTOPERATORIA ES IMPORTANTE
EN PEQUEÑOS ROEDORES
LOS SIGNOS DE DOLOR EN ROEDORES:
Aumento del ritmo cardíaco y frecuencia respiratoria
Disminución del apetito
Temblores
Bruxismo Temblores
Decaimiento
Flaccidez
Anorexia
Vocalización
Huidas
58. MANEJO DEL DOLOR EN CONEJOS
OPIODES: (Butorfanol, Buprenorfina) en conjunto con drogas
tranquilizantes y anestésicas como parte de la anestesia
equilibrada
AINE´s: Meloxicam y Carprofeno, ya sea solos o en combinación
con opioides
Source: BBC News
60. Miosistis secundaria a infecciones como celulitis
Osteoartritis y enfermedad de disco
intervertebral
Fracturas son frecuentes cuando queda atrapada
una pata en la rueda de un hamster o en las jaulas
de metal de aves
Osteosíntesis
CAUSAS MAS FRECUENTES DE DOLOR EN
EL ERIZO
63. TRAMADOL HIDROCLORHIDRATO EN TODAS
ESPECIES
El Clorhidrato de Tramadol es un analgésico que presenta aun
pocos datos demostrativos de su eficacia
Actividad: tipo opiácea, alfa-adrenérgica, y serotoninérgica
Es un agonista Mμ muy débil
Su metabolito O-desmetil (M1) Tramadol es un agonista mucho
más potente. PRODROGA
La conversión para el metabolito M1 es variable entre los
especies, pero se sabe que se ha producido en ratas, ratones,
conejos, gatos pero no en perros
Efecto mas corto en perros
Pude producir diminución del transito intestinal
64. TRAMADOL
FARMACOCINETICA
Ha sido ampliamente estudiada tanto en perros, gatos, hurones
Parece ser que, aunque la biodisponibilidad es similar entre
perros y humanos tras la administración de Tramadol vía oral,
la vida media de este en el perro es realmente corta
El perro lo excreta por orina sin alterar, lo que no sucede en el
ser humano o en el gato donde tras la des metilación hepática
del Tramadol se genera el O-desmetil-tramadol que también
tiene efectos agonistas Mu
Este metabolismo produce un efecto analgésico mas
prolongado en gatos y hurones.
65. OPIODES EN ROEDORES
OPIODES
Es importante en pequeños roedores
Butorfanol: 0.1-0.5 mg / kg SC, IM q4-6h se puede administrar antes y
después de la operación
Buprenorfina: 0.05- 0,1 mg / kg SC q8-12h , lo que tiene un efecto
analgésico más largo que el Butorfanol