1. An Update on Tardive
Dyskinesia: From
Phenomenology to Treatment
Olga Waln & Joseph Jankovic
Parkinson’s Disease Center and Movement Disorders Clinic, Department of
Neurology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, United States of America
Dr. Cristian Cerfogli Flores

2. Definiciones
• DT es un grupo de trastornos del movimiento,
iatrogénicos y de aparición tardía.
• Se pueden manifestar como acatisia, distonía,
tics, temblor, corea, o en combinación.
• Pueden añadirse fenómenos sensoriales como
parestesias, dolor y un impulso imperioso de
moverse.
• Causados por bloqueadores de receptores de
dopamina.
• ‘‘tardive syndrome’’.

3. DSM IV
• DT requiere la exposición a un DRBA
durante al menos 3 meses.
• 1 mes en los pacientes mayores de 60
años.
• O presentarse dentro de 4 semanas post
retirada de un medicamento (8 semanas
en deposito).
• Debe persistir durante 1 mes después de
la interrupción del fármaco.

4. Etiología
• Exposición crónica a DRBAs (D2 y posiblemente
D3).
– Neurolépticos típicos presentan un mayor riesgo de
provocar DT que neurolépticos atípicos.
– AA tendrían un menor riesgo por su menor grado de
antagonismo D2 y su rápida disociación (12-24
horas).
– Una alta actividad de bloqueo 5-HT2, combinadas
con su baja ocupación D2, se ha planteado como
mecanismo protector contra DT.

5. Etiología
• Antidepresivos, ISRS, tricíclicos.
– El aumento de los niveles de serotonina
puede inhibir las neuronas del cuerpo
estriado y producir un efecto similar al
antidopaminérgico.
• Antieméticos y otros medicamentos
usados para trastornos gastrointestinales.
• Raros casos asociados a litio.

6. Etiología

7. Fisiopatología
• Una de las teorías más aceptadas sobre
patogénesis DT refiere que la exposición
crónica a neurolépticos provocaría (mediante
fenómenos de upregulation), una
hipersensibilidad de los receptores de dopamina
postsinápticos.
– El aumento de dosis DRBA puede aliviar
temporalmente los síntomas de la DT.
– La retirada brusca del medicamento puede agravar o
incluso provocar la DT.

8. Fisiopatología
• Esta hipersensibilidad puede resultar en la
desinhibición del globo pálido interno y el núcleo
subtalámico.
– Lo que Daria cuenta de la producción de los
trastornos del movimiento hipercinéticos.
• Esta teoría no puede explicar por qué la DT a
menudo persiste durante años o incluso
décadas después de la suspensión del fármaco
responsable.
– Se esperaría (mediante fenómenos de
downregulation) que los receptores de dopamina
libres del bloqueo continuo, disminuyeran en número.

9. Fisiopatología
• Otra teoría propone que la disfunción
estriatal del ácido c-aminobutírico (GABA)
conduce a la disminución en la función
GABAérgica y la degeneración de las
interneuronas estriatales fast-spiking
GABAergicas, que regulan el equilibrio
entre las vías directas e indirectas de los
ganglios basales.

10. Fisiopatología
• Teoria de ‘‘Maladaptive synaptic plasticity’’.
• Hipersensibilidad del receptor D2 y cambios
degenerativos neuronales causados por
aumento del estrés oxidativo, pueden provocar
alteraciones sobre la plasticidad sináptica en
interneuronas glutamatérgicas estriatales,
causando desequilibrio entre
las vías directas e indirectas de los ganglios
basales.

11. Fisiopatología
• Hipótesis neurodegenerativa
• Apoyada por la mantención de los síntomas después de
la interrupción de la droga.
• Sugiere que los neurolépticos podrían aumentar la
peroxidación lipídica y la formación de radicales libres, lo
que lleva a daño neuronal y por lo tanto la degeneración
de los diferentes sistemas de neurotransmisores.
• Cambios estructurales en el cerebro, incluyendo pérdida
neuronal y gliosis en los ganglios basales después de la
exposición prolongada neurolépticos, se han identificado
en estudios con animales y en exámenes post mortem.

12. Fisiopatología
• La hipótesis neurodegenerativa finalmente se fusionó
con la hipótesis del estrés oxidación.
• El bloqueo de receptores de dopamina conduciría a un
aumento del recambio de dopamina que se asociaría
con aumento de radicales libres (por acción de la
monoaminooxidasa) y también con auto-oxidación de
dopamina a radicales libres y quininas.
• Este aumento del estrés oxidativo ha sido reportado
ante el uso crónico de neurolépticos.
– La actividad plasmática de la superóxido dismutasa de
manganeso, se encuentra elevada en DT.
– El nivel de actividad de esta enzima en pacientes con DT
se correlaciona con la gravedad de los síntomas.
– Un polimorfismo en el gen de la superóxido dismutasa también
se ha asociado con DT.

13. Fisiopatología
• La diversidad en las formas de
presentación podría explicarse por
susceptibilidades genéticas individuales.
– Se han implicado diversos genes como los
del receptor D3, D2 y 5-HT2A, además de la
manganeso superóxido dismutasa, y la
catecol-O-metiltransferasa (COMT).

14. Epidemiología
• Hasta un 30% de todos los pacientes tratados
con neurolépticos.
– La prevalencia aumenta con la edad.
– Mayor incidencia en mujeres post menopáusicas.
• 0,8% en pacientes menores de 50 años a 5.3%
en los mayores de 50 con AA.
• Hombres jóvenes presentan mayor riesgo de
desarrollar DT “clásica”.
• Menos de 1% a 10% con metoclopramida.

15. Epidemiología
• Otros factores de riesgo.
– Raza afroamericana.
– Trastornos del movimiento preexistentes.
– Daño cerebral.
– Deterioro cognitivo.
– Carga total de DRBA.
– Trastorno del ánimo.
– Síntomas negativos de esquizofrenia.
– Abuso de drogas y alcohol.
– Diabetes mellitus.

16. Epidemiología
• Un estudio de 100 pacientes con síndromes
tardíos informó:
• Discinesia oro-buco-lingual; 72%.
• Temblor; 30%.
• Acatisia; 22%.
• Distonía; 16%.
• Tics 4%.
• Mioclonía y 1%.
• 35% de los pacientes tenían una combinación
de dos o más síndromes tardíos.

17. Clínica
• Inicio insidioso en días o semanas con posterior
estabilización.
• Después de 1 a 2 años de exposición continua a
un DRBA.
– Rara vez antes de los 3 meses.
• Los síntomas iniciales suelen pasar
desapercibidos en pacientes discapacitados.
• Pueden ser precipitados por una reducción o
suspensión repentina del neuroléptico
(especialmente en los niños).

18. Clínica
• Tiende a persistir durante años o décadas,
incluso después de la suspensión del fármaco
responsable.
– Puede remitir total o parcialmente algunos años
después de la interrupción del medicamento causal o
incluso mientras continúa tratamiento DRBA.
– 12% a 30% de remisión a dos años post suspensión
y hasta 2,5% manteniendo tratamiento DRBA.
• A mayor tiempo de exposición, menor
probabilidad de remisión.
• El síndrome de retirada emergente en niños
suele ser autolimitado.

19. DT clásica
• Es la forma más común de estereotipia tardía.
• Movimientos estereotipados oro-buco-linguales, como
chasquido de labios, mascar, muecas, movimientos
linguales dentro de la boca o protrución lingual.
• Pacientes con DT clásica también pueden presentar
movimientos estereotipados.
– Golpecitos con el pie repetitivos.
– Estereotipias complejas.
– Balanceo repetitivo.
– Jadeo y estridor asociado a disnea de esfuerzo (desregulación
respiratoria distónica).
• También pueden presentar respiración irregular, con
hipoventilación hiperventilación, que suele no causar
ningún problema médico.

20. Acatisia Tardía
• Sentimiento de inquietud interior que implica,
por lo general incómodo para el
pacientes.
• Los pacientes a menudo presentan movimientos
estereotipados como forma de aliviar la
sensación de inquietud.
• Vocalizaciones, como gemidos y gruñidos son
también características comunes de acatisia.

21. Distonía Tardía
• Puede ser focal (por lo general craneal
afectando la mandíbula, la lengua y los
músculos faciales), segmentaria o generalizada.
• Se asemeja estrechamente a la distonía
idiopática.
• DT axial se manifiesta típicamente por la
postura opistótono, escoliosis y retrocolis.
• DT de extremidades suele presentarse como
aducción y pronación de los brazos en los
hombros, codos en extensión y flexión de
muñecas.

22. Corea Tardía
• Suele acompañar DT oro-buco-lingual en
pacientes adultos.
• Se puede ver en niños después de la
retirada repentina de un
DRBA.

23. Tics tardíos
• Muy similar a tics motores y fónicos
típicamente asociados con el síndrome de
Tourette.
• La edad de inicio suele ser mucho mayor.

24. Temblor Tardío
• Se manifiesta como postural, cinético y
descanso.
• Movimiento oscilatorio de extremidades
con una frecuencia de 3 a 5 Hz y
típicamente de alta amplitud.
• Sensible a medicamentos que depletan
dopamina, como tetrabenazina.

25. Mioclonía Tardía
• Generalmente se presenta como
prominencia postural espontánea.
• O también como, movimiento jerk-like,
estímulo sensible en extremidades
superiores.

26. Parkinsonismo Tardío
• Entidad controvertida.
• Parkinsonismo que persiste varios meses, años, o
indefinidamente después del cese de la terapia DRBA..
• Algunos pacientes no mejoran después de la
interrupción DRBA (evidencia de déficit dopaminérgico
presináptico).
• Hay tres posibles escenarios.
– Parkinsonismo cede en cuestión de semanas después de la
interrupción del DRBA (parkinsonismo inducido por fármacos).
– Parkinsonismo persiste durante años después de la suspensión
del fármaco (parkinsonismo tardío).
– Parkinsonismo persiste indefinidamente, con DAT SPECT
anormal (PD subyacente desenmascarado por la exposición a
DRBA).

27. Marcha Tardía
• Cambios en la forma de caminar pueden
ser variados.
– Baile
– Marcha como pato.
– Marcha alterada por distonía axial y de brazo.

28. Dolor Tardío
• Descrito por Ford et al en 1994 como una
enfermedad crónica.
• Sensación dolorosa oral y genital en
pacientes expuestos a DRBAs.
• Medicamentos que depletan dopamina
son eficaces en este síndrome.

29. Síndrome Neuroléptico Maligno
• Complicación poco frecuente
• Puede iniciarse en cuestión de días a meses
después de la exposición inicial al DRBA
(cualquiera) o ante su brusca suspensión.
• Por lo general se manifiesta como.
– Fiebre.
– Rigidez.
– Niveles séricos elevados de creatina quinasa y
leucocitosis.
– Alteraciones del estado mental.
– Disfunción autonómica.

30. Síndrome Tardío

31. Diagnóstico
• Se basa en la historia de exposición al
DRBAs.
• Presentación clínica característica.
• Exclusión de otras condiciones de
fenomenología similar.

32. Diagnóstico
• Diagnóstico diferencial debe incluir condiciones neurológicas primarias.
– Enfermedad de Huntington.
– Enfermedad de Wilson.
– Neuroacantocitosis.
– Enfermedades priónicas.
– Neurodegeneración con acumulación de hierro.
– Corea de Sydenham.
– Lupus eritematoso sistémico.
– Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos.
– Anti-N-metil-D-aspartato receptor de la encefalitis.
– Otras enfermedades autoinmunes.
– Discinesia del desdentado.
– Uso de L Dopa.
– Temblor esencial.
– Parkinson idiopático.
– Otros temblores inducidos por drogas (antidepresivos, neurolépticos, litio,
antiepilépticos, amiodarona, agonistas b, y estimulantes SNC).

33. Diagnóstico
• Pruebas adicionales.
– Neuroimagen.
• DAT SPECT.
– Genética.
– Exámenes metabólicos e inmunológicos.

34. Manejo
• Prevención.
– Estricta selección de pacientes a tratar con DRBAs
– DRBAs deben evitarse siempre que sea posible.
– El tratamiento a largo plazo con DRBAs, si es
necesario, debe mantener reevaluaciones frecuentes
y control de los síntomas y signos tempranos de DT.
– AA en dosis altas actúen como DRBAs típicos.

35. Manejo
• Lo principal en el tratamiento es la eliminación del
fármaco causal.
– Suspensión lenta.
• Cuanto antes se interrumpe más probable es la
resolucion de la DT.
• Si un paciente requiere tratamiento continuo con
antipsicóticos, preferir AA (clozapina, quetiapina).
• Reiniciar o aumentar la dosis de DRBA puede reducir la
DT, pero esta estrategia debe reservarse como solución
de emergencia.
• Clozapina y quetiapina se han reportado como útiles
para aliviar síntomas de DT.
– No se deben usar para el tratamiento a largo plazo de DT.

36. Manejo
• Reserpina y TBZ inhiben el transporte vesicular de
monoamina (VMAT) en la membrana presináptica lo que
expone a las monoaminas a la monoaminooxidasa.
• Tetrabenazina.
– Inicio rápido y duración corta.
– Inhibe selectivamente VMAT2.
– Primera línea en tratamiento de DT con eficacia hasta del 95%.
– Generalmente bien tolerado, sin embargo, con dosis altas puede
provocar.
• Depresión, letargo, acatisia, parkinsonismo, DT TBZ-inducida.
– Los efectos secundarios graves son raros.
• Hipertermia severa, NMS reacción distónica aguda, suicidio.

37. Manejo
• La reserpina
– Inicio lento y duración de acción prolongada.
– Bloquea ambos VMAT
• VMAT1 periférico.
• VMAT2 presente en el SNC.
• Alfa-methylparatyrosine (AMPT).
– Es un inhibidor competitivo de tirosina hidroxilasa,
(enzima importante en la síntesis de dopamina).
– No muy eficaz como monoterapia.
– Puede mejorar el efecto antidopaminérgico de los
fármacos bloqueadores dopamina, cuando se
– Rara vez se utiliza en el tratamiento de la TD.

38. Manejo
• Otros fármacos menos estudiados pueden presentar mejoría de los
síntomas en DT.
• Amantadina.
• Agonistas de GABA.
– Benzodiazepinas, baclofeno, ácido valproico.
• Donepezil.
• Litio.
• Antioxidantes.
• Zonisamida.
• Vitamina B6.
• Melatonina.
• Zolpidem y propanolol (acatisia tardía).
• Anticolinérgicos, pueden ser eficaces en DT pero pueden exacerbar formas
clásicas.
– Trihexifenidilo o Etopropazina.
• Agonistas dopaminérgicos y levodopa no son eficaces en DT, a excepcion
de parkinsonismo tardío y NMS.

39. Manejo
• Quimiodenervación con toxina botulínica
– Se utiliza a menudo en el tratamiento de la DT, en particular distonia
tardía.
• El tratamiento quirúrgico, incluyendo palidotomía y la estimulación
cerebral profunda palidal, se reserva para los casos más graves y
resistentes.
• El síndrome emergente por retiro es una condición autolimitada.
– Para una recuperación rápida, se puede reestablecer paulatinamente el
DRBA.
• En NMS
– La retirada inmediata y progresiva de los neurolépticos ante los
primeros signos es la principal intervención terapéutica.
– En casos leves, suspender el fármaco, mas apoyo sintomático.
– En casos más graves, el tratamiento con levodopa, agonistas de la
dopamina, dantroleno, esteroides y benzodiacepinas se pueden utilizar
en paralelo con la hidratación intravenosa.
– TEC puede utilizarse en algunos casos refractarios de NMS.

40. Manejo

41. Gracias