Fisiopatologia del comportamiento en la enfermedad de Parkinson

1. Patología del comportamiento en la
Enfermedad de Parkinson
Una visión desde la red
Dra. Alejandra Urra P.
Martes 21 de octubre de 2014.

2. Introducción
Antigüedad: síntomas y signos; un sitio o circuito específico.
Actualidad: múltiples sitios comprometidos en diferentes patologías.
Enfermedad de Parkinson (EP)
- substantia nigra.
- anormalidades de circuitos.
• Disfunción en el circuito de comportamiento
• Anormalidades difusas de proyección de acetilcolina y monoaminas
• Disfunción cortical intrínseca.
Distintos correlatos anatómicos pueden producir una patología combinada a través de una
disfunción global de la red.
Diferentes explicaciones
posibles para la patofisiología
del comportamiento en EP

3. Introducción
• Manifestaciones de comportamiento anormal en EP.
• Deterioro cognitivo.
• Comportamientos positivos no deseados; alucinaciones – trastorno de control de impulsos.
• Disfunción cognitiva multidominio; concordantes con criterios de demencia;
• Disfunción frontal / ejecutiva (más prevalentes que en Enfermedad de Alzheimer).
• Memoria.
• Funciones visuoespaciales.
• Son comunes: alucinaciones – descontrol de impulsos – tendencias psicóticas.
• Tratamientos: escasos
• Inhibidores de acetilcolinesterasa; memoria.
• Psicotrópicos; comportamiento.
Discapacidad
+++

4. Necesidad de mayor entendimiento de la patología de las alteraciones del comportamiento en EP
*

5. Patogénesis molecular
Los mecanismos moleculares responsables de los cambios conductuales en EP no están claros.
Mutaciones asociadas con EP, que
comúnmente tienen demencia
PARK1 – PARK4 – PARK8
¿rol en cambios conductuales?
• Teoría “neurotoxicidad alfa-sinucleina”
• Interferencia en las vías de señalización
• Alteración del tráfico de vesículas
• Modificaciones post translacionales
• Disrupción de membrana neuronal  propiedades eléctricas.
¿ApoE4 aumenta el
riesgo de demencia
en EP?
Diferencias en niveles de expresión de
distintos genes en corteza cingulada
anterior...
Anormalidad en el plegamiento de proteínas a-synuclein,
péptido beta amiloide y proteína tau en estructuras corticales
y límbicas.
¿similitud con sinucleinopatía por cuerpos de Lewy?

6. Anormalidades celular y de tejidos
Demencia en EP se asocia con
etapas tardías de Braak lo que
coincide con la sinucleopatía tipo
Lewy en regiones corticales.
Patología cortical de
Enfermedad de Alzheimer
(EA) contribuiría a la
demencia en EP.
V/S

7. Anormalidades celular y de tejidos
Sinaptofisina
Proteína que se une a vesículas de las membranas presinápticas.
Estima densidad sináptica neocortical
AD > DLB > Demencia EP > EP
Disminución de sinaptofisina en lóbulo frontal, temporal e hipocampo en
desórdenes de cuerpos de Lewy.
Patrón difuso en AD
Afección de capa V en EP y demencia en EP.

8. Cambios neuroquímicos
Acetilcolina
Dopamina
Serotonina
Áreas corticales N e u r o d e g e n e r a c i ó n
Correlación con deterioro cognitivo y anormalidades del
comportamiento
Acetilcolina y monoaminas
- Desde hemisferios cerebrales y tronco encefálico se proyectan a todas las capas corticales.
- Preferencia por capas I y III.
- Influencia de modulación en la transmisión pre y extrasináptica.
- Uso de inhibidores de acetilcolinesterasa en tratamiento de alteraciones de memoria en EP …
normalización de la modulación de la transmisión en actividad colinérgica

9. Disfunción en sitios y circuitos
EP
• Sustancia nigra.
• Circuito frontoestriado.
• Áreas frontales corticales; afección por patología de Lewy.
• Déficits cognitivos frontal / ejecutivo.
• Mala respuesta a dopamina en déficits frontales ejecutivos.
• Patología intrínseca del lóbulo frontal (influencias NO dopaminérgicas)
• Disfunción del lóbulo frontal en EP
• Disfunción ejecutiva
• Alteración del ánimo
• Apatía
• Poca motivación
• Circuitos frontoestriados
• Compleja patofisiología del
comportamiento
• Cingulado anterior
• Corteza prefrontal dorsolateral
• Corteza orbitofrontal
Cada uno distinta conexión y proyecciones
subcorticales de acetilcolina y monoaminas.
• Respuesta parcial a
inhibidores de acetilcolin
esterasa en disfunción
ejecutiva y de antidepresivos
en trastornos del ánimo.

10. Disfunción global de la actividad de la red
Red global de actividad neuronal
• Patología relativamente “localizada” puede producir fisiología anormal en la actividad global de la red.
• El entendimiento de la patología en las alteraciones del comportamiento en EP en relación a las
anormalidades en la actividad de la red, pueden llevar a mejores diseños en estrategias terapéuticas.
Mecanismos de disfunción de la red:
Anormalidad de un área  anormalidad de las áreas con las cuales se conecta  transmisión de
actividad anormal (sin tener patología intrínseca).
A más áreas afectadas; más difusa es la anormalidad de la red.
Anormalidad en la actividad de la red puede causar agotamiento o cambios plásticos en sitios que
rodean la red.
Disminución del transporte axonal retrógrado por patología local  factor de crecimiento y otras
sustancias serán suprimidas en los terminales de conexión.
Conexiones en las redes pueden usarse para transmitir agentes y buscar otras redes que
afectar.(teoría priónica)

11. Evaluación redes corticales
Electroencefalograma
• Representa mayormente la actividad de la red neocortical que se genera por las dendritas de las
neuronas piramidales corticales.
• Disminución de las frecuencias en el espectro de EEG de pacientes EP.
• QEEG (eeg cuantitativo): permite calcular un formato global conocido como potencia global y
frecuencia relativa (índice de frecuencia sobre todas las áreas corticales de superficie); medida del
funcionamiento fisiológico global de la red.
• Demencia en EP; disminución de bandas de alta frecuencia (alfa y beta)
y mayor potencia en frecuencias bajas anormales (theta y delta).
Relacionado con estado cognitivo.
• Cambios tempranos del QEEG puede aumentar significativamente el
riesgo de demencia en EP (se ha visto también en enfermedad por
cuerpos de Lewy)

12. Evaluación redes corticales
Análisis espacial de covarianza
• Imágenes de alta resolución espacial como FDG-PET, usan señales de co-variación en el espacio para
definir una red.
• Existen áreas cerebrales donde la señal se correlaciona con áreas afectadas en las pruebas
neuropsicológicas.
• Corteza frontal medial – corteza parietal – regiones neocorticales bilaterales.
• Patología de EA es distinta que las comparaciones con EP.

13. Evaluación redes corticales
Teoría del huésped
• Modelo de red general compuesto por nodos y conexiones y vías.
• Las redes sociales hacen fenómenos de pequeñas conexiones con su red y otras distales con otras
redes.
• Los “nodos” de la red se pueden identificar por distintos métodos; eeg, RNMf, PET.

14. Evaluación redes corticales
Red de modo por defecto (RMD)
• Corresponde a áreas cerebrales que están activadas durante una estado de reposo.
• Sus áreas principales son: corteza cingulada posterior, corteza frontal medial, giro angular, corteza frontal
superior.
• Evaluación de RMD; PET, RNMf, EEG.
• Tareas que requieren memoria utilizan lóbulo frontal medial y RMD.
• RMD está alterada en EA, controversiales opiniones en EP.
• Anormalidades metabólicas medidas con PET estarían relacionadas a pruebas neuropsicológicas (RMD),
menor conectividad funcional con RNMf.
• Correlación entre las anormalidades de RMNf y la disminución del performance ejecutivo.

15. Conclusión
• Disfunción a distintos niveles.
• Con o sin anormalidad en genes, plegamiento de proteínas, formas modificadas.
• Anormalidades en células y tejidos  disfunción y / o muerte neuronal.
• Anormalidades neuroquímicas 
disfunción sitios críticos y circuitos relacionados al comportamiento.
• Anormalidad en funcionamiento de la red neuronal 
Dispersión de disfunción global
Causa o perpetuación de alteraciones en el comportamiento en EP.

16. Patofisiología
del comportamiento en la
Enfermedad de Parkinson
Una visión desde la red
Dra. Alejandra Urra P.
Martes 21 de octubre de 2014.