Este estudio examinó la presencia de alfa-sinucleína (α-syn) en las neuronas de la submucosa del colon en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) temprana no tratada. Se realizaron biopsias del colon sigmoide de 10 pacientes con EP leve y se compararon con muestras de controles sanos y con enfermedad inflamatoria intestinal. Todas las muestras de EP mostraron tinción de α-syn en las fibras nerviosas de la submucosa, a diferencia de los controles.

1. Dr. Retamal Chang
Becado Neurología
U. Mayor

2. Movement Disorders, Vol. 27, No. 6, 2012

3. La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad
neurodegenerativa común de la vejez, afecta a 4,6
millones personas en los países más poblados del
mundo.
Se prevé que cerca de 10 millones se verán afectados
en 2030.
El diagnóstico de la EP se basa en el reconocimiento
clínico de signos motores cardinales incluyendo
temblor de reposo, bradicinesia, rigidez, e inestabilidad
postural.
Estos signos motores reflejan disminución de la
actividad dopaminérgica en el cuerpo estriado,
ocasionado por la pérdida de la capacidad de síntesis
de dopamina, la muerte de neuronas de la pars
compacta de la sustancia nigra del mesencéfalo.

4. Característica patológica: cambios en las regiones afectadas
incluyen inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas neuronales
(cuerpos de Lewy) que marca para α sinucleína (α syn), así como
la tinción α syn en los procesos neuronales (neuritas de Lewy).
El diagnóstico puede ser difícil al comienzo de la enfermedad,
siendo un 10%-20% de los pacientes con EP pueden ser mal
diagnosticados.
Hay una necesidad urgente de biomarcadores de la enfermedad
de Parkinson.
La evidencia clinicopatológica sugiere que la agregación de α-
synucleina, se puede detectar en neuronas del tracto
gastrointestinal en la enfermedad de Parkinson.

5. La evidencia reciente sugiere que α syn
patológica en PD puede comenzar en el sistema
nervioso periférico, posiblemente en las neuronas
de los sistemas de la submucosa gastrointestinal.
La capacidad de demostrar con fiabilidad
característica α syn patológica en los tejidos
periféricos podría dar lugar a avances
significativos en la investigación de PD, incluyendo
una mayor precisión diagnóstica en pacientes con
discretos síntomas motores o incluso síntomas
premotores.

6. La tinción de α syn se ha informado en las
biopsias de la submucosa del colon ascendente
tomada durante exámenes de rutina de
colonoscopia de pacientes con enfermedad de
parkinson leve a moderada PD, pero este
procedimiento requiere preparación colónica y
sedación.
Por otra parte, muchos de estos casos fueron
tratados con medicamentos antiparkinsonianos, y
los efectos de estos medicamentos en la α syn
periférica es desconocido.

7. 10 pacientes con enfermedad de Parkinson temprana no
tratada con agentes dopaminérgicos (7 hombres, con una
edad media, 58,5 años, mediana duración de la
enfermedad, 1,5 años) fueron sometidos a biopsia de colon
sigmoide distal.
El tejido también se obtiene en una sigmoidoscopia flexible,
que es una técnica que consiste en la inserción de un
endoscopio en la parte inferior del intestino, la cual no
requiere de la preparación-limpieza de colon o sedación, y
se realiza en 10 minutos.
Los estudios de inmunohistoquímica para α-synucleina y 3-
nitrotirosina se realizaron en muestras de biopsias y
muestras de control (23 sujetos sanos y 23 sujetos con
enfermedad inflamatoria intestinal).

8. En 9 de 10 muestras de la enfermedad de
Parkinson eran adecuadas para su estudio.
Todos mostraron tinción para α-sinucleína en las
fibras nerviosas de la submucosa del colon.
Los ejemplos no controles mostraron ese patrón.
Algunos mostraron una ligera tinción α-sinucleína
de células redondas.
La tinción de 3-nitrotirosina se observó en el 87%
de los casos de la enfermedad de Parkinson, pero
no fue específico para esta enfermedad.

9. Este estudio sugiere un patrón de tinción de α-
sinucleína en la enfermedad de Parkinson que
era distinta de sujetos sanos y aquellos con
enfermedad inflamatoria intestinal.
La ausencia de este patrón en sujetos con
enfermedad inflamatoria intestinal sugiere que
no es una secuela de la inflamación o del
estrés oxidativo.
La inmunomarcación de 3-Nitrotyrosina, fue
común en todos grupos estudiados, lo que
sugiere estrés oxidativo en el colon.

10. El objetivo de este estudio era ver si la α syn marcada de
las neuronas de la submucosa del colon se puede utilizar
como un biomarcador para la enfermedad de Parkinson
temprana.
Para ello se determino si la α syn marcada está presente
precozmente en sujetos con EP temprana no tratada,
realizando biopsia con un sigmoidoscopio flexible para
demostrar α syn en submucosa.
Por otra parte, la asociación entre los procesos
inflamatorios, estrés oxidativo, y la expresión de α syn se
exploró para ver si la α syn marcada es una simple
consecuencia de las enfermedades inflamatorias crónicas o
estrés oxidativo del tejido o es más específico para la
enfermedad de Parkinson.

11. En 10 pacientes (7 varones) con enfermedad
de Parkinson temprana participaron en el
estudio.
Ellos tenían edades comprendidas entre 46 a
79 años (mediana, 59 años), y la duración del
de inicio de los síntomas varió de 6 meses a 8
años (mediana, 1,5 años).
Desde el diagnóstico varió de 1 a 36 meses
(mediana, 7,5 meses).

14. Los tejidos del colon sigmoides (controles)
incluyen muestras de 24 sujetos sanos.
23 pacientes con EII (10 enfermedad de Crohn
y 13 colitis ulcerosa).
El procedimiento de la biopsia fue breve (<5
minutos), sin dolor, bien tolerados, sin reportes
de complicaciones 7 a 30 días después de la
biopsia.

15. La muestra de tejido fue demasiado pequeño para inmunotinción en 1
paciente con PD.
9 pacientes con EP mostraron tinción para α syn en la lámina propia de la
submucosa del colon.
En sujetos sanos y pacientes con EII no mostraron ese patrón.
Dos de los 24 sujetos controles sanos (8%) y 3 de 13 controles de la
colitis ulcerosa EII (23%) mostraron discreta tinción α syn en células
redondas de origen desconocido.
Este patrón era bastante distinto de la observada en los sujetos con PD.
Veintidós de 24 controles sanos, 10 de 13 sujetos con colitis ulcerosa y
10 sujetos con enfermedad de Crohn no mostraron tinción α syn en la
submucosa del colon.

17. Una contratinción en 2 muestras de α syn positiva
en EP con azul cuprolinico, confirmaron que la α
syn se visualizó fue dentro de los tejidos
neuronales en la submucosa colónica.
Hay una variabilidad sustancial en la intensidad de
inmunotinción entre los diferentes secciones de la
misma biopsia y entre los diferentes sujetos con
EP.
Para determinar si la tinción neuríticas α syn
positiva está asociada con el estrés oxidativo, las
muestras fueron teñidas pesquisando 3-NT.

18. En 2 de los 10 sujetos con EP, el tejido fue
inadecuado para la tinción de 3-NT.
Siete de 8 pacientes con PD con muestras
adecuadas mostraron tinción positiva para 3-
NT.
La inmunotinción 3-NT también estuvo
presente en 14 de los 24 controles normales, 7
de 10 en enfermedad de Crohn y 9 de 13 en
colitis ulcerosa.

20. El objetivo final de la investigación es
encontrar una terapia neuroprotectora que
frene o revierta la neurodegeneración
progresiva.
Los intentos de mostrar una terapia de este
tipo han sido bloqueados por el incapacidad de
diagnosticar con precisión PD y en un
momento temprano cuando hay un número
considerable de neuronas dopaminérgicas.

21. La clínica y los datos clínico-patológicos
apoyan el concepto de que el tracto
gastrointestinal podría ser un portal de entrada
de patógenos en algunos pacientes con PD.
Pacientes con EP informan a menudo
estreñimiento de larga data, que comienza
antes de los signos motores en casi la mitad
de todos los pacientes con PD en 12 - 18 años.

22. Estudios epidemiológicos de cohortes a largo
plazo refuerzan esta idea.
En un estudio de más de 8.000 pacientes de
ascendencia japonesa que viven en Hawaii.
En pacientes con trastorno en la función intestinal
había un mayor riesgo de PD en comparación con
los hombres con función intestinal normal (OR,
2,7; 95% CI, 1,3- 5,5; p = 0,007), con un tiempo
medio hasta el diagnóstico de 12 años.

23. La α syn se ha demostrado en la submucosa
del cardias gástrico en la autopsia de casos de
cuerpos de Lewy incidental.
En una serie de 5 pacientes con PD moderada
de mas de 5 años de duración, sometidos a
una colonoscopia, 4 mostraron depósitos de α
syn en el colon ascendente.

24. La hipótesis inicial fue que procesos inflamatorios
podrían inducir la expresión α syn.
Sin embargo, nuestros datos argumentan en
contra de esta hipótesis debido que los procesos
inflamatorios en pacientes con EII del grupo
control la enfermedad no provocó α syn
submucosa.
El estrés oxidativo ha sido propuesto como un
mecanismo de la muerte celular neuronal en
varios trastornos neurológicos incluyendo PD.

25. El hallazgo de tinción positiva para 3-NT en las
neuronas submucosas apoya un importante papel
del estrés oxidativo en la inducción de expresión α
syn en los cuerpos celulares neuronales.
Sin embargo, la falta de expresión α syn en
neuritas en los pacientes con EII a pesar de la
presencia del marcador de estrés oxidativo indica
que no es suficiente para inducir la expresión α
syn en neuritas.
Por lo tanto, mecanismos alternativos deben estar
involucrados y necesitan mayor estudio.