Por. José Leonis Medicina Interna y Hematología.

1. Inhibidores en Hemofilia A y B
P O R : J O S É M A N U E L L E O N I S
M E D I C I N A I N T E R N A Y H E M ATO LO G Í A .
C H D R . A AM

2. 1. Definición
2. Epidemiología
3. Fisiopatología
4. Diagnóstico
5. Tratamiento
CONTENIDO
“A lo largo de su vida, las personas con hemofilia luchan contra las complicaciones tanto de su enfermedad como de
su tratamiento”
Federación Mundial de Hemofilia.

3. Definición
INHIBIDOR: Anticuerpo IgG de alta afinidad de naturaleza policlonal frente al
FVIII o FIX de la coagulación.
Aloanticuerpos
Autoanticuerpo
Pacientes con hemofilia que han
recibido factores VIII o IX exógenos.
No hemofílicos, no asociados a la
exposición de factor exógeno.
Donna M. Di Michele. Federación Mundial de Hemofilia. 2008. 4ta edición.
Neutralizan la actividad de un factor de la coagulación.

4. Importancia
INHIBIDOR
Costo Calidad de vida Mortalidad Dificultad de manejo

5. Epidemiología
Inhibidor Incidencia
Hemofilia A severa 20-40 %
Hemofilia A leve - moderada 10-20 %
Hemofilia B 4%
Auto anticuerpo 1-2/ millón/año
Donna M. Di Michele. Federación Mundial de Hemofilia. 2008. 4ta edición.

6. Fisiopatología

7. Fisiopatología

8. Fisiopatología

9. BLOOD, 26 MARCH 2015 x VOLUME 125, NUMBER 13

10. Viel KR, et al. N Engl J Med 2009; 360(16):1618-1627
 Reducción de la vida media de los concentrado
de factor.
 Refractariedad a la terapia sustitutiva.
 Reduce la calidad de vida de los pacientes.

11. Característica del Inhibidor
FACTOR VIII
 Son inmunoglobulina G
 No fijan el complemento.
 No causan reacción alérgica.
 Título alto, mayor inactivación del Factor
FACTOR IX
 Alergia, anafilaxia
 Síndrome Nefrótico por precipitación
del complejos.
British journal of hematology, 2013, 160, 153-170

12. ¿Cómo se detecta ?
1. Durante pruebas de rutina en una evaluación integral.
1. Cuando una hemorragia no se detiene tan pronto como debiera, en
respuesta al tratamiento con factor.

13. Factores de riesgo
Relacionado con el paciente (Genéticos y
no modificables)
Relacionados con el tratamiento (No
genéticos y modificables)
Raza Número de días de exposición
Historia familiar Edad de la primera exposición
FVIII mutación Tipo de concentrado
MHC- clase Infecciones intercurrentes/estado
inflamatorio
Polimorfismos de los genes que modifican
las respuesta inmune (IL 10, TNF, CTLA4)
Exposición intensiva al FVIII
Kempton CL and White. Blood 2009;113:11-17

14. 1. La prevalencia en raza negra es el doble. (Aledort L. Haemophilia 1998;4;68)
2. Mayor incidencia entre hermanos. (Riesgo tres veces mayor: RR 3.2 (95% CI 2.1-4.9)
(Astermark J et al. Haemophilia 2001;7:267-72)
3. Mayor frecuencia DRB1*15 DQB1*0602 alelos así como el haplotipo
DRB1*15/DQB1*15/DQB1*0602 (OR 1.9; P<0.05). Pavlova A et al. J Thromb Haemost 2009;
7: 2006-15
4. Mayor riesgo con grandes delecciones. Gouw et al 2012.

15. Intensidad de la exposición
Hemofilia A severa
> Riesgo Si la 1ra exposición es mayor a 5 DE
Días de exposición (DE)
Hemofilia A severa
> Riesgo Primeras 50 exposiciones
< Riesgo Después de 150 – 200 exposiciones.
Shapiro et al 2005// Hay et al 2011

16. HEMATOLOGÍA, MARZO 2010
Gout SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54

17. Exposición Intensiva (Canal Study)
En la primera exposición al FVIII hay + riesgo de inhibidores.
Si es intensa (5 ó + días).
Si es cirugía.
Durante las primeras 50 exposiciones.
Tratamiento intensivo.
Dosis de factor >50UI/kg.
La profilaxis efecto protector.
Gouw SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54.

18. Intensity of factor VIII treatment and inhibitor development in
children with severe hemophilia A: the RODIN study
by Samantha C. Gouw, H. Marijke van den Berg, Kathelijn Fischer, Günter Auerswald, Manuel Carcao,
Elizabeth Chalmers, Hervé Chambost, Karin Kurnik, Ri Liesner, Pia Petrini, Helen Platokouki, Carmen
Altisent, Johannes Oldenburg, Beatrice Nolan, Rosario Pérez Garrido, M. Elisa Mancuso, Anne
Rafowicz, Mike Williams, Niels Clausen, Rutger A. Middelburg, Rolf Ljung, and Johanna G. van der Bom
Blood
Volume 121(20):4046-4055
May 16, 2013
©2013 by American Society of Hematology

19. Samantha C. Gouw et al. Blood 2013;121:4046-4055

20. Realizar búsqueda de inhibidores:
1. Siempre que el paciente tenga una respuesta clínica pobre.
2. Cuando los niveles de factor sean inferiores a lo esperado.
British journal of hematology, 2013, 160, 153-170

21. Recomendaciones
British journal of hematology, 2013, 160, 153-170
1. Antes de cirugías y procedimientos invasivos.
2. Medir a intervalos regulares durante las primeras 50 exposiciones.
3. Después de 150 exposiciones realizar 1-2 veces al año.
4. Antes de cambiar el concentrado de factor VIII y al menos 2 veces en los primeros
6 meses.
5. En hemofilia B siempre después de una reacción alérgica.
6. Historia familiar de inhibidores/mutación de alto riesgo: después de todas las
exposiciones.

22. Diagnóstico
1. Test Inhibidor.
2. Cuantificación del Inhibidor.
3. Recuperación del factor.
4. Estudio de vida media del Factor.

24. 1 UB de inhibidor es la cantidad de
anticuerpo que neutraliza 0.5 UI de
factor VIII o IX en 1 ml de plasma.
Título del Inhibidor

25. Bajo titulo: < 5
UB/ml
Alto titulo: ≥ 5
UB/ml

26. Recuperación del Factor
Medir FVIII antes de aplicación y a los 15 minutos de la aplicación.
Recuperación de < 66% a favor de presencia de inhibidor.

27. Estudio de vida media del Factor
Es la prueba más sensible para detectar el inhibidor.
Se recomiendan las siguientes muestras: predosis, 15 minutos, 30
minutos, 1,3,6,9,24,28,32 y 48 horas.
Inhibidores contra Factor VIII presentes: Vida media FVIII menor de 6 a 7
horas.

28. Tratamiento de los pacientes con Inhibidor
Control y prevención del sangrado.
Erradicación del Inhibidor.

29. Tratamiento
Bajo título de inhibidor o bajos respondedores (<5 U.B.)
 Concentrados de factor VIII a altas dosis. (40 UI/Kg + 20 U/kg por
UB)// 70-140 U/Kg de FVIII, seguido de infusión continua 4-14 u/kg)
Alto título de inhibidor o altos respondedores (>5 U.B.)
CCPA (Feiba)
rFVII (Novoseven)
Iran Red Crescent Med J. 2014 Dec; 16(12)

32. Agentes Puente para el tratamiento y prevención
del sangrado.
Concentrado complejo
protrombinico activado CPPa
Factor VII recombinante.
Contenido Factores II, IX, X, VIIa y Xa Factor VIIa
Mecanismo de acción Acción del Factor Xa y II Activación del Factor X
directamente sobre las
plaquetas.
Vida media 8-12 horas 2-3 horas
Volumen de infusión 20 ml 2 ml
Tratamiento del sangrado
Dosis y frecuencia 50-100 U/kg c/8-12 horas.
Dosis máxima día 200 U/kg
90-120 mcg/kg c/1-3 horas
270 mcg/kg

33. Recomendaciones para Cirugía
Haemophilia. 2011 Jan;17(1):28-34, Haemophilia. 2013 Mar;19(2):294-303

34. Profilaxis Con Agentes BYPASS
Factor VII recombinante 90 mcg/kg/día.
50-85 UI/Kg / días alterno
Tres veces por semana.
Complejo de Concentrado
Protrombinico Activado

35. Hubo una reducción
de 61%
de las hemartrosis
FEIBA 85UI/kg
3d/semana
Período 6 meses
Hubo una reducción
de 62%
del total de los
episodios de
sangrado.
N Engl J Med 2011; 365: 1684-92

36. Prevención de sangrado en articulación diana.
Reducción del sangrado en articulaciones diana del 72%
N Engl J Med 2011; 365: 1684-92

37. Reducción de 45% y 59% de sangrado, durante la profilaxis con: 90 mcg/kg y
270 mcg/kg vs no profilaxis. (p< 0.0001).
J Thromb Haemost 2007; 5: 1904–13.

38. HEMATOLOGÍA, MARZO 2010
Inducción de la Tolerancia Inmune
Administración reiterada de FVIII
Éxito en el 60-80%
Tiempo muy variable para el éxito
Permite pasar a tratamientos sustitutivos.
Diferentes esquemas de tratamiento

39. HEMATOLOGÍA, MARZO 2010
Protocolos de inmunotolerancia
Protocolo de Bonn: 100 UI/kg/12h + FEIBA
Protocolo a dosis bajas
Valencia, 50 UI/kg/24h + esteroides
Los Ángeles, 50UI/kg/24h
Holandés, 25 UI/kg 3 días x semana
Protocolo de Malmö
Factor a dosis altas + Cy + IG
La inmunosupresión por si sola no es efectiva

40. Gracias por su atención