Revisión breve de la fisiopatología del dolor. Caracterización de los opioides y descripción de tramadol incluyendo química, mecanismo de acción y farmacología-

1. Dolor y Tramadol Antero Vásquez Mejía, MD

2. Qué tenemos para el tratamiento del dolor? Drogas de acción PERIFERICA Drogas de acción CENTRAL Actúan en el sitio donde ocurre el daño. Bloquean la liberación de sustancias nociceptivas en el cerebro y elevan la modulación inhibitoria. AINES CODEINA

3. Qué tenemos para el tratamiento del dolor? Drogas de acción PERIFERICA Drogas de acción CENTRAL Actúan en el sitio donde ocurre el daño. TRAMADOL AINES Bloquean la liberación de sustancias nociceptivas en el cerebro y elevan la modulación inhibitoria.

4. Dolor. Fisiopatología del dolor. Dolor y sistema nervioso. Dolor crónico. Opioides. Tramadol. Dolor y Tramadol

5. DOLOR: Historia Mesopotamia Azu (sacerdote, médico): usó plantas. Egipto Papiros médicos: escopolamina y Adormidera de opio . 1803 Serturner aisló la morfina . 1846 Morton éter inhalado . 1847 Simpson cloroformo .

6. DOLOR: Historia Siglo XXI: - Bloqueos nerviosos. - Anestesia multimodal. - Tratamiento multidisciplinario del dolor. ASOCIACION INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL DOLOR ( IASP ).

7. Experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a daño real o potencial en tejidos, o descritos en términos de dicho daño. DOLOR: Definición ASOCIACION INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL DOLOR

8. DOLOR: Definición - Es un fenómeno sensorial y emocional complejo. - Existen indicios de que provoca alteraciones en el sistema nervioso (plasticidad). - Su percepción está influenciada por diversos factores psicológicos y sociales.

9. DOLOR: Influencia del apoyo social Montoya et al., 2004 Intensidad de dolor / VAS Dolor al estímulo Control Paciente solo Paciente acompañado

10. DOLOR Funciones Adaptativas Cumple una función fisiológica. Funciona como sistema de alarma para el individuo. Facilita conductas reparadoras: reposo, sueño, comida, etc . Posee componente social en la comunicación del peligro.

11. DOLOR: Semiología Por sus características clínicas, se puede conocer: - Su etiología. - Aproximación diagnóstica. - La gravedad. - Instaurar un tratamiento. - Emitir un pronóstico.

12. DOLOR: Semiología Características clínicas: - Forma de inicio. - Localización. - Duración. - Frecuencia. - Intensidad.

13. DOLOR: Semiología Características clínicas: - Síntomas asociados. - Signos asociados. - Factores agravantes. - Factores atenuantes. - Medicamentos.

14. DOLOR: Semiología Base bioquímica: - Prostaglandinas. - Péptidos endógenos. - Opioides endógenos. Base psicológica: - Ansiedad. - Depresión.

15. DOLOR: Semiología Factores moduladores: - Personalidad. - Edad. - Relación familiar / social. - Sexo. - Estado de conciencia. - Experiencias personales. - Nivel intelectual / cultural.

16. DOLOR: Clasificación Por su intensidad: - Leve. - Moderado. - Severo. Por su duración: - Agudo. - Subagudo. - Crónico. Por su fisiopatología: - Nociceptivo o somático. - Neuropático. - Psicógeno

17. DOLOR: Clasificación DOLOR AGUDO DOLOR CRONICO Duración hasta 14 días. Duración 15 días a más. Síntoma de una enfermedad. El dolor es la enfermedad en sí. Origen: estímulo nociceptivo, lesión tisular, somática o visceral. Origen: patología crónica, disfunción del SN, psicógeno. Respuesta emocional y psicológica. Respuesta autonómica y neuroendocrina. Función biológica: alerta, aviso, respuesta. Función biológica: intermitente.

18. DOLOR: Clasificación Para la SIED: - Dolor agudo: Hasta 14 días. - Dolor subagudo: De 15 días a 3 meses. - Dolor crónico: Más de 3 meses. DOLOR AGUDO DOLOR CRONICO Duración hasta 15 días (3 meses). Duración 90 días a más. Síntoma de una enfermedad. El dolor es la enfermedad en sí. Origen: estímulo nociceptivo, lesión tisular, somática o visceral. Origen: patología crónica, disfunción del SN, psicógeno. Respuesta emocional y psicológica. Respuesta autonómica y neuroendocrina. Función biológica: alerta, aviso, respuesta. Función biológica: intermitente.

19. DOLOR: Clasificación Puede ser causado por: - Patología crónica de estructuras somáticas, viscerales o ambas. - Disfunción de alguna región del sistema nervioso. DOLOR AGUDO DOLOR CRONICO Duración hasta 15 días (3 meses). Duración 90 días a más. Síntoma de una enfermedad. El dolor es la enfermedad en sí. Origen: estímulo nociceptivo, lesión tisular, somática o visceral. Origen: patología crónica, disfunción del SN, psicógeno. Respuesta emocional y psicológica. Respuesta autonómica y neuroendocrina. Función biológica: alerta, aviso, respuesta. Función biológica: intermitente.

20. DOLOR: Clasificación Por su fisiopatología hay de dos tipos: 1) Asociado a un proceso inflamatorio. 2) Asociado a un daño neural: (dolor neuropático). DOLOR CRONICO

21. DOLOR: Clasificación Por su fisiopatología hay de dos tipos: 1) Asociado a un proceso inflamatorio. Están presentes todos los signos y síntomas del proceso inflamatorio. DOLOR CRONICO

22. DOLOR: Clasificación Están presentes todos los signos y síntomas del proceso inflamatorio. DOLOR CRONICO

23. DOLOR: Clasificación Están presentes todos los signos y síntomas del proceso inflamatorio. - Dolor, calor, rubor, “tumor”, limitación funcional. - Puede haber alodinia. - Migración de leucocitos. - Degranulación de células cebadas (mastocitos). - Producción / liberación de CITOQUINAS. - Liberación de neuropéptidos. DOLOR CRONICO

24. DOLOR: Clasificación CITOQUINAS Modificación neuronal Up regulation DOLOR CRONICO

25. DOLOR: Clasificación Por su fisiopatología hay de dos tipos: 2) Asociado a un daño neural: (dolor neuropático). DOLOR CRONICO

26. Dolor por Daño Neural ( Neuropático ) Es aquel provocado por la función alterada de las vías de conducción nerviosas. Específicamente de la fibras A beta . Son tres los mecanismos implicados: - Excitabilidad aumentada. - Disminución de la inhibición. - Reorganización estructural: Neuroplasticidad .

27. Dolor. Fisiopatología del dolor. Dolor y sistema nervioso. Dolor crónico. Opioides. Tramadol. Dolor y Tramadol

28. DOLOR: Fisiopatología Comprende cuatro procesos fisiológicos: a) Transducción. b) Transmisión. c) Modulación. d) Inhibición.

29. a) Receptores. b) Vías aferentes o ascendentes. c) Integración. d) Vías eferentes o descendentes. DOLOR: Fisiopatología

30. a) Receptores. b) Vías aferentes o ascendentes. c) Integración. d) Vías eferentes o descendentes. TRANSDUCCION TRANSMISON MODULACION INHIBICION DOLOR: Fisiopatología

31. Comprende cuatro procesos fisiológicos: a) Transducción: el estímulo doloroso se transforma en estímulo eléctrico ( nervioso ). b) Transmisión: el estímulo nervioso va al cerebro por las vías aferentes. DOLOR: Fisiopatología

32. c) Modulación: el sistema nervioso central regula la transmisión mediante sistemas analgésicos endógenos, para elaborar una respuesta. d) Inhibición: el sistema nervioso central inhibe la transmisión ascendente (medular). DOLOR: Fisiopatología

33. Interfase química Señales eléctricas Transducción SNC DOLOR: Fisiopatología

34. Dolor. Fisiopatología del dolor. Dolor y sistema nervioso. Dolor crónico. Opioides. Tramadol. Dolor y Tramadol

35. Transmisión Vía ascendente Modulación Transducción Inhibición Vía descendente DOLOR: Sistema Nervioso

36. Piel Médula espinal 1a. neurona Terminaciones libres DOLOR: Sistema Nervioso

37. Corteza cingulada Corteza frontal Médula Bulbo Sistema límbico Corteza somatostésica DOLOR: Sistema Nervioso

38. Transmisión Vía ascendente Como respuesta en el cerebro hay liberación de neurotransmisores nociceptivos: Transducción DOLOR: Sistema Nervioso - Sustancia P. - Acetilcolina. - Dopamina. - Noradrenalina. Dolor

39. Transmisión Vía ascendente Modulación Transducción Inhibición Vía descendente DOLOR: Sistema Nervioso

40. Modulación Inhibición Vía descendente DOLOR: Sistema Nervioso Sistemas inhibidores del dolor

41. Sistemas inhibidores del dolor: Mecanismos bioquímicos basados en: - Neurotransmisores. - Neuromoduladores. DOLOR: Sistema Nervioso

42. - Serotonina. Neurotransmisores del dolor: DOLOR: Sistema Nervioso - Noradrenalina. - GABA.

43. - Opioides endógenos. Neuromoduladores del dolor: DOLOR: Sistema Nervioso - Sustancia P. - Anandamida.

44. - Opioides endógenos. Neuromoduladores del dolor: DOLOR: Sistema Nervioso - Endorfinas. - Dinorfinas. - Encefalinas. Se liberan en respuesta a: estrés y dolor. Actividades que los liberan mas: - Ejercicio. - Baile. - Orgasmo.

45. Dolor: Componentes del Curso Clínico Dolor agudo Dolor crónico - Shock. - Miedo. - Ansiedad. - Depresión. - Cólera. - Inestabilidad emocional Nocicepción Sufrimiento Comportamiento - Exceso de consultas. - Inasistencia laboral. - Incomunicación social. - Permanencia en cama. - Signos de lesión o lesiones.

46. Dolor. Fisiopatología del dolor. Dolor y sistema nervioso. Dolor crónico. Opioides. Tramadol. Dolor y Tramadol

47. Depresión Sistemas de salud Trastornos del sueño ACTH Serotonina Dopamina CGRP Cortisol Somatostatina Endorfinas Norepinefrina Estrés crónico Sedentarismo Hipocondría Vivencia corporal alterada Emocionalidad Estrés crónico Expresión social alterada Alteración neuroendocrina Dolor crónico

48. Dolor Crónico Es una pandemia invisible, devastadora, deprimente, represiva, silenciosa, voraz, bloqueante, disgregante, inhumana, ilimitada, costosa ……… Es aquel con duración mayor a tres meses, en que el paciente no obtuvo alivio con la terapéutica empleada idóneamente, o superada la enfermedad, persiste el dolor.

49. Dolor Crónico: Características Persiste más allá del curso natural de la enfermedad. Las vías nociceptivas pueden no estar involucradas. Puede ser independiente de la patología que lo desencadenó. Puede ser espontáneo o provocado. El dolor crónico puede provocar depresión reactiva e hipocondría.

50. Dolor Crónico: Origen Su origen es por: - Patología de estructuras somáticas, viscerales o ambas. - Disfunción del sistema nervioso. - Con influencia psíquica o ambiental.

51. Dolor Crónico Principales Causas: - Fibromialgia. - Osteoartritis. - Cáncer. - Polineuropatía.

52. Dolor Crónico Principales Causas: Fibromialgia Dolor musculoesquelético. Presencia de puntos sensibles. Aumento generalizado de la sensibilidad dolorosa. Neurotransmisión alterada. Se considera un fondo depresivo.

53. Dolor Crónico Principales Causas: Osteoartritis Enfermedad articular degenerativa. Afecta cualquier articulación. Causa discapacidad severa. Altamente dolorosa. Altos costos económicos.

54. Dolor Crónico Principales Causas: Cáncer Enfermedad proliferativa maligna. Baja morbilidad con alta mortalidad. Etapa terminal con dolor intenso. Requiere todo tipo de analgésicos. Es esencial la prevención.

55. Dolor Crónico Principales Causas: Polineuropatía Disfunción del sistema nervioso. Puede afectar cualquier nervio. Causa frecuente: diabetes mellitus. Cursa con dolor que puede llegar a ser invalidante. Los analgésicos comunes suelen no ser eficaces.

56. Dolor Crónico: Enfoque Terapéutico ABORDAJE Interdisicplinario Interpersonal. A medida por paciente. Biopsicosocial. Participativo. EVALUACION Historia clínica. Antecedentes. Objetivo / racional. Ubicación del paciente. TRATAMIENTO Replanteo de medicación previa. Técnicas para modificar percepción. Terapéuticas específicas.

57. Dolor. Fisiopatología del dolor. Dolor y sistema nervioso. Dolor crónico. Opioides. Tramadol. Dolor y Tramadol

58. Opio Es un derivado de la cápsula de la adormidera. Papaver somniferum = adormidera = amapola

59. Opio: Historia 5000 años AC = Hay datos del neolítico europeo 4000 años AC = Los Sumerios en la Mesopotamia. 618 años AC = En China el opio blanco. 460 años AC = En Grecia Hipócrates. Siglo XV = En China el verdadero opio.

60. Contiene 40 alcaloides Morfina Codeína Heroína Opio

61. Opio

62. Opioides u Opiáceos Opioides son fármacos derivados o no del opio, con afinidad selectiva por los receptores opioides, es decir tienen actividad tipo morfínica. Opiáceos son fármacos derivados del opio, tengan o no actividad tipo morfínica.

63. Analgésicos Opioides Son fármacos que tienen afinidad selectiva por los receptores opioides.

64. Analgésicos Opioides Producen: - Analgesia. - Sensación de bienestar. Pueden ser: - Naturales. - Sintéticos - Semisintéticos.

65. Analgésicos Opioides Naturales: Morfina, codeína. Sintéticos: Petidina, metadona. Semisintéticos: Heroína, oxicodona, propoxifeno.

66. Analgésicos Opioides: Desarrollo Se busca eliminar los efectos indeseables: - Adicción. - Dependencia. - Tolerancia. - Euforia.

67. Analgésicos Opioides Débiles: Codeína, dextropropoxifeno. Moderados: Tramadol, dihidrocodeína. Potentes: Morfina, petidina, buprenorfina.

68. DOLOR: Terminología Adicción: es la compulsión para consumir el fármaco que se ha prescrito para el dolor. Dependencia: es la aparición de síntomas de abstinencia cuando se disminuye o suspende bruscamente un fármaco. Sucede por neuroadaptación.

69. DOLOR: Terminología Umbral: es el punto donde el individuo percibe la estimulación dolorosa. Tolerancia: es la necesidad de aumentar la dosis del analgésico para tratar el mismo nivel de dolor. Ocurre con el uso crónico.

70. Opio y Adicción Es un mito que se mantiene presente en profesionales de la salud, en pacientes y en profanos. Estadísticas para abuso de drogas según la OMS: Anfetaminas, benzodiazepinas, antidepresivos. 36% Heroína, LSD, cocaína, crack. 33% AINES. 8% Opioides. 4%

71. Analgésicos Opioides - Derivados o no del opio. - Actúan en los receptores opioides. - Esa acción les da acción analgésica. - Presentan efectos psicológicos. - Se asocian con farmacodependencia.

72. Receptores Opioides Descritos en 1973: - Delta  - Kappa  - Mu  En la actualidad: - Delta  - Kappa  - Mu  - Sigma  - Epsilon 

73. Receptores Opioides Descritos en 1973: - Delta  - Kappa  - Mu  En la actualidad: - Delta  - Kappa  - Mu  - Sigma  - Epsilon  OP1  OP2  OP3  OP4  OP5 

74. Receptores Opioides Receptor Ligando Efecto Acción Cambio

75. Receptores Opioides: Funciones - Mu  OP3 - Analgesia. - Euforia. - Depresión respiratoria. - Miosis.

76. Receptores Opioides: Funciones - Kappa  OP2 - Analgesia. - Sedación. - Depresión respiratoria. - Miosis.

77. Receptores Opioides: Funciones - Delta  OP1 - Disforia. - Alucinaciones. - Psicosis. - Convulsiones.

78. SISTEMA OPIOIDE Estímulo nociceptivo Modulación inhibitoria Analgesia

79. Analgesia Opioides: Efecto Analgésico Opioides Activación sistema opioide Inhibición transmisión nociceptiva

80. Opioides: Efectos sobre los Receptores AGONISTA El fármaco se une al receptor y lo estimula al máximo.

81. Opioides: Efectos sobre los Receptores ANTAGONISTA ? ? El fármaco se une al receptor pero no lo estimula.

82. Opioides: Efectos sobre los Receptores AGONISTA PARCIAL El fármaco se une al receptor y lo estimula por debajo del máximo.

83. Opioides: Efectos sobre los Receptores AGONISTA ANTAGONISTA ? El fármaco es agonista en unos receptores y antagonista en otros.

84. Opioides: Efectos sobre los Receptores AGONISTA: Morfina, heroína, codeína, tramadol. ANTAGONISTA: Naloxona, naltrexona. AGONISTA PARCIAL: Buprenorfina. AGONISTA ANTAGONISTA: Nalbufina, pentazocina.

86. Intoxicación por Opioides Cianosis Miosis Estado de coma

87. Dolor. Fisiopatología del dolor. Dolor y sistema nervioso. Dolor crónico. Opioides. Tramadol. Dolor y Tramadol

88. Solución oral. Gotas . Cada ml (28 gotas) contiene: Tramadol clorhidrato 100 mg Excipientes c.s.p. 10 ml Tramadol

89. Inyectable . Cada ampolla contiene: Tramadol clorhidrato 100 mg Excipientes c.s.p. 2 ml Tramadol

90. Es un análogo sintético de la codeína. Es un agonista de receptores opioides Mu . Tramadol

91. Indicaciones: Tratamiento del dolor moderado a severo. Tramadol

92. Mecanismo de Acción Tramadol

93. ISOMEROS Son moléculas con la misma fórmula química, pero con diferente fórmula estructural. Molécula quiral: - Tiene actividad óptica. - Con plano de simetría. - Imagen especular no superponible. Molécula aquiral: - No tiene actividad óptica. - Sin plano de simetría. - Imagen especular superponible. MOLECULAS QUIRALES

94. ISOMEROS Cadena Posición Grupo funcional Optica Geométrica Anillos Cadena abierta Configuracional Conformacional ESPACIAL ESTRUCTURAL Cis / Trans Estereoisomería Enantiomería Forma racémica Enantiómeros

95. ISOMEROS Cadena Posición Grupo funcional Optica Geométrica Anillos Cadena abierta Configuracional Conformacional ESPACIAL ESTRUCTURAL Cis / Trans Estereoisomería Fármacos Forma racémica Enantiómeros

96. ISOMEROS Fármacos Forma racémica Enantiómeros Eutómero Distómero Farmacológicamente activo Farmacológicamente menos activo Mezcla de enantiómeros

97. TRAMADOL Enantiómero A Enantiómero B Mezcla racémica - Afinidad receptores OP3. - Inhibe recaptación de 5-HT - Inhibe recaptación de NE - Estimula receptores  2 Tramadol

98. TRAMADOL Efecto opioide Efecto tipo MAO Mezcla racémica Efecto analgésico Tramadol

99. Mecanismo de Acción OPIOIDE Mecanismo de Acción NO OPIOIDE Unión a receptores OPIOIDES Unión a receptores MONOAMINERGICOS Receptores Mu Serotonina Noradrenalina Analgésico bimodal Tramadol

100. Mecanismo de Acción OPIOIDE Mecanismo de Acción NO OPIOIDE Unión a receptores OPIOIDES Unión a receptores MONOAMINERGICOS Receptores Mu Cerebro Serotonina y Noradrenalina Médula espinal Analgésico bimodal Tramadol

101. Estímulo nociceptivo Liberación de NTs nociceptivos Sustancia P Dopamina Acetil colina DOLOR TRAMADOL

102. Estímulo nociceptivo Liberación de NTs nociceptivos Sustancia P Dopamina Acetil colina TRAMADOL Inhibe la transmisión nociceptiva supraespinal

103. Liberación de NTs nociceptivos Sustancia P Dopamina Acetil colina Inhibe la transmisión nociceptiva supraespinal TRAMADOL Inhibe la liberación NTs nociceptivos

104. Liberación de NTs nociceptivos TRAMADOL Inhibe la transmisión nociceptiva supraespinal TRAMADOL Inhibe la liberación NTs nociceptivos Agonista opioide Aumenta la función inhibitoria de NA y serotonina

105. Analgésico bimodal Receptores Mu Cerebro Serotonina y noradrenalina Médula espinal

106. Farmacología: Tramadol Absorción (VO) 90 % Concentración máxima 5 hs Interferencia por alimentos No Efecto de primer paso hepático < 30 % Ligazón proteica 20 % Vida media plasmática 6 hs Metabolismo CYP3A4, CYP2D6

107. TRAMAGESIC Farmacología: Tramadol Metabolismo Fase I Metabolismo Fase II 5 metabolitos 6 metabolitos Metabolismo CYP3A4, CYP2D6

109. Vías de administración: - Oral. - Intramuscular. - Endovenosa. - Rectal. - Subcutánea. Tramadol

110. Efectos secundarios: Náuseas, vómitos, mareos, vértigo, estreñimiento, cefalea, excitación psicomotriz, astenia. Malestar, sudoración, vasodilatación, ansiedad, confusión, anorexia, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, hipertonía muscular, prurito, polaquiuria. Anafilaxia, tendencia suicida, pérdida de peso, taquicardia, hipotensión ortostática, alteración de la marcha, síncope, alucinaciones, convulsiones, parestesias, temblores, disnea. Tramadol

111. Precauciones: Embarazo: Contraindicado en el primer trimestre. En segundo y tercer trimestre sólo si el beneficio supera el riesgo. Lactancia: Considerar que un 0.1% de la dosis pasa a la leche. Alerta: Puede alterar la capacidad de reacción ante situaciones de emergencia (más si se asocia con alcohol y/o psicotrópicos). Abuso y dependencia: Puede provocar dependencia física y psíquica. Es más probable en pacientes predispuestos o en aquellos con antecedentes bajo tratamientos prolongados que requieren dosis progresivamente mayores. Tramadol

112. Precauciones: Depresión respiratoria: Tener cautela en pacientes de riesgo (dosis elevadas, alcohol, depresores del SNC). Presión intracraneana: Puede resultar enmascarada (miosis), al igual que la alteración del estado mental por traumatismo. Dolor abdominal: Puede dificultar el diagnóstico diferencial de los cuadros de abdomen agudo. Insuficiencia renal: Con función renal disminuida ajustar la dosis a partir de un clearance de creatinina < 30ml / min. Tramadol

113. Precauciones: Insuficiencia hepática: Si hay cirrosis avanzada al haber una menor tasa de metabolismo, se debe ajustar la dosis. Edad: En pacientes mayores de 75 años se observa una mayor concentración sanguínea, por que se debe ajustar la dosis. No se ha establecido su seguridad en menores de 14 años. Convulsiones: Han sido reportadas con dosis dentro del rango recomendado, aunque el riesgo es mayor con dosis más altas. Anafilaxia: Se han comunicado reacciones anafilácticas serias, que pueden ocurrir incluso con la primera dosis. Tramadol

114. Contraindicaciones: - Hipersensibilidad conocida al tramadol. - Hipersensibilidad a algún componente de su formulación - Hipersensibilidad a los opioides. - Primer trimestre de embarazo. - Lactancia. - Intoxicación aguda por alcohol, hipnóticos, analgésicos u otros fármacos de acción central. - Dependencia de opioides. - No administrar en forma conjunta con IMAOs. Tramadol

115. TRAMAGESIC Tener especial cuidado con la aplicación intravenosa.

116. TRAMAGESIC Efecto de la inyección (iv) rápida: - Liberación de histamina = hipotensión. - Vasodilatación. - Depresión del centro vasomotor. - Bradicardia. - Depresión respiratoria. - Rigidez muscular. - Aumento de enzimas hepáticas.

117. Gracias…!!!