Ig : glicoproteínas secretadas por linfocitos y células plasmaticas

1. Ig : glicoproteínas secretadas
por linfocitos y células
plasmaticas
Autor: Eberth Ramiro Cedeño
Aguirre
Docente:Dr.Jorge Cañarte
coautor
Inmunologíade la Universidad
Técnicade Manabí
INTRODUCCION
Los anticuerposson proteínasglobulares
con una pequeñaparte glucídica,que
producenloslinfocitosB,comorespuesta
especificacontralosantígenos. Porsus
propiedadesinmunológicasreciben
tambiénel nombre de inmunoglobulinas
Los anticuerposoinmunoglobulinas(Ig)
estánformadaspor 4 cadenas
polipeptídicas, dosmáslargas,llamadas
por ellocadenaspesadasocadenasH, y
dos máscortas (cadenasligerasocadenas
L), apareadasde tal modoque la molécula
consta de dosmitadescada una de las
cualesestáconstituidaporunacadena
larga y otra corta, adoptandoel conjuntola
formade Y. La uniónentre lascadenasse
establece porpuentesdisulfuro Esta
disposiciónpermitedistinguirenlasIgtres
fragmentosmoleculares:ladenominada
subunidadFc(pie de laY) y las
denominadassubunidadesFab(brazosde
la Y).Los aminoácidosque formanlos
extremosde cadafragmentoFab,tantode
lascadenaspesadas(H) como de las ligeras
(L),son muyvariables(VH yVL) mientras
que enel restoson constantesseacual
fuere lainmunoglobulinaalaque
pertenecen.Laspartesvariablestantode
lascadenasL como de lasH sonlas que
permitenel acoplamientoal antígenoy
definenlaespecificidadde la
inmunoglobulina,formandoel llamado
centroactivo de la mismao paratopo, que
se une con el determinante antigénicoo
epítopo
Célulasproductorasde anticuerpos:
linfocitosB. LoslinfocitosBse formany
diferencianenlamédulaósea.Allí
adquierencapacidadparaproducir
anticuerpos,moléculasespecíficascontra
losantígenosinvasores.Porestarazónse
dice que soninmunocompetentes.
Por logeneral,enel sistemainmunitario
sólohay unospocoslinfocitosB
diferenciadosque,además,se encuentran
inactivos.Cuandoaparece unantígeno,
tiene lugarsuunióna un anticuerpode la
membranade un determinadolinfocitoB.
Esta uniónúnicamente esposible si existe
un acoplamientoespacial entre ambas
moléculas;esdecir,esnecesariauna
conformacióncomplementariaentre la
estructuradel antígenoy ladel anticuerpo.
El reconocimientoantigénicose basa,por
tanto,en laespecificidadde launiónconel
anticuerpocorrespondiente.Dadala
enorme variedadde anticuerpos,siempre
existe algunocapazde reconocera un
antígenoconcreto.La uniónpuede ser
fuerte odébil.Enel primercaso,la
respuestainmunitariageneradaesmás
intensa.
Tras el reconocimientodelantígeno,los
linfocitosBse activan.Suactivación
consiste enlarápidadivisiónde estas
célulasparaoriginaruna serie oclonde
célulasigualesproductorasdel mismotipo
de anticuerpo.Así,ademásde aumentar
considerablemente el númerode linfocitos
despuésde laexposiciónal antígeno,todos
ellosgeneranlosanticuerposespecíficos
correspondientes.De estaforma,lapropia
aparicióndel antígenoseríala causa de una
selecciónclonal porlaque se obtiene un
númeroelevadode linfocitosB
productoresde losanticuerposnecesarios
contra ese antígeno.
Esta teoría de la selecciónclonal ,
elaboradapor F. M. Burnet,permite
explicarporqué se producengrandes
cantidadesde anticuerposespecíficostras
la introducciónde undeterminado

2. antígeno.Es el mismoantígenoel que,por
su uniónespecíficaaunlinfocitoconcreto,
de entre losmillonesexistentes,induce a
éste a originar,a partirde él,un clon
encargadode rechazarlo.
Contextomarco
En el caso de laenfermedadde BRUTON
(agammaglobulinemia) según 1estase
trata de untrastorno pococomún que
afectaprincipalmentealosvarones.Es
causadopor una anomalíagenéticaque
bloqueael crecimiento de célulasdel
sistemainmunitariomadurasynormales,
llamadaslinfocitosB.Comoresultadode
esto,el cuerpoproduce muypocas
inmunoglobulinasenel torrente sanguíneo
(si esque produce alguna).Las personas
con este trastornodesarrollaninfecciones
una y otra vez.Las infeccionescomunes
abarcan las que se debenabacterias
como Haemophilusinfluenzae,
neumococos(Streptococcuspneumoniae)y
estafilococos. Lossitioscomunesde
infecciónabarcan:Tubodigestivo
ArticulacionesPulmonesPiel Vías
respiratoriaalta.Aunque 2se argumenta
que la agammaglobulinemiaeshereditaria,
locual significaque otraspersonasenla
familiapuedenpadecerla.
También3 nos hablade que el no receptor
de tirosinaquinasaesindispensable parael
desarrollode linfocitosB,ladiferenciación
y señalización. Launióndel antígenoal
receptorde antígenode célulasB (BCR)
desencadenade señalizaciónque conduce
finalmentealaactivaciónde células
B. Despuésde compromisoBCRyla
activaciónenla membranaplasmática,
fosforilaplcg2envariossitios,
encendiendolavíade señalización
corriente abajoa travésde la movilización
de calcio,seguidoporla activaciónde los
miembrosde lafamiliade laproteína
quinasaC (PKC). Fosforilaciónplcg2se lleva
a cabo en estrechacooperaciónconla
proteínaenlazante de células Bproteína
adaptadoraBLNK. BTK actúa como una
plataformapara reunirunconjuntodiverso
de proteínasde señalizaciónyestá
implicadoenreceptorde citocinavíasde
señalización.4nosdice que juegaunpapel
importante enlafunciónde lascélulas
inmunesde innata,asícomo la inmunidad
adaptativa,comoun componente de lavía
de receptoresde tipoToll (TLR). La vía de
TLR actúa como unsistemaprimariode
vigilanciaparaladetecciónde patógenosy
son crucialesparala activaciónde la
defensadel huéspedespecialmente esuna
moleculacriticaenlaregulaciónde la
activaciónde TLR9 encélulasbesplénicas.
Vemosque dentrode lavía de TLR, induce
la fosforilaciónde tirosinade TIRAPque
conduce a la degradaciónTIRAP. El BTK
juegatambiénunpapel críticoen la
regulaciónde latranscripción. Induce la
actividadde NF-kappa-B,que está
implicadoenlaregulaciónde laexpresión
de cientosde genes. BTKparticipaenla
ruta de señalizaciónque une TLR8y TLR9 a
NF-kappa-B.Transitoriamente fosforila
GTF2I factorde transcripciónenlos
residuosde tirosinaenrespuestaa
BCR. GTF2I entoncesse translocaal núcleo
para unirse a elementospotenciadoresde
regulaciónparamodularlaexpresión
génica. Arid3ay NFATson otroobjetivo
transcripcional de BTK.BTK esnecesario
para la formaciónde complejosde uniónal
ADN arid3a funcional. Haysinembargohay
pruebasde que ensí BTK se une
directamente al ADN. BTKdesempeñaun
doble papel enlaregulaciónde la
apoptosis
5 nosdice que hay variosmecanismospor
loscualesuna personapuede dejarde
producirnivelesadecuadosde anticuerpos
(Ab),dandolugara una deficienciade
anticuerposclínicosyuna incapacidadpara
eliminarpatógenosmicrobianosde manera
eficazdel cuerpo.El Dr. Liji Thomas,
MD, AZoNetwork nosdice que sinun
reconocimientoprecozyunreemplazo
adecuadodel Ab,puedenproducirsedaños
estructuralesalosórganosdebidoa

3. infeccionesrecurrentes.Afortunadamente,
estascondicionessonraras,sinembargo
estosignificaque puede serdifícilde
diagnosticarrápidamente
CausasAb deficienciaspuedenser
primarias,osecundariasa otras
condiciones.Lascausasde deficienciade
Ab secundariaincluyenafecciones
comunescomoneoplasiasmalignas
hematológicasy terapiade fármacos
inmunosupresores,p.Trasel trasplante de
órganoso para enfermedades
autoinmunescomolaartritisreumatoide.
En estoscasos,hay disminucióndel
númerode célulasB,por loque Ab no se
hacenen cantidadesadecuadas.Lascausas
más raras son lapérdidade proteínas,por
ejemplodebidoaladesnutriciónola
enteropatíaque pierde proteína.Debidoa
que Ab sonproteínas,estotambiénpuede
conducira la deficienciade Ab.Las
deficienciasprimariasde Abson
condicionespocofrecuentes.Lamás
comúnes ladeficienciade IgA,que a
menudonose detectaya que no siempre
produce síntomasclínicos.Los más
comunessonlostrastornoscomunesde
inmunodeficienciavariable(CVID) yestos
representanungrupode probables
condicionesgenéticasconel fenotipo
unificadorde ladeficienciade Ab,aunque
hay otras afeccionesasociadasincluyendo
linfoma,granulomayunavariedadde
enfermedadesautoinmunes.Abfalla
puede ocurrirencualquieredadyel sello
de infeccionesrecurrentespueden
desarrollardespuésde laapariciónde otras
complicaciones.Otrasdeficiencias
primariasde Abincluyenla
agammaglobulinemialigadaaX de Bruton
y el síndrome de hiper-IgM
6 Las características de la deficienciade Ab
Los pacientesconinfeccionesgraves
recurrentes(variasenunaño),
especialmenteconbacteriasencapsuladas,
que no se aclaran despuésde uncurso
normal de antibióticosyque pueden
deberse aorganismosinusuales(por
ejemplo,ureaplasma) Deficienciayse
refiere auninmunólogoclínico.El
diagnósticose confirmamidiendolos
nivelesséricosde inmunoglobulinay
administrandoinmunizacionesde prueba
con vacuna contra el neumococoyla gripe,
y el nivel de Abespecíficoproducidose
ensayatressemanasmás tarde.
TratamientoActualmentenoesposible
curar la deficienciaprimariade Ab,porlo
que se requiere terapiapermanente.Esto
implicalainfusiónintravenosao
subcutáneade preparacionesde Aba
intervalosde 2-3semanas.LosAb
utilizadosse purificanapartirde
donacionesde sangre agrupadasyson muy
caros. Además,dadoque lospacientes
puedentodavíatenerinfeccionesapesar
del tratamiento,esimportante estar
atentosa lossignosde daño estructural,p.
Con tomografíacomputarizadaregulardel
tórax en busca de bronquiectasias. A pesar
del tratamiento,lospacientestodavía
requierencursosmáslargosde antibióticos
para tratar lasinfeccionesde avance.Es
probable que lospacientesdesarrollen
afeccionesasociadas,incluyendo
enfermedadesautoinmunesymalignas,
por loque es importante detectarlasy
tratarlas.Si unadeficienciade Abes
secundariaa otra afección,el paciente
puede recuperarse cuandoel problema
subyacente estratadoo puede persistira
pesardel tratamientode lacausa o de la
remocióndel fármacoresponsable.Estas
personastambiénpuedennecesitarterapia
con Abexógenos.
7 ,8,9 El nivel de gammaglobulinacae poco
despuésdel nacimiento,llegandoa
alrededorde unterciodel valornacimiento
a 1 mesde edad.Despuésde muypocos
cambiosentre 1 y 3 meses, losniveles
comienzanaelevarse yvaloresde los
adultosestánmuyjuntasenlos2 años de
edad

4. En el libro Cell 10 nostrata de decirde que
se nos describe unanuevatirosinaquinasa
citoplasmática,denominadoBPK(B
progenitorcelularquinasa),que se expresa
entodas lasetapasdel linaje By enlas
célulasmieloides. BPKtiene SH1clásico,
SH2, y losdominiosSH3,perocarece de
señalesde miristilaciónyunsitiode
fosforilaciónreguladoracorrespondiente a
tirosina527 de c-src. BPK tiene unalarga
amino-terminal regiónaguasarriba,básico
del dominioSH3. BPKse evaluócomoun
candidatopara humanoX-ligada
agammaglobulinemia(XLA),una
inmunodeficienciahereditaria
caracterizadapor un déficitgrave de
célulasBy de plasmayprofunda
hipogammaglobulinemia. BPK asignaa
menosde 100 kb de unasonda que define
el polimorfismomásestrechamente
relacionadoconXLA en DXS178. Reducción
o ausenciade BPK se observóARNm,
expresiónde laproteína,yquinasa
actividadenXLA líneasde célulasB pre-B
y. BPK es probable laXLA geny funciones
enrutas críticas para laexpansiónde
célulasBpero si nosvamos a la pagina
científica11encontramosunarticulo
donde nosmuestraun claroejemplode
experimentaciónenratoneslosratones
que llevanlamutacionligadaal
cromosomax de la inmunodeficiencia(XID)
tienenundefectode linfocitosespecificab
resultaenuna incapacidadparahacer las
respuestasde anticuerposaantígenosde
polisaarido.Unretrocruzamientode 1114
progenie revelólacolocalización de XID
con el gende latirosinaquinasa(Btk)
agammaglobulinemiade Bruton,que está
implicadoenlainmunodeficienciahumana,
X-ligadaagammaglobulinemia. Losratones
que llevanXIDtienenunamutaciónsin
sentidoque alteraunaargininaaltamente
conservadocercadel amino-terminal de la
proteínaBtk, Btk. Debidoa que estaregión
de Btk se encuentrafuerade cualquier
dominioquinasaobvio,lamutaciónXID
puede definirotroaspectode lafunciónde
la tirosinaquinasa.
En la revistaTHE JOURNALOF
INMUNOLOGY vemosotroarticuo que nos
hace referenciasobre laenfermedadde
brutondonde 12 nosdice que Porotra
parte,se encontraroncantidadescomo
prácticamente normalesde transcripciones
BTK enPBMC de dospacientesque llevan
una mutaciónpuntual en BTK, pero,13 a
pesarde losnúmerosbajosde célulasB,
que prevé que el gentambién se expresa
encélulasde otros linajes. 14se cree que
la líneacelularde eritroleucemiaK-562,la
líneapromielocíticaHL-60 y lalíneade
linfomahistiocíticoU-937 se encontróque
teníannivelesde ARNmde BTK
comparablesalas célulasB. BTK mRNA se
detectótambiénenmonocitosde
donantessanos,así comoen lalínea
celularbasófilainmadurahumanaKU812,
enla célulamástil líneacelularde leucemia
humanaHMC-1 y enel CD34 que expresa
myeloblastKG-1se obtuvounpatrónde
expresiónsimilarcuandolaproteínabtk se
analizoporinmunoprecipitacione
inmunotransferenciade tipowesternel
uso de un análisisbasadoenlareacciónen
cadenade lapolimerasa,se identificóuna
pequeñacantidad(menosde 1% del nivel
enlas célulasB) de BTK mRNA enlos
linfocitosT.15 losresultadosson
compatiblesconunaexpresióngeneral del
genBTK en lascélulashematopoyéticas,
exceptoenloslinfocitosTy lascélulasde
plasma,enel que el nivel de transcripción
esselectivamentereducidoregulado
Perosi nos vamosun poco a la ige como
nos dice larevistaTHE JOURNAL
INMUNOLOGY 16 segúnel autor del
articuloJILL GLESNER que con launióna
IgE Ab: lamAbs5H8 dosDer p 1-específico
y 10B9, y el mAbcon reactividadcruzada
4C1. Porun lado,losresiduos
seleccionadosenlasepítoposparamAb
5H8 y mAb 4C1 se sustituyeroncon
aminoácidosque dieronlugaradeterioro

5. de Ab de unióna Der p 1. Por otro lado,un
epítopopara el mAb10B9 Der p 1-
específico,que parcialmente se solapacon
mAb4C1, fue creadoenDer f 1. La
mutaciónde 1-3 restosde aa en Derf 1 era
suficienteparaunirmAb10B9. Estos
residuosformanenlacesde hidrógenocon
CDR de la Ab distintode HCDR3. Esta
observaciónrevelaunaexcepciónal papel
dominante de HCDR3 comúnmente
observadoenel reconocimientode Ag. En
general,este estudiodiolugarala
identificaciónde residuosimportantespara
el reconocimientomAbe IgEAb enel
grupo1 alergenosde ácaros. Esta
informaciónpuede serutilizadapara
diseñarmutantesde alérgenosconuna
reducciónde IgE Abde uniónparala
inmunoterapia.
Entoncesllegoala conclusiónde que X-
ligada agammaglobulinemia (XLA) es una
enfermedad de inmunodeficiencia
heredada en el hombre, lo que refleja
una detención en la diferenciación de las
células pre-B para madurar etapas de
células B. El gen defectuoso en XLA ha
sido identificado como un citoplasmática
proteína tirosina quinasa,
denominada Btk (tirosina quinasa de
Bruton). Aquí se presenta la
caracterización de mutaciones en
el Btk gen de cinco familias no
relacionadas XLA. Los productos
amplificados se generan a partir de
ADNc, se clonaron y se
secuenciaron. Tres mutaciones puntuales
individualesy dos pequeñas inserciones
fueron identificados. Una de las
mutaciones puntuales y las dos
inserciones creadas codones de parada
que conducirían a
truncadasBTK proteínas. En un paciente
XLA encontramos una única sustitución
de pares de bases que alteró la Arg288
muy conservadas dentro del dominio SH2
y por lo tanto derogar interacciones con
fosfotirosinas sustrato. En otro paciente
XLA se observó una única sustitución de
pares de bases que alteró el residuo
Arg28 conservado en la región única N-
terminal de función desconocida. Este
residuo también se encuentra mutado en
el XID ratón, que tiene una menos severa
deficienciadiferente,,célula B. Llegamos
a la conclusión de que una mutación
similar en el Btk gen conduce en el
hombre para una detención casi
completa en una etapa temprana de la
diferenciación de células B, pero en el
ratón solamente a anomalías de las
células B limitados.
Referencias
1 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S.
congénitas e inmunodeficiencias
adquiridas.
2 En: Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S,
eds. Celular y Molecular
Immunology . Octava ed. Philadelphia,
PA: Saunders Elsevier; 2015: cap 21
Cunningham-Rundles C. Primary
immunodeficiency diseases. In:
Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman's
Cecil Medicine. 25th ed. Philadelphia,
PA: Elsevier Saunders; 2016:chap 250
4 «Tyrosine-protein kinase BTK
3 http://www.uniprot.org/
5 Marlen Herrera
6 Corrales: Agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X. Una revisión de la
literatura. Revista Médica del Hospital
Nacional de Niños/ 40 (2), 2005. Consultado
el 15 de junio de 2012
7 Bayrakci B, Ersoy F, Sanl O,KilicS,Metin
A & Tezcan I.The efficacyof
immunoglobulinreplacementtherapyin
the long– termfollow upof the B-cell
deficiencies(XLA,HIM,CVID). TurkJ
Pediatr2005; 47 (3):239-46
4 KellyWalkovichetal.,PediatrRev,2013
8http://pedsinreview.aappublications.org/
content/34/4/173?utm_source=TrendMD
&utm_medium=TrendMD&utm_campaign
=PedRev_TrendMD_0&sso=1&sso_redirect

6. _count=1&nfstatus=401&nftoken=000000
00-0000-0000-0000-
000000000000&nfstatusdescription=ERRO
R%3a+No+local+token
Dr. Liji Thomas,MD, AZoNetwork
9http://www.news-
medical.net/health/What-is-
Immunosuppression.aspx?utm_source=Tre
ndMD&utm_medium=cpc&utm_campaign
=AZoNetwork_TrendMD_1
6 Lucy Rasmussen
10 O. Orlandini T. , A. Sass-Kortsak , JH
Ebbs
11 OGDEN C. BRUTON
10 Cell , Volumen 72, Número
13http://www.sciencedirect.com/science/
article/pii/009286749390667F
the science
14http://science.sciencemag.org/content/
261/5119/355
15 CI Smith , B Baskin , P Humire-Greiff, JN
Zhou , PG Olsson , HS Maniar , P Kjellén , JD
Lambris , B Christensson y L Hammarström
Jill Glesner , Lisa D. Vailes , Caleb
Schlachter , Nicholas Mank , Wladek
Minor , Tomasz Osinski , Maksymilian
Chruszcz , Martin D. Chapman y Anna
Pomés
16 J Immunol 1 de febrero de,
2017, 198 (3) 1334-1344; DOI:
https://doi.org/10.4049/jimmunol.16000
72
http://www.jimmunol.org/content/198/3/
1334
http://pediatrics.aappublications.org/cont
ent/9/6/722.short
http://www.robertagoodarchive.com/imag
es/00380001.pdf
https://link.springer.com/article/10.1007%
2Fs11882-001-0065-8?LI=true
Dr. Jorge Cañarte Alcivar