Curso 02 sd_nefrotico_03_dra_ortega

Rosa Ortega Salas
Hospital Universitario Reina Sofia
Córdoba
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA

14,5
10,7
9,4
9,3
7,1
6,9
0 5 10 15 20
Nefropatía IgA
N Membranosa
Glomeruloesclerosis
GN lúpica
Cambios mínimos
Vasculitis + GNRP
III
PREVALENCIA DE PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA
DATOS TOTALES. 1996-2011

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
 Enfermedad renal que suele progresar lentamente
 30 y 50 años Hombres/Mujeres 2-3/1
 Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la
causa del trastorno es idiopática o desconocida.
 El resto son de origen secundario, es decir, causada por
condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico,
infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y
AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el
cáncer de pulmón, colon y melanomas.
 Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como
secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos

Secondary Membranous Nephropathy
Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287.
Autoinmune
Neoplasica

Engrosamiento difuso de la
membrana basal del
capilar glomerular
Presencia de inmunocomplejos en el espacio subepitelial
(GN epi, peri o extra – membranosa)
+
Respuesta generada en la MBG

 causada por complejos inmunes
 se forman cuando los anticuerpos se unen
directamente a antígenos sobre la
membrana basal glomerular
 los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
proteínas del sistema del complemento
C5b a C9…..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
células epiteliales del glomérulo y
estimula la liberación de proteasas en
células mesangiales y epiteliales que van
a dañar las paredes capilares
Patogénesis (I)
C5b-9 (MAC) causes cell
signaling -> silt diaphragm
protein disruption
 redistribution of actin
 loss nephrin expression
 GBM expansion by injured
podocytes
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.

Patogénesis (I)
C5b-9 (MAC)
proteinuria

Patogénesis (I)
protein disruption
podocytes
proteinuria
Niveles de C5b-9 en
orina elevados sólo en
algunos casos

células mesangiales y epiteliales
▶▶▶ podocitos ▶▶▶
Patogénesis (I)
protein disruption
podocytes
ENFERMEDAD AUTOINMUNE ORGANO-ESPECIFICA

Patogénesis (II)
En el modelo experimental en
ratas o “nefritis de Heymann”
(1959) el antigeno diana
responsable de los
inmunodepósitos es la
MEGALINA, pero esta proteina NO
se expresa en los podocitos
humanos
Normal podocyte foot process structure and
alterations induced by antibody and complement
C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).
Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal
Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society

Patogénesis (III)
 antigens?:
 dsDNA,
 thyroglobulin,
 hepatitis B surface antigen,
 treponemal antigen,
 ….

Patogénesis (III)
 Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el
receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno
diana en la mayoría de los pacientes adultos con Nf Membranosa
idiopática
 PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos
ORIGINAL ARTICLE
M-Type Phospholipase A2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic
Membranous Nephropathy
Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., Ramon G.B. Bonegio, M.D., Gérard Lambeau,
Ph.D., David M. Beck, B.A., David W. Powell, Ph.D., Timothy D. Cummins, M.S., Jon
B. Klein, M.D., Ph.D., and David J. Salant, M.D.
N ENGL J MED 2009; 361:11-21July 2, 2009

Patogénesis (III)
 Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el
receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno
diana en la mayoríaq de los pacientes adultos con Nf Membranosa
idiopática
 PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos
Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for
routine clinical practice? Hofstra JM, Wetzels JF
The identification of circulating autoantibodies against the M-type
phospholipase A2 receptor (anti-PLA2R) in patients with idiopathic
membranous nephropathy (iMN) has been a major discovery. Anti-
PLA2R can be measured by a commercially available test. It is
suggested that measurement of anti-PLA2R will change the
diagnostic strategy in patients with nephrotic syndrome and may
guide treatment in patients with iMN. We review the available
evidence and caution against the immediate injudicious use of the
assay in routine clinical practice. Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.

Patogénesis (III)
 Otros antígenos podocitarios tambien detectados y co-localizados
en los inmuno-depósitos glomerulares subepiteliales de pacientes
con esta enfermedad:
Aldosa-reductasa
Mg superoxido-reductasa
Neutral-endopeptidasa

Histologia
Foto a pequeño
aumento
- La pared del capilar y la membrana basal
son el centro de la diana del proceso, con buena
preservación de la arquitectura general
- Los cambios suelen ser homogéneos
- … pero “proceso dinámico”
- La evolución de la lesión glomerular se traduce
en diferentes patrones morfológicos con la
sucesión de una serie de etapas según la
incorporación de los depósitos en la MBG, con
una mejor correlación con las imágenes de ME

 ME Membranous
 MBG gruesa, con depositos (D)
 Perdida de Procesos pedicilares
 ME Normal
 MBG delgada, homogenea
 Cels epiteliales con sus procesos
pedicilares
 Cels endoteliales con fenestraciones
Histologia

Histologia: ETAPA I
M. Optico
▶ depósito granular, escaso y
segmentario,
siguiendo el contorno de la MBG – tambien
cuando proceso “en resolución”
▶ co-localización en mesangio en formas
secundarias
▶ Ig G principalmente + C3; menos
▶ MBG delgada y fina, al límite de la
normalidad
▶ PAS y Metenamina-Plata: pequeñas
irregularidades en el contorno
▶ Tr Masson leves engrosamientos
fucsinófilos Inmunopatologia
Ig G

Histologia: ETAPA I
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial: depósitos
electron-densos –pequeños y escasos- no
hay engrosamientos o reacción de esta
membrana
NORMAL

Histologia ETAPA II
M. Optico
▶ MBG engrosada bastante difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
proyecciones en el contorno “spikes”, a
veces anastomosantes
▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos
(depósitos inmunes)
▶ depósito granular,
global y difuso
siguiendo el
contorno de la MBG
con IgG y C3
principalmente
Inmunopatologia
Colageno IV –
laminina –
proteoglicanos -
vitronectina

Histologia: ETAPA II
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial:
depósitos electron-densos más
extensos con proyecciones o
“spikes” de esta membrana.
Borramiento/Pérdida pedicilar de
podocitos
NORMALNORMAL

Histologia ETAPA III
M. Optico
Inmunopatologia
▶ MBG engrosada difusamente
“spikes”, confluentes formando
puentes sobre los depósitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes)
menos evidentes
▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente
IgG-C3

Histologia ETAPA III
M. Optico
Inmunopatologia
▶ MBG engrosada difusamente
“spikes”, confluentes formando puentes
sobre los depósitos, conformando
aspecto reticulado o vacuolizado de
MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes) menos
evidentes
IgG-C3
▶ depósito granular, global y
difuso siguiendo el contorno
de la MBG con IgG y C3
principalmente

Histologia: ETAPA III
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial -
intramembranosos: depósitos electron-
densos a electro-lúcidos (reabsorción
parcial) con proyecciones confluentes
formando nueva capa de membrana
NORMALNORMAL

M. Optico
Histologia ETAPA IV
▶ MBG engrosada difusamente pero de
contorno irregular (HE - PAS - Met-Plata)
Inmunopatologia
▶ depósitos con frecuencia
minimos o negativos

FORMAS SECUNDARIAS
1.- Enf autoinmunes: LES – AR – EMTC – Sd Sjogren – Sarcoidosis -
– Enf Graves o Hashimoto -
2.- Drogas: Mercurio – Oro – Penicilamida – Inh COX-2 - Captopril
3.- Infecciones: Virus Hep B – Virus Hep C – Sifilis - Parásitos
4.- Neoplasias: Carcinomas (80%) – Enf linfoproliferativa – Tum Benignos
Oro
Penicilamida
- Hasta 23%
- < 16 a y > 60 a
Pulmon
Prostatta
Estómago

FORMAS SECUNDARIAS
1.- Enf autoinmunes: LES
- Nf lúpica Clase V: global o segmentaria
- en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depósitos mesangiales, subendoteliales, tubulo-intersticiales y vasculares
- IgG pero tambien IgA, IgM, C3, c1q
- Inclusiones endoteliales tubulo-reticulares (ME)
- Hipercelularidad mesangial y
- endocapilar/Extracapilar

FORMAS SECUNDARIAS
3.- Infecciones: VHB
- Más frecuente que VHC
- tambien en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depósitos subepiteliales con HBsAg y HbeAg
- patrón mayor proliferación mesangial y endocapilar

Subclases IgG
Formas primarias
Formas secundarias
Ig G 4 – Ig G 1
< o nula expresión de IgG2 – IgG3
LES Todas (<Ig G 4)
Neoplasias malignas IgG1 – IgG2 – IgG4
Pero “frecuentes solapamientos”

AFECTACION TUBULO-INTERSTICIAL
Atrofia tubular – Fibrosis intersticial progresiva
Reabsorción de proteinas y lipoproteinas
Sin componente inflamatorio relevante
En relación a la severidad de la lesión glomerular
Presencia de células espumosas en el intersticio….Macrófagos

Presentación Clinica- Diagnóstico
▶ 80% con síndrome nefrótico: hipoalbuminemia e hiperlipemia
▶ 70% con función renal normal
Asociación a - Hipertensión arterial.........10-20% casos
- Insuficiencia renal.........10% casos
- Microhematuria..............50% casos
- Trombosis vena renal....5-30% casos
 la biopsia renal es necesaria para el Diagnóstico – ante
Sd nefrótico inexplicado
 si > 60 a .....screening de neoplasia maligna (5-20%)

Pronóstico
 Remisión completa: 5-30% a 5 a
 Remisión parcial: (<2 g) 25-40% a 5 a
 IRC: 14% at 5 a, 35% 10 a, 41 % 15 a
Creatinine levels in patient with complete remission
of idiopathic membranous nephropathy
Ponticelli C. J Nephrol 2007;20:268-287.
 Buen pronóstico
 mujeres
 jóvenes
 Creatinina normal
 <4 g proteinuria /d - 6 m
 Mal pronóstico
 > 8 g proteinuria/d - 6 m
 HTA

Pronóstico
DATOS HISTOLOGICOS
Mal pronóstico
 Esclerosis segmentaria/focal
 lesión tubulointersticial
 M electrónico: Etapa III-IV

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-NF CAMBIOS MINIMOS –etapa I-
depositos subepiteliales escasos
AUSENCIA DE DEPOSITOS –FUSION/PERDIDA PEDICILAR

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-GMN AGUDA POST-INFECCIOSA
-GMN MEMBRANOPROLIFERATIVA –etapa III-
-NEFRITIS HEREDITARIA –etapa IV-
depositos subepiteliales GRANDES
– HUMPS - C3
depositos subepiteliales tambien
MESANGIALES - SUBENDOTELIALES
depositos apenas visibles- remodelado MBG
Hª HEMATURIA – AC FAMILIARES – ME
MBG DELGADA/LAMELACION
HIPOCOMPLEMENTEMIA

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