Clase 15 Artrologia mmii 1 de 3 (Cintura Pelvica y Cadera) 2024.pdf
agammaglobulinemia en peru 2022.pdf
1. Dr. Edgar Matos Benavides
Alergólogo Inmunólogo
Presidente de SPAAI
(Sociedad Peruana de Alergia Asma e Inmunología)
Medico Asistente de Alergia e Inmunología INSN.
MUTACIONES DEL GEN BTK EN
AGAMMAGLOBULINEMIA PRIMARIA EN PERU
2. • Son un grupo heterogéneo de trastornos
hereditarios con defectos en uno o más
componentes del sistema inmune.
• Se presentan principalmente en niños,
pero pueden aparecer a cualquier edad.
• Su diagnóstico precoz es muy importante
para disminuir su morbi-mortalidad.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
ERRORES INNATOS DE LA INMUNIDAD
Sullivan KE, Stiehm ER. Stiehm´s inmune deficiencies, inborn errors of inmunity. Second edition Elsevier. 2020. United Kingdom
3. Errores
Innatos
de
la
inmunidad
Deficiencias fagocíticas
Deficiencias mediadas por
células
Deficiencias de células
reguladoras
Inmunodeficiencias combinadas,
o defectos que afectan más de
una línea celular.
Deficiencias humorales
Owen AJ. Kuby Inmunología, 7ma edición. España; Editorial McGraw Hill, México 2014.
APECED=poliendocrinopatía
autoinmunitaria y
distrofia ectodérmica.
IPEX=disregulación
inmunitaria,
poliendocrinopatía,
enteropatía, síndrome ligado
aX.
Disgenesia Reticular
Inmunodeficiencia
Combinada Grave (SCID)
S C I D
Síndrome del
linfocito desnudo
Síndrome de
Wiscott-Aldrich
E G C
Defiiencia de adhesión
de leucocitos
Sd de Digeorge
APECED
IPEX
Agammaglo
bulinemia
ligada a X
Hipogammaglobuline
mia común variable
Deficiencia selectiva
de Inmunoglobulina
Sd. Hiper IgM ligado a X
4. Mayor predisposición:
Autoinmunidad Alergias Inflamación Malignidad
Infecciones recurrentes, graves o inusuales
MANIFESTACIONES CLINICAS DE EII
Diarrea crónica
Osteomielitis
Hepatitis
Meningitis
Otitis media aguda
Neumonía
Artritis séptica
Sinusitis
Conjuntivitis
Infecciones de piel
Encefalitis
Sullivan KE, Stiehm ER. Stiehm´s inmune deficiencies, inborn errors of inmunity. Second edition Elsevier. 2020. United Kingdom
5. FRECUENCIAS DE ERRORES INNATOS DE LA INMUNIDAD
Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral
Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas
Predomina la deficiencia de anticuerpos
Enfermedades de la disregulación inmune
Defectos congénitos de los fagocitos
Defectos de la inmunidad innata
Enfermedades autoinflamatorias
Deficiencias del complemento
Fenocopias de inmunodeficiencias primaria
Inmunodeficiencias primarias no clasificadas o inespecíficas
Sullivan KE, Stiehm ER. Stiehm´s inmune deficiencies, inborn errors of inmunity. Second edition Elsevier. 2020. United Kingdom
7. Shillitoe, Gennery A. X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era. Clinical Immunology 2017;
183: 54–62. Suri D, Rawat A, Singh S. X-linked Agammaglobulinemia. Indian J Pediatr,
2016; 83(4): 331–337.
Denominada también
Enfermedad de Bruton.
Susceptibilidad a infecciones por bacterias encapsuladas
después de los 6 meses de edad en lactantes varones
Diagnóstico antes de los 5 años de edad.
Retraso en el diagnóstico en el 30 al 50% de los casos.
AGAMMAGLOBULINEMIA
11. Mutaciónsin
sentido
Deleciones
Inserciones
Sitiode splicing
Mutación
con cambio
de sentido
SullivanK
E
,StiehmER.Stiehm´sinmunedeficiencies,inbornerrorsof inmunity.Secondedition Elsevier.2020.United Kingdom.
La mayoría de las mutaciones reportadas se encuentran en los últimos exones.
Cualquier mutación en el gen causa la enfermedad
12. 2001
1
• Objetivo: Describir el perfil genético de pac. con agammaglobulinemia
• Autor: Wang y col-Turquía
2001
2
• Objetivo: Reportar resultados de mutaciones en 27 pacientes. con
agammaglobulinemia
• Autor: Rodríguez y col-España
2008
3
• Objetivo: Describir perfil genético de paciente ALX
• Autor: López-Herrera y col - México
De 13 Pacientes : 09 mutación gen BTK : 2 reportadas 7 nuevas
04 No mutaciones
De 27 Pacientes : 21 mutación gen BTK : 8 reportadas 13 nuevas
06 No mutaciones
De 22 Pacientes : 14 mutación gen BTK : 6 reportadas 8 nuevas
08 No mutaciones
ANTECEDENTES
13. 2010
4
• Objetivo: Evaluar características clínicas y moleculares en 21 niños con
agammaglobulinemia
• Autor: Zhang y col-China
2016
5
• Objetivo: objetivo fue analizar las características clínicas, genéticas y los
desenlaces a largo plazo como mortalidad y supervivencia.
• Autor: Singh y col- India
2016
6
• Objetivo: fue describir el perfil clínico y molecular en 142 pacientes
chinos con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
• Autor: Chen y col - China
De 21 Pacientes : 18 mutación gen BTK : 9 reportadas 9 nuevas
03 No mutaciones
De 36 Pacientes : 28 mutación gen BTK : 24 reportadas 4 Novo
08 No mutaciones
Retraso Dx:4,2 años Supervivencia:137 m (13-163)
De 142 Pacientes :127 mutación gen BTK : 82 reportadas 45 Nuevas
15 No mutaciones
ANTECEDENTES
15. Otitis
media
(70%)
Sinusitis
(60%)
Neumonía
(60%)
La otitis media recurrente puede ser la única manifestación
clínica y se debe considerar siempre como signo de alarma
Causadaspor bacteriasencapsuladas:
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
SullivanK
E
,StiehmER.Stiehm´sinmunedeficiencies,inbornerrorsof inmunity.Secondedition Elsevier.2020.United Kingdom.
INFECCIONES BACTERIANAS
18. Giardia lamblia
E.coli
Campylobacter jejuni
Salmonella spp.
Helicobacter spp.
SullivanK
E
,StiehmER.Stiehm´sinmunedeficiencies,inbornerrorsof inmunity.Secondedition Elsevier.2020.United Kingdom.
Son causa de diarrea crónica y malabsorción
INFECCIONES GASTROINTESTINALES
19. PavónRomero,L.,JiménezMartínez,M. C.,& GaarcésÁlvarez,M. E.(2016).Inmunología molecular, celular y traslacional. L’HospitaletdeLlobregat:WoltersKluwer.
AsfiaBP,ZhangYY,Hui-Ma, YuHG,ChenXQ,etal.X-linkedAgammaglobulinemia– IsitReallyRare?ClinPediatrOA2018;3:130.
Masculino con<1% de LB CD19+
Y al menos uno de los siguientes:
1. Mutaciones gen BTK.
2. Ausencia del ARNm de la proteína BTK por Northern blot
de neutrófilos o monocitos.
3. Ausencia de BTK en monocitos o plaquetas.
4. Primos, tíos o sobrinos maternos con<1% de linfocitos B
CD19
DIAGNÓSTICO
20. SullivanK
E
,StiehmER.Stiehm´sinmunedeficiencies,inbornerrorsof inmunity.Secondedition Elsevier.2020.United Kingdom.
Inmunoglobulinas:
Niveles séricos bajos o indetectables.
Niveles bajos de IgG y niveles séricos de IgA o IgM casi
normales.
Subpoblación linfocitaria:
Ausencia casi completa de células B periféricas (<2% de
los linfocitos).
Análisis molecular del gen BTK:
Definir la mutación.
Si el análisis molecular no está disponiblee:
Evaluación de la expresión de la proteína BTK
mediante citometría de flujo en monocitos.
DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
21. Gernez,Y.,Baker,M. G.,& Maglione, P.J
.(2018).Humoralimmunodeficiencies:conferredriskof infectionsandbenefitsof immunoglobulin replacementtherapy. Transfusion,58(S3),3056-3064.
Suri,D.,Rawat,A.,&Singh,S.(2016).X-linked Agammaglobulinemia. TheIndianJournalof Pediatrics,83(4),331-337.
• Niveles de IgG
preinfusión >500
mg/dL disminuye el
número de
infecciones.
• Dosis: 400-800
mg/kg/dosis cada 3-4
semanas (IV) o 100
mg/kg/dosis cada
semana (SC).
• Amoxicilina 20 mg/kg
dividido en 2 dosis.
• Azitromicina 5
mg/kg tres veces por
semana.
• Trimetoprim-
sulfametoxazol por
vía oral (VO), 5
mg/kg, 3 veces por
semana.
Es posible en modelos
experimental.
Reducir tasas de
infecciones.
Evitar desarrollo de
complicaciones.
Calidad de vida comparable
con la población sana.
Inmunoglobulina
Intravenosa
Antibióticos
profilácticos
Terapia génica
TRATAMIENTOS
22. ¿Existen mutaciones de novo en el
gen BTK en pacientes con
agammaglobulinemia primaria en
una cohorte de pacientes del INSN
Lima-Perú?.
25. Seleccionar los pacientes de la base de datos del Centro Nacional de Referencia de Alergia Asma e
Inmunología de acuerdo con las características clínicas, compatibles con agammaglobulinemia
primaria (AP).
A
Tabla 2. Aspectos sociodemográficos de pacientes con diagnóstico clínico
de agammaglobulinemias primarias en Lima-Perú, 2018
Número de
paciente
Edad al
2018 Procedencia Tipo de seguro Institución
1 13 Trujillo EsSalud HNERM*
2 8 Lima EsSalud HNERM
3 11 Chiclayo EsSalud HNERM
4 11 Piura EsSalud HNERM
5 10 Piura EsSalud HNERM
6 9 Lima EsSalud HNERM
7 13 Ica EsSalud HNERM
8 9 Ica EsSalud HNERM
9 10 Lima SIS INSN**
10 1 Apurímac SIS INSN
11 5 Tacna SIS HAMA***
12 12 Chiclayo EsSalud HEG****
13 10 Arequipa SIS INSN
14 3 Lima SIS INSN
15 7 Ica SIS INSN
16 9 Lima SIS INSN
17 20 Piura SIS INSN
18 7 Lima SIS INSN
19 6 Lima SIS INSN
20 2 Lima SIS INSN
n=20
* HNERM: Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins; **INSN: Instituto
Nacional de salud del Niño; ***HAMA: Hospital María Auxiliadora; ****HEG:
Hospital de Emergencias Grau.
Al momento del estudio, la edad promedio de los
pacientes fue de 8,67± 4,25 años, 9/20 (45 %)
procedentes de provincias y 10/20 (50 %) con seguro
EsSalud.
En cuanto a las características clínicas de los pacientes
evaluados, la mediana de la edad al momento del
diagnóstico fue de aproximadamente 2 años. Ello se
contrasta con el estudio de Veramendi-Espinoza et al.,
(2017) realizado en una población similar con una edad
promedio al momento del diagnóstico de 7,4 años.
26. Seleccionar los pacientes de la base de datos del Centro Nacional de Referencia de Alergia Asma e
Inmunología de acuerdo con las características clínicas, compatibles con agammaglobulinemia
primaria (AP).
A
En otros estudios se ha reportado
consanguinidad en casi el 30% de los
casos (Wang et al., 2001)
27. Describir si las mutaciones encontradas son de novo o de transmisión heredada en base al
resultado del análisis genético de los pacientes con AP.
B
Tabla 3. Análisis genético de pacientes con diagnóstico clínico de agammaglobulinemias primarias según mutación en gen BTK, respecto a la condición genética de la madre. Lima-
Perú, 2018
Número de
paciente Exón Cambio en secuencia codificante Cambio en el aminoácido Condición genética de la madre
1 No especifica c.209_215insA p.N72K Portadora
2 6 c.472_475delACAG p.T158P fsX17 Portadora
3 No especifica c.106_108del A p.K36NfsX56* Portadora
4 No especifica c.1558c>T p.R520X No portadora
5 6 c.537delC p.N135KfsX42 Portadora
6 17 c.1879T>C p.F583L Portadora
7 7 c.718C>T p.Q196X Portadora
8 15 c.1667T>C p.L512P Portadora
9 6 c.537delC p.N135KfsX42 Portadora
10 17 c.1764G>T p.R544S No portadora
11 18 c.1896G>A p.W588X No portadora
12 8 c.895C>T p.P255X Portadora
13 8 c.895C> T p.P255X No portadora
14 10 c.994C>T p.R288W No portadora
15 6 c.537delC p.N135KfsX42 No portadora
16 10 c.994C>T p.R288W Portadora
17 14 c.1420A>G p.K430E No portadora
18 6 c.537delC p.N135KfsX42 Portadora
19 15 c.1667 T>C p.L512P Portadora
20 7 c.718C>T p.Q196X Portadora
*Mutación no reportada en Genebank (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)
N=asparagina,T=treonina,K=lisina,A=alanina,C=cisteina
c.106_108del A
• En un estudio realizado en la India, las mutaciones del gen BTK se encontraron
en el 69% de los casos y solo 3 fueron mutaciones de novo (Wang et al., 2001).
Zhang et al., (2010) en un estudio realizado en China encontraron mutaciones
BTK en 16 de 21 pacientes y de las cuales solo 2 correspondían a mutaciones
de novo.
• En Irán se identificaron mutaciones BTK en 39 de 51 pacientes, y se reportó
una mutación nueva (Abolhassani et al., 2016).
• La literatura reporta que las mutaciones de novo pueden influenciar en la
severidad y la mortalidad de los pacientes ejerciendo impacto sobre el
fenotipo clínico (Acuna-Hidalgo et al., 2016); sin embargo, en el estudio
realizado. esto no se evidenció.
28. Realizar la caracterización Inmunológica y terapéutica de los pacientes seleccionados con AP
C
En el informe de Sokol & Milner
(2018) se informó respecto a la
concurrencia de inmunodeficiencias
primarias y enfermedades alérgicas.
Este hallazgo fue principalmente
descrito en trastornos con
mutaciones de un solo gen y se
reportaron enfermedades alérgicas
como dermatitis atópica y rinitis
alérgica.
29. Determinar el pronóstico en base a la supervivencia de los pacientes con agammaglobulinemia
primaria y su asociación con el tipo de mutación, heredada o de novo, del gen BTK
D
• En la India, un estudio estableció una mortalidad del 19%
en 36 pacientes con un tiempo de supervivencia de 137
meses durante un tiempo de seguimiento de 200 meses.
sin embargo, no consideraron la evaluación de la
supervivencia en base al tipo de adquisición (Singh et al.,
2016).
• De acuerdo con los datos reportados los pacientes
evaluados en el presente estudio tienen menor
probabilidad de supervivencia que los pacientes
norteamericanos (Winkelstein et al., 2006).
• En el presente estudio, la supervivencia de los pacientes
en base a las categorías genotípicas mutación BTK
heredada y de novo, no fue significativa.
Tiempo de supervivencia estimado
para los pacientes
Mutación BTK heredada 151,18 (IC
95%: 115,41; 186,94) meses
Mutación BTK de novo 126,34 (IC
95 %: 83,65; 169,03) meses.
El tiempo de supervivencia global
para mutaciones BTK fue de
145,82 (IC 95 %: 116,64; 174,98)
meses.
30. 2) En base al análisis genético de las madres de los 20 pacientes, se reportan 13 mutaciones BTK
heredadas y 7 mutaciones de novo con una proporción ~2:1 respectivamente, con incremento significativo de
Ig E en los pacientes con mutación de novo.
3) Las afecciones que se presentaron con mayor frecuencia en el último año de vida del paciente con
mutación heredada fueron la neumonía (60%, dos o más episodios); y poca ganancia de peso o retardo de
crecimiento (55%).
4) La supervivencia de los pacientes con agammaglobulinea no parece estar en función del origen de la
mutación en el gen BTK.
1) Se reporta por primera vez en el mundo la mutación c.106_108 del A en el gen BTK de un paciente
cuya madre es portadora.
CONCLUSIONES
31. 2) Implementar la logística necesaria para realizar el diagnóstico molecular y categorizar a los pacientes en
base a la frecuencia de mutaciones BTK.
3) Realizar el estudio de rutina de la línea materna en caso de sospecha de agammaglobulinemia
primaria para establecer si las mutaciones son heredadas con madres portadoras o de novo con madres no
portadoras.
4) Difundir el conocimiento sobre inmunodeficiencias primarias para mejorar el índice de sospecha
diagnóstica en todos los niveles de atención y establecer mecanismos oportunos de prevención
1) Realizar estudios con un mayor tamaño muestral para establecer curvas de supervivencia que
permitan realizar comparaciones más exhaustivas. a fin de identificar el efecto real de la AP.
RECOMENDACIONES