Presentación del Prof. José Antonio Ortega Martell en el Mitin Pro Fundaler, Bs. As., 2017

1. Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en InmunologíaClínica y Alergia
UniversidadAutónoma del Estado de Hidalgo, México
Organización Mundial de Alergia

2.  Inmadurez
 Infecciones
 Inmunodeficiencia
 Diagnóstico yTx
 Conclusiones

3. Control de
infecciones
Reparación de
los tejidos
Eliminación de
células
Desarrollo de la
microbiota

5.  Embarazo:
 Madre = tolerancia a Aloantígenos paternos
 Feto = tolerancia a Aloantígenos maternos
 Recién nacido:
 Exposición a múltiples Ag ambientales
 Infancia:
 Maduración del sistema inmunológico
Proc. R. Soc. B 2016: 282: 20143085

6.  Nacimiento:
 Parto
 Cesárea
 Lactancia:
 Natural
 Artificial

7. Ontogenia del sistema inmunológico

8. Eubiosis Disbiosis
Sistema inmunológico
normal
Sistema inmunológico
disfuncional

9.  Adulto joven:
 S. inmunológico maduro
 Defensa vs infecciones
 Vida reproductiva:
 Tolerancia inmunológica
 Adulto mayor:
 Deterioro inmunológico
Proc. R. Soc. B 2016: 282: 20143085

10.  Evolución por varias etapas:

11.  Evolución por varias etapas:
 Adaptación ambiente in útero g extrauterino
 Maduración y expansión en el adulto joven
 Inmunotolerancia en la vida reproductiva
 Disminución funcional en la senectud

12. • Siempre está presente
• No requiere activación
Constitutiva
• Respuesta inespecífica
• Rápida, no deja memoria
Innata
• Respuesta específica
• Ajustable, sí deja memoria
Adaptativa
Diferentes formas de Inmunidad:
Respuesta

13. • Células epiteliales, Péptidos AB
• Transporte mucociliar, Lisozima
Constitutiva
• ILC-1, 2, 3, Mf, complemento
• Cél. cebadas, Bas, Neu, Eos…
Innata
• LinfocitosT (Th,Tc,Treg)
• Linfocitos B (IgM, IgG, IgA, IgE)
Adaptativa
Diferentes formas de Inmunidad:
Respuesta

15. g Respuesta rápida
g Respuesta lenta
gd

16. Journal of Paediatrics and Child Health 48 (2012) 202–209

17. Inmunodeficiencia
Primaria

18.  2006 = 80
 2009 = 150
 2012 = 200
 2016 = 300
 Enfermedades alérgicas  15
 Enfermedades autoinmunes  80

19. Inmunodeficiencia
Primaria
A n t i c u e r p o s
Combinadas
Fagocitarias
Desregulación
Defectos innatos
Complemento
Autoinflamación

20. 5%
5%
70%
20%
Inmadurez temporal
Alergia
Malformaciones
estructurales
IDP
Clínica de Inmunodeficiencias Primarias. Instituto Nacional de Pediatría. México

24. Complement
 Defectos combinados
(LinfocitosT + B + NK)
 Defectos de linfocitos
B e inmunoglobulinas
(# o función)
 Defectos de fagocitos
(# o función)
 Defectos en el sistema
del complemento
(componentes o reguladores)C2 deficiency
MAC deficiency
Hereditary angioedema

25. J AllergyClin Immunol 2009;124:1161-78.)
I. Inmunodeficiencias combinadasT y B
II. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
III. Síndromes de inmunodeficiencias bien definidas
IV. Enfermedades por desregulación inmunológica
V. Defectos fagocitarios congénitos (# y/o función)
VI. Defectos en inmunidad innata
VII. Enfermedades autoinflamatorias
VIII. Deficiencias del complemento
J Clin Immunol (2015) 35:696–726

26. J Clin Immunol (2015) 35:696–726
J Clin Immunol (2015) 35:727–738

27.  Clasificación por Fenotipos:
(complementaria de la clasificación 2015)
 para usar por médicos
 para orientar y diagnosticar IDP
 promover colaboraciones nacionales e
internacionales con centros especializados
J Clin Immunol (2015) 35:727–738

28.  Cerca de 300 errores genéticos inmunológicos
manifestados en 5 fenotipos:
 infección
 neoplasia
 alergia
 autoinmunidad
 autoinflamación
J Clin Immunol (2015) 35:727–738

29. Infección
Neoplasia
AlergiaAutoinmunidad
Autoinflamación

30.  Más frecuentes de lo que se piensa
 Nuevos defectos monogénicos:
 Infecciones comunes (Influenza)
 Enfermedades autoinmunes (LES)
 Enfermedades autoinflamatorias (Crohn)
J Clin Immunol (2015) 35:727–738

31. I. Inmunodeficiencias que afectan inmunidad celular y humoral
II. Inmunodeficiencias combinadas con síndromes asociados
III. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
IV. Enfermedades por desregulación inmunológica
V. Defectos congénitos fagocitarios (# o función o ambos)
VI. Defectos en la inmunidad innata
VII. Enfermedades autoinflamatorias
VIII. Deficiencias del complemento
IX. Fenocopias de inmunodeficiencias primarias

41. Humorales
Combinadas
Fagocitarias
Complemento
Asociadas
Deficiencias de anticuerpos: IgG, Sub 1,2,3,4,
(en # o en función), IgM, IgA, IgE, IgD
Deficiencias de linfocitos T + linfocitos NK +
linfocitos B y anticuerpos
Deficiencias de fagocitos (neutrófilos y/o
macrófagos) en número y/o en función
Deficiencias inmunológicas asociadas a otros
defectos no inmunológicos
Deficiencias de componentes de activación o
de reguladores de la activación

42.  Infecciones:
 Recurrentes
 Más graves
 Diseminadas
 Refractarias
 Alt. en crecimiento
 A.heredofamiliares

53. Bacterias
encapsuladas
Streptococcus
Haemophilus
Rinofaringitis
Otitis perforada
Otomastoiditis
Sinusitis crónica
Neumonía
Deficiencia de
Anticuerpos
Microorganismos
Catalasa +
Serratia
Staphylococcus
Candida
Abscesos
Granulomas
Deficiencia de
Fagocitosis
Virus
Hongos
Enterovirus
Virus de Polio
Micobacterias
Candida
Diarrea crónica
Polio postvacunal
Tuberculosis
Diseminación
Deficiencia
combinada
Bacterias Neisseria Meningitis
Deficiencia de
Complemento

54.  BH : Linfopenia
 CD3 (T), CD4 (Th), CD8 (Tc)
 CD16 (NK), CD19 (B)
 RxTórax : Ausencia de timo (RN)
 Intradermorreacciones : PPD, DNCB,
histoplasmina, candidina, esporotricina…

55.  Niveles de IgG, IgM, IgA, IgE, IgD
 Niveles de subclases de IgG (1,2,3,4)
 Respuesta de IgG1 a proteínas
 Respuesta de IgG2 a polisacáridos
 Rx lateral de cuello : adenoides
(amígdalas, ganglios, hígado, bazo)

56.  BH : neutropenia
 Medición intermediarios reactivos O2
 Reducción de nitroazul de tetrazolio
(NBT), Dihidrorodamina (DHR),
Diclorodihidrofluoresceína (DCDHF)
 CD18 (LAD), onfalorrexis > 1 mes

57.  Componentes aislados:
 C3, C4, C2, etc…
 Activación:
 Complemento hemolítico 50% (CH50)
 Regulación:
 Inhibidor de C1 (Inh de C1 esterasa)

58. Parámetro Normal
Linfocitos
Niños Adultos
> 2,000 > 1,000
Neutrófilos > 1,500
IgG > 500
IgA > 20

61. Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

62. Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

63. Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

64. Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

65. Rev Alergia México 2016;Abr-Jun;63(2):180-
9

66. Grupo Mexicano para Inmunodeficiencias Primarias
Dra. Dolores Mogica
Dr. Fco. Espinosa
Dr. Renato Berrón
Dr. Alejandro Escobar
Dra. Carmen Zárate
Dra. Sara Espinosa
Dra. Ma. EugeniaVargas
Dr. J. A. Ortega Martell

67. Factor de Riesgo Valor de Riesgo Valor de Riesgo
Edad < 2 años 2 > 2 años 1
Sexo Masculino 3 Femenino 1
Retraso en Peso y Talla < P3 1 P3 – P10 0
# Infecciones / año > 6 3 < 6 1
Meningitis Presente 3 Ausente 0
Infecciones vías respiratorias bajas Presente 3 Ausente 0
Sinusitis Presente 3 Ausente 0
Otitis media Presente 3 Ausente 0
Infección persistente en 1 región anatómica Presente 3 Ausente 0
Síndrome diarreico + mal absorción intestinal > 6 cuadros o sí mal absorción 2 < 6 cuadros o no mal absorción 1
Abscesos Presente 2 Ausente 0
Dermatosis Presente 2 Ausente 0
Enf. alérgicas y/o autoinmunes Presente 2 Ausente 0
Hepatomegalia o esplenomegalia Presente 1 Ausente 0
Caída de cordón umbilical > 14 días Presente 1 Ausente 0
Fiebre > 1 mes sin causa aparente Presente 1 Ausente 0
Artritis o artralgias Presente 1 Ausente 0
Signos bucofaringeos Presente 1 Ausente 0
Neoplasias linfáticas Presente 1 Ausente 0
Respuesta a antibióticos misma infección > 3 esquemas 3 < 3 esquemas 1
AHF (muertes neonatales, IDP, consanguineos, riesgo VIH Presente 3 Ausente 0
Radiológicos (confirman sospecha Dx) Presente 1 Ausente 0
Alteración en Biometría hemática Presente 1 Ausente 0
Gérmenes no habituales Presente con cultivo 3 Presente solo clínico 1

68.  Sensibilidad 98.3%
 Especificidad 86.6%
 Valor Predictivo Positivo 96.7%
 Valor Predictivo Negativo 92.8%
Rev Alerg Mex. 2012 Oct-Dec;59(4):192-8

69.  Puntuación máxima = 49
 Puntuación mínima = 6
 3 Grupos de riesgo:
 NO riesgo 6
 Bajo riesgo 7 – 24
 Alto riesgo 25 – 49

70. 25 – 49 puntos 7 – 24 puntos 6 puntos
Conducta a seguir
Control mensual en Clínica de IDP Control anual en Clínica de IDP Control en 2do. Nivel de atención médica
Tratamiento
Inmunoestimulante
Antibioticoterapia específica
Mejorar estado nutricional
(TMO, GGIV, IFN-gamma, Terapia génica)
Inmunoestimulante
Antibioticoterapia específica
Mejorar estado nutricional
Mejorar estado nutricional
Pruebas de Laboratorio
Realizar cada 6 meses:
Inmunoglobulinas séricas
(IgG, IgM, IgA, IgE, subclases de IgG)
Anticuerpos específicos
Realizar cada año:
Intradermorreacciones
Recuento de linfocitos
(CD3, CD4, CD8, CD19, CD18, CD40, CD16)
Complemento (C3, C4, CH50)
NBT, DHR, Migración al azar, Quimiotaxis
Serología VIH, Hepatitis B y C
BH, QS, PFH, EGO, CPS
Cultivos específicos
Realizar cada año:
Inmunoglobulinas séricas
(IgG, IgM, IgA, IgE, subclases de IgG)
Recuento de linfocitos
(CD3, CD4, CD8, CD19, CD18, CD40,
CD16)
BH, QS, PFH, EGO, CPS
NO requiere
Pruebas de Gabinete
Rx Tórax, Rx SPN, TAC Tórax (Anual) Rx Tórax y Rx SPN NO requiere
Mejorar estado nutricional
Inmunoestimulante
Antibioticoterapia específica
Mejorar estado nutricional
(TMO, GGIV, IFN-gamma,Terapia génica)
Inmunoestimulante
Antibioticoterapia específica
Mejorar estado nutricional

71.  Edad: 3m
 Candidiasis oral
 Bronquiolitis (3)
 i CD3, i IgG e IgA
 Timo ausente
 Infiltrado mixto
 Neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP)
 Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)
Journal of Paediatrics and Child Health 48 (2012) 202–209

72.  Exantema eccematoso
 Abscesos cutáneos
 Facies tosca (puente nasal aplanado,
frente prominente, hipertelorismo, dientes)
 Neumatoceles recurrentes
(Staphylococcus aureus)
 IgE hhh, eosinofilia
 Síndrome de Hiper IgE
Journal of Paediatrics and Child Health 48 (2012) 202–209

73.  Célula madre CD34+
 Linfocito Pro-B g Pre-B
 B inmaduro g maduro
 Cel. Plasmática / memoria
Inmunodeficiencia
común variable (CVID)

74.  Tardía
 IgG, IgA, IgM
i o ausentes
 Infecciones
recurrentes
 Enfermedad
autoinmune

75.  AHF: tío paterno falleció x sepsis a los 2 años
 Desde los 6m IVAS cada mes, Otitis perforada (2)
 No amígdalas; no adenomegalias cervicales
 Rx = no adenoides, Sinusitis maxilar bilateral
 Laboratorio:
• IgG = 20 mg/dL IgM = 12 mg/dL
• IgA = 3 mg/dL IgE = 2 UI/ml

76. • CD19 = 0.5% (Nl = > 2%)
 Hipogammaglobulinemia congénita
• Enfermedad de Bruton (Agammaglobulinemia)
• Herencia Ligada al X
• Defecto en maduración de Linfocitos B (Gen Btk)
 Tx: GGIV 600mg/Kg/Do cada mes (ajustar c/6m)

77. AGAMMAGLOBULINEMIA
OGDEN C. BRUTON M.C., U.S.A.1
1 The Pediatric Section, Medical Service, Walter Reed Army Hospital,
Washington, D.C.
A hitherto unrecognized entity manifested by complete absence of gamma
globulin with otherwise normal serum proteins and recurrent pneumococcal
sepsis is described in an 8 year old male. The patient appears to be normal
in other respects and after extensive study no structural or functional
change could be demonstrated in any body system although gamma
globulin by electrophoretic analysis of his serum was consistently absent.
He was unable to produce antibody for the pneumococcus with the four
antigenic substances used; a positive Schick test persisted in spite of
numerous attempts to reverse it with diphtheria toxoid. No antibody could
be demonstrated following administration of typhoid vaccine in the usual
manner and his serum was negative for complement-fixing antibodies of
epidemic parotitis after he experienced a typical clinical picture of that
disease.
Gamma globulin could be demonstrated in his serum after concentrated
immune human serum globulin was administered subcutaneously, and its
gradual disappearance could be followed by electrophoretic analysis over a
period of approximately six weeks. Concurrently, and following the
administration of human globulin (3.2 gm. gamma globulin) at monthly
intervals, he has been free of pneumococcal sepsis for more than a year,
whereas he had experienced clinical sepsis at least 19 times in the
previous four years in which eight different types of pneumococci had been
recovered from blood culture during 10 different episodes.
It is postulated that by some acquired "influence" the patient's antibody
mechanism has been altered so that he is no longer able to synthesize
and/or hold antibody to a specific organism. A complete defect of plasma
proteins cannot be excluded.
PediatricsVol. 9 No.6 June 1952. pp. 722-728
Coronel Ogden C. Bruton 1908 - 2003
B
t
k

78. • Desde los 8m IVAS cada mes, Sinusitis maxilar (2)
• Sí amígdalas; sí adenomegalias cervicales
• Rx = Hiperplasia adenoidea con obstrucción 50%
• Laboratorio:
 IgG = 420 mg/dL IgM = 140 mg/dL
 IgA = 80 mg/dL IgE = 20 KU/ml
 Subclases IgG = normales (+ 2 ds) (IgG1, 2, 3 ,4)

79. • Niveles de IgG2 vs Neumococo Pre y Post vacuna
 Deficiencia funcional de subclases de IgG
 Tx:Vacuna y/o GGIV 600mg/Kg/Do c/mes (evaluar c/6 m)
0
1
2
3
4
5
1A 3 7N 9F 14 18
Pre
Post

80. Post-immunization pneumococcal antibody titers and IgG subclasses.
Sorensen RU, Hidalgo H, Moore C, Leiva LE.
Department of Pediatrics, Louisiana State University Medical Center, New
Orleans 70112-2822, USA.
Abstract
IgG antibodies against pneumococcal polysaccharides are found
predominantly within IgG subclass 2. We wished to evaluate retrospectively
IgG subclasses and post-immunization pneumococcal antibody titers in
children with recurrent respiratory infections. We examined total
immunoglobulin levels and IgG subclasses, as well as pneumococcal antibody
titers against serotypes 3, 7F, 9N, and 14 present 4-6 weeks after
pneumococcal immunization in 56 children 2-18 years old. Titers > 200 ng Ab
N/ml to any of the 4 serotypes tested were arbitrarily considered protective.
Four patients did not have protective antibody levels against any of the 4
serotypes tested following vaccination. Of those, 3 had normal IgG subclass
levels and 1 had an IgG2 subclass deficiency. Of 3 additional patients with
IgG2 deficiency, 2 had protective antibody levels to only 1 serotype and 1 had
protective antibody levels to 2 serotypes. Furthermore, in 2 patients with
undetectable IgG2 at the time of immunization, the response was only
transient. We conclude that patients with IgG2 deficiency may not develop
protective antibody levels to all pneumococcal serotypes and that some may
have deficient memory for IgG anti-pneumococcal polysaccharide
antibodies.
Pediatr Pulmonol. 1996 Sep;22(3):167-73.
Ricardo U. Sorensen, MD
Director, Allergy/Immunology,
Children's Hospital
Professor and Chair, Department of
Pediatrics, LSU Health Sciences Center
Deficiencia de
anticuerpos específicos

81. FerreyraP,etal.ArchAlergiaInmunolClin2001;32:4:109-116
 Respuesta normal:
 Nivel 4 veces
mayor al basal 4
sem después
ó
 Nivel > 1.2 mg/ml
• Revisar persistencia
6 m después

82. ¿Son tan raras?
¿Es tan difícil el Dx?
¿Son Incurables?

83. • Graves = 1:10,000
• Leves = (Def IgA) 1:500
• Asma grave + Def IgA (1:50)
¿Raras?
• Sospecha = ✓
• Confirmación g genotipo
• Consejo genético
¿Difícil
Dx?

84.  Recién nacido:
 Defecto genético
 Aún sin complicaciones
 Diagnóstico oportuno y tratamiento
 Morbilidad:
 Infecciones oportunistas, inflamación
 Complicaciones y secuelas

85.  Cerca de 2 millones de RN cada año
 Probablemente 5,000 nuevas IDP cada año
 Probablemente 300 IDP graves cada año
 Solo 80 – 100 IDP se diagnostican cada año
 Probablemente 70% pacientes no diagnosticados

86. J Clin Immunol (2016) 36:56–65
 IDP frecuentemente no son diagnosticadas
 Retraso en el diagnóstico = 22 meses
 86 % de los casos = infecciones
 36% fenotipos no infecciosos:
 Autoinmunidad
 Alergia
 Cáncer

87. Evitar complicaciones
Infecciones
Daño a
órganos
Vacunas
Injerto vs
huésped
Remplazo inmunológico
GGIV / GGSC
Transplante
MO / HSC
IFN-gamma /
PEG-ADA
Terapia
génica

88.  Sala de aislamiento 100% estéril
 Evitar transfusiones (radiar productos)
 Uso profiláctico de antimicrobianos
 Evitar vacunas m-org vivos o activos

89.  BCG Tuberculosis
 MMR Sarampión, parotiditis, rubeola
 VZV Varicela - Zoster
 LAIV Virus de Influenza atenuado
 OPV Virus de Polio oral
 Rotavirus
 FiebreAmarilla

90.  Gammaglobulina IV / SC
 IgG IV : 400 – 600 mg/Kg/dosis
 Transplante de médula ósea
 Células progenitoras hematopoyéticas
 Terapia génica
Transfección con acarreadores del gen

91. 1. Fiebre = dato de alarma
2. Casa: evitar humedad y aire acondicionado
3. Limpiar regularmente los juguetes
4. Evitar tabaquismo pasivo y activo
5. Dieta bien equilibrada e higiénica
6. Evitar agua no potable
7. Evitar granos molidos (café, té, sopa)
8. Evitar lugares muy concurridos
9. Evitar escuela en brotes epidémicos
10. Evitar albercas, ríos, mares contaminados
Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

92. 11. Evitar contacto con mascotas
12. Buena higiene corporal y bucodental
13. Limpieza frecuente de manos
14. Lavados nasales con solución salina
15. Lavar y curar las heridas
16. Evitar perforaciones corporales cosméticas
17. Drenar secreciones con fisioterapia
18. Consultar antes de aplicar vacunas
19. Evitar exposición a polvo
20. Evitar exposición a excretas de palomas
Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

93.  Aceptar infecciones recurrentes = normales
 Creer que solo se presentan en la infancia
 Confundir IDP con asma, EPOC, DN, etc…
 No sospechar IDP por desconocimiento
Rev Alergia México 2016; Abr-Jun;63(2):180-9

94. Fundación Mexicana para Niñ@s con Inmunodeficiencias

95. Sospechar Conocer
Signos de
alarma
Evaluar
BH, IgG,
IgA, IgM,
IgE
Respuesta a
vacunas
Referir Confirmar
diagnóstico
Tratamiento
oportuno

96. J Clin Immunol (2016) 36:173–178
 Aguascalientes, México: 1.3 millones de habitantes
 Programa Educativo: personal de salud y público
 Apariciones mensuales (TV, radio, periódicos)
 Conferencias quincenales para médicos
 Pacientes con posible IDP = referidos al centro clínico
Universitario (Diciembre 2011 – Diciembre 2012)
 Diagnóstico: (LASID) estudios moleculares y genéticos

97. Sospecha
h # infecciones
h Gravedad infecciones
Autoinmunidad no esperada
Linfopenia neonatal (< 2500)
Diagnóstico
CélulasT
Células B / Ig
Fagocitos
Complemento

98. J Clin Immunol (2016) 36:173–178
 151 pacientes fueron evaluados
 Resultados:
 Alergia = 72/151 (47%)
 IDP = 15/151 (9.9 %) (Año anterior = 0)
 Otros = 23/151 (15.2%)
(ERGE, sibilantes tempranos no atópicos, lactantes sanos, infecciones leves de
VAS, malformaciones anatómicas como labio-paladar hendido)

99.  Efectivos para sospecha y diagnóstico de IDP
 Campañas nacionales e internacionales
 Educación para médicos y público en general
 Apoyo de Centros especializados
 Referir oportunamente: completar Dx yTx

100. www.fumeni.org.mx

101. h t t p : / / w w w . l a s i d . o r g /
Las IDP pueden ser confundidas y
pueden estar combinadas con:
• Alergia
• Autoinmunidad
• Infecciones
• Cáncer

102.  Existen más de 300 tipos de IDP
 Frecuencia desde 1:50 (i IgA / Asma grave)
 Dx temprano mejora la calidad de vida
 Siempre hay opciones de tratamiento
 Redes internacionales de apoyo

103. La Medicina es el
arte de aplicar la
Evidencia a
nuestra
Experiencia

107. drortegamartell@prodigy.net.mx