inmunoglobulina en sepsis

1. INMUNOGLOBULINAS
POLICLONALES EN SEPSIS Y
SHOCK SÉPTICO
Ana María Ángel Isaza
Residente Emergencias
Universidad Icesi

2. INTRODUCCIÓN
• La sepsis es una afección inflamatoria causada por una
respuesta descontrolada del huésped a la infección.
• 25 -61% tienen niveles bajos IgG en el suero y 19-33% de IgM.
• Inmunoglobulina intravenosa polivalente
• Tratamiento adyuvante de la sepsis.
• Modulación del sistema inmune.
Shankar-Hari et al. Critical Care 2012, 16:206

3. PATOLOGÍA DE LA SEPSIS
Shankar-Hari et al. Critical Care 2012, 16:206
PAMPS: Patrones moleculares asociados a patógenos.
DAMPS: Patrones moleculares asociados a daños.
PRP: Receptores de reconocimiento de patrones.

4. PATOLOGÍA DE LA SEPSIS
D Angus et al. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013;369:840-51.

5. INMUNOGLOBULINA (Ig)
Shankar-Hari et al. Critical Care 2012, 16:206
Ag
Activacion del complemento
Determinan la clase de ig.
2 cadenas ligeras (L)
2 cadenas pesadas (H).
Dominios variables (V) Y constantes (C ).
Hidrolisis: 3 fragmentos
Sitios que se
unen a
proteinas del
complemento.
Union Ag-Ac
Expone a las
regiones CH2
Fcγ (FcγRs) (activa)
FcγRIIB (atenua)
Modulación
Respuesta inmune

6. • Mejora opsonización
• Previene la activación no específica del complemento
• Inhiben la producción de citoquinas inducida por superantígenos y la
proliferación de linfocitos.
• Inhiben la activación de monocitos y células T mediadas por superantígenos.
• Toxinas liberadas por estafilococos y estreptococos activan las células T
• Efecto regulador—equilibrio en la respuesta inmune (modula FcyRs)
• Modulación de diferentes subconjuntos de células T
• Inhibe la proliferación y maduración de las células Th17
• Efecto supresor de las células T CD4 + CD25 +
• Eliminación de desechos metabolicos (Isotopos IgM y IgG)
RAZÓN BIOLÓGICA PARA ADMINISTRAR LA IG EN SEPSIS
Hipogammaglobulinemia: Podria afectar eliminación de patógenos y toxinas, perpetuando así la respuesta de sepsis.
Modula la respuesta inmune tanto la innata como la adaptativa.
Di Rosa et al. Polyclonal intravenous immunoglobulin European Journal of Internal Medicine 25 (2014) 511–516

7. • Producto sanguíneo preparado a partir de un grupo de > 1,000
donantes.
• Amplio espectro de anticuerpos IgG opsónicos y neutralizantes contra
una variedad de antígenos microbianos y epítopes múltiples.
• Las proteínas IgG y del complemento son las principales clases de
opsoninas que contribuyen al aclaramiento bacteriano.
• Pentaglobulin---- enriquecido con IgM.
INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS POLIVALENTES
Shankar-Hari et al. Critical Care 2012, 16:206

8. EFECTOS ADVERSOS DE LAS IG
IV Ig = intravenous immunoglobulin therapy; SC Ig = subcutaneous immunoglobulin; N/A = not applicable.
*Frequencies are for patients using long-term therapy. Table modified from Peter and Chapel. [32]
† Time of onset of adverse reaction from start of infusion, immediate: within 6 hours; delayed: 6 hours to 1 week; late: week to months.
‡With the exception of anaphylactic reactions, the less common and rare side-effects tend to occur with the higher immunomodulatory doses of immunoglobulin.
Afr Med J 2014;104(11):796. DOI:10.7196/SAMJ.8965

9. •IgIV
• Monoclonal
• Policlonal
- Estándar
- Con IgM
•Anti endotoxinas
•Anti citocinas
ENSAYOS CLÍNICOS EN SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

10. ¿SIRVEN LAS IG POLICLONALES EN ADULTOS CON SEPSIS
Y SHOCK SÉPTICO?

11. ANTICUERPOS POLICLONALES
Tipo de estudio: ECC multicéntrico (17), aleatorizado, doble ciego
Periodo del estudio: 1999-2001
Muestra: 120 ptes. --21 ptes. finalizó prematuramente x lento reclutamiento
Objetivo: Determinar si la terapia con IgIV disminuye mortalidad durante los
primeros 28 días.
Secundarios:
• Tiempo hasta la resolución del shock.
• Supervivencia al día 180.
• Aleteracion mental, renal, respiratoria o cardiovascular al día 180.
Criterios de inclusión:
Adultos. - STSS, con o sin fascitis necrotizante.
Podían ser incluidos x sospecha clínica.
Identificación: prueba rápida de ag Strept-A
Aislamiento S pyogenes en hemocultivos o sitios estériles asociado a
hipotension y falla multiorganica (dos o más organos o sistemas)
Criterios de Exclusión:
Hipersensibilidad o Enf. subyacentes que causaran la muerte < 3 m.
No plasmaféresis
Métodos: Tto lo inician de 1-14h desde la sospecha (max 4h).
• INTERVENCIÓN: 10 pacientes: IV IG (Endobulin®)
• 1 g/kg el día 1 y 0,5 g/kg los días 2 y 3.
• CONTROL: 11 pacientes: albúmina.
SOFA: gravedad de la disfunción orgánica los días 1–3.
Análisis de citoquinas y capacidad neutralizadora.
• Los datos binarios sobre mortalidad - prueba de Fisher.
• Comparaciones - prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney U.Clinical Infectious Diseases 2003;37:333–40
Estreptocócico del grupo A
• Fasceitis Necrotizante
• Sd de shock tóxico estreptocócico (SST estreptocócico)
Falta de inmunidad humoral protectora contra los factores de
virulencia.
80% mortalidad
IgIV- Neutraliza una gran variedad de superantígenos y facilita
la opsonización del estreptococo.

12. Darenberg et al. Clinical Infectious Diseases 2003.a.Values obtained during screening phase.

13. Darenberg et al. Clinical Infectious Diseases 2003.

14. Darenberg et al. Clinical Infectious Diseases 2003.
3,6 veces mayor en
el grupo placebo.
P=0.3
Poder 27%
No diferencias significativas para
los puntos finales secundarios.

15. Darenberg et al. Clinical Infectious Diseases 2003.

16. • Los niveles plasmáticos de
citoquinas mostraron una
disminución gradual de los
niveles de IL-6 e IL-8 a lo largo
del tiempo en todos los
pacientes; esto no difirió entre
los grupos de IgIV y placebo.
ESTUDIO IN VITRO
-ACTIVIDAD NEUTRALIZANTE DE SUPERANTÍGENOS Y NIVELES DE CITOQUINAS.
Darenberg et al. Clinical Infectious Diseases 2003.

17. CONCLUSIONES
ANTICUERPOS POLICLONALES
Los resultados de este estudio, no alcanzaron diferencias significativas.
Sin embargo al considerar la alta tasa de mortalidad por STSS, este estudio brinda
apoyo adicional para el uso de la IgIV como terapia complementaria hasta que haya
más datos disponibles.
Aunque sería deseable tener un ensayo controlado más grande para proporcionar
apoyo estadístico para una eficacia clínica, la baja incidencia de STSS es un obstáculo
importante que causó una terminación prematura del presente estudio.
Darenberg et al. Clinical Infectious Diseases 2003.

18. ANTICUERPOS POLICLONALES
Tipo de estudio: ECC multicéntrico (23), aleatorizado,
doble ciego.
Periodo de estudio 1991- 1995.
Muestra: 624 ptes
Criterios de inclusión:
4 de los 9 criterios para sepsis
SOFA 12-27: los primeros 4 días se mide.
Apache II. 20-35.: grado de severidad
Métodos:
• INTERVENCIÓN: ptes 303: IgG IV
• Dosis total: 900 mg/kg ;
• Día 0 = 600mg/kg
• Dia 1 = 300mg/kg .
• CONTROL: Placebo albumina 5%
Auditoria externa de los datos .
Tamñao de la muestra se calculò para detectar una
reducción en la mortalidad del 30% al 20%, con poder
90%.
Comparación de caracteristicas de los grupos chi2
Eficacia se midio con el test de fisher.
Crit Care Med 2007; 35:2693–2701
Objetivo: Determinar si la Ig reduce la mortalidad a los 28 días
y mejora la morbilidad en pacientes con sepsis grave.
Primario: Mortalidad por cualquier causa a los 28 días.
Secundarios:
- Mortalidad por cualquier causa a los 7 días
- Resolución de la sepsis del día 0 al 4 (disminución SOFA y criterios
se sepsis, Apache)
- PAFI y VMI al día 4.
- Días de UCI, días hospi, días de vmi
- Efectos de ivIgG en los niveles plasmáticos de IL.

19. Rango normal

20. Crit Care Med 2007; 35:2693–2701
No diferencias en los niveles de IgG
IgG en el día 4 fueron más altos en
los sobrevivientes
18. +-0.6 y 18.1+-1.3 mL/kg p= .96.
IC se superponen

21. Crit Care Med 2007; 35:2693–2701
No se observó una disminución de los niveles plasmáticos de citocinas
pro inflamatorias con ivIgG, a pesar del aumento de IgG in vitro.

22. Crit Care Med 2007; 35:2693–2701
Mortalidad
39.3% (125-321) vs
placebo
37% (113-303)
p = 0.6695

23. Crit Care Med 2007; 35:2693–2701
6%mas alto en el
grupo de ivIgG
No
muestran
los IC
Leucos
Mejoria motora

24. Crit Care Med 2007; 35:2693–2701

25. CONCLUSIONES
ANTICUERPOS POLICLONALES
Crit Care Med 2007; 35:2693–2701
• El régimen de dosis de ivIgG fue suficiente para elevar el nivel de IgG en
plasma, con niveles adecuados durante 4 días.
• No hubo diferencias significativas en el nivel de IgG entre grupos.
• Este estudio no mostró una reducción en la mortalidad al administrar
IVIgG en pacientes con sepsis.
• Se pudo demostrar una leve mejoría de la sepsis y la gravedad de la
enfermedad de relevancia clínica incierta.

26. 5g en 100ml
2,5g en 50ml
Dosis: 250mg/kg x 2 dias
Peso: 70kg
Dosis total: 500mg/kg. = 35.000 mg = 700 ml = 7 viales
100 ml -- $738.000
$ 738.000 x 7 = $5.166.000
https://www.grupoamarey.com
contratacion.sena.edu.co/_file/procesos/

27. ¿SIRVEN LAS IG POLICLONALES ENRIQUECIDAS CON IGM
EN ADULTOS CON SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO?

28. ANTECEDENTES: ANTICUERPOS POLICLONALES + IGM
• Contenido de anticuerpos superior
• Mayor inactivación del complemento
• Ac contra los lipopolisacáridos de E coli,
Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella spp.
Intensive Care Med 2014 Dec;40(12):1888-96.
Estudio cohorte retrospectivo 2008-2011
Obj. Mortalidad de 30 días
168 pacientes con shock séptico.
Pentaglobin: 250 mg / kg por día durante tres dias.
(dentro de las primeras 24h del inicio del shock)
Disminución mortalidad: 21,1%. en el grupo IgM
Regresión multivarible
(OR 0,17; IC 95% 0.06–0.49; p = 0,001)
Análisis x propensión (OR 0.35; IC 95% 0,14-0,85; p = 0.021)

29. ANTICUERPOS POLICLONALES + IGM
Tipo de estudio: Estudio prospectivo, aleatorizado,
doble ciego, controlado, multicéntrico 1996 -2001
Objetivo :Evaluar el impacto de la terapia con IgIV
enriquecida con IgM en pts con sepsis intraabdominal
Criterios de inclusión: 24 horas del shock
Sepsis grave o shock séptico (ACCP / SCCM de 1992)
Origen intraabdominal (material purulento + gram)
Dentro de las 24 h post aparición de síntomas .
Erradicación qx del foco
Criterios de exclusión.
Inmunosupresión grave
Daño irreversible del órgano en etapa terminal
Glasgow de 3/15,
ICC y embarazo.
Muerte prematura (<5 días después de la cirugía)
Análisis
Poder del 80% = mínimo de 45 en cada brazo.
Mortalidad esperada 50%
Magnitud del efecto del tto 30%.
Prueba de log-rank.: Diferencias entre grupo.
(P 0,06).
Shock. 2005 Apr;23(4):298-304.

30. Shock. 2005 Apr;23(4):298-304.

31. No diferenca estadísticamente significativa (P =0,06).
Supervivencia (OR 2,43 IC95%: 0,80 a 7,39).
ATB inapropiado variable independiente asociada con la mortalidad (OR, 19.4; IC del 95%, 1.17-324.1).
Shock. 2005 Apr;23(4):298-304.

32. • Para los pacientes evaluables, la supervivencia se redujo al 20% cuando se
prescribió la IAT, independientemente de la administración de IgIV.
• La administración de IgIV, cuando se utiliza en combinación con
antibióticos adecuados, mejoró la supervivencia de los pacientes con
sepsis intraabdominal.
CONCLUSIONES
ANTICUERPOS POLICLONALES + IGM
Shock. 2005 Apr;23(4):298-304.

33. ANTICUERPOS POLICLONALES + IGM
Tipo de estudio: multicéntrico (6), prospectivo
aleatorizado, controlado.
Muestra: 211. 1992 y 1999.
Criterios de inclusión: Neutropenia <1000 mcg/l +
sepsis o shock séptico después de la quimioterapia por
trastornos hematológicos graves
Criterios de exclusión
Menor 18 años; embarazo o lactancia; alergia infección
por VIH.
Métodos:
1300 ml de ivIGMA x 72 horas o albúmina humana 5%
ivIGMA 200 ml inicialmente (0,5 ml/min)
seguido de 11 infusiones de 100 ml cada una,
repetidas cada 6 horas
Análisis
Se asumió reduccón de la tasa de mortalidad del 50%
al 30%. Para detectar esta diferencia del 20% con
(error de tipo 1 del 5%) y una potencia de 80%
se requirieron 164 pacientes.
Para asegurar un número suficiente - 211 pacientes.Crit Care Med 2006; 34:1319–1325
ivIGMA - Contenido superior de anticuerpos contra
lipopolisacáridos bacterianos.
Objetivo: Evaluar el efecto de ivIGMA sobre la mortalidad
en pacientes neutropénicos con neoplasias malignas
hematológicas y síndrome de sepsis o shock séptico.
• Mortalidad por todas las causas a los 28 días
• Mortalidad relacionada con sepsis a los 28 días
• Mortalidad por todas las causas a los 60 días

34. Crit Care Med 2006; 34:1319–1325
Ig se inició 7.2 horas (IC 4.4–10.0) después del diagnóstico
Vs 9.8 horas (IC 4.1–15.6) en el grupo control.

35. Crit Care Med 2006; 34:1319–1325

36. Crit Care Med 2006; 34:1319–1325
Eventos adversos (n=42; 5 graves)
• 2 Reacción alérgica
• Náuseas y vómitos

37. Crit Care Med 2006; 34:1319–1325
Tamaño pequeño de muestra -¿poder para detectar cambios significativos?
Estudios con pacientes en riesgo de desarrollar infección.

38. Los datos de este estudio no muestraron beneficios significativos
con la administración de ivIGMA en pacientes neutropénicos con
síndrome de sepsis y shock séptico.
CONCLUSIONES
ANTICUERPOS POLICLONALES + IGM
Crit Care Med 2006; 34:1319–1325

39. Contiene anticuerpos neutralizantes para varias
bacterias grampositivas y gramnegativas, como
Escherichia coli, Pseudomonas sp. y Klebsiella sp
Dosis: 1300ml en 3 días. (6-7ml/kg dia x 3 dias)
Dosis total: 1300ml = 13 viales
100 ml --$2.138.000
13 frascos = $ 27.794.000
https://www.grupoamarey.com
contratacion.sena.edu.co/_file/procesos/

40. META- ANÁLISIS
¿SIRVEN LAS IG POLICLONALES CON O SIN IGM EN
ADULTOS CON SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO?

41. META - ANÁLISIS
Objetivo: Estimar los efectos de la IgIV como terapia complementaria
en pacientes con sepsis o shock septico.
Resultados primarios
1. Mortalidad por todas las causas al final del período de seguimiento.
2. Mortalidad a corto plazo: mortalidad medida a los 30 días
3. Mortalidad a largo plazo: + 30 días
Dosis:
Intraglobin: 250 mg / kg x dos días.
Sandoglobin: 400 mg / kg / día x tres días.
Endobulina: 1 g /kg 1ª día, luego 500 mg/kg en los días dos y tres.
Pentaglobin: 1300 ml infundidos en 72 horas.
Analisis:
Heterogeneidad estadística: Chi2.
P <0,10 para rechazar la hipótesis nula de
homogeneidad entre los estudios.
Análisis de sensibilidad:
Estudios Ig policlonales y monoclonales
mediante la eliminación de los ensayos con
alto riesgo de sesgo y mediante un
metanálisis de efectos aleatorios.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013.

44. CONCLUSIONES

45. • Selección no uniforme de los sujetos del estudio
• Variación en la definición de la enfermedad (sepsis)
• Relación entre el momento de la intervención y la trayectoria de la enfermedad
• La falta de uso de biomarcadores para estratificar la intervención
• Falta de perfil farmacocinético
• Deficiencias en el diseño del ensayo
- Estudios con poca potencia
- Validez externa limitada
PROBLEMAS CON LOS ESTUDIOS
Shankar-Hari et al. Critical Care 2012, 16:206
Almansa et al. Critical Care (2015) 19:90

46. PROBLEMAS CON LOS ESTUDIOS
Shankar-Hari et al. Critical Care 2012, 16:206
Almansa et al. Critical Care (2015) 19:90
• Sesgo de intervención por falta de cegamiento del brazo de control
• Heterogeneidad en las: Dosis, duración del tto, intervención.
• Precisión del tratamiento con antibióticos
• Diferencias en la IgIV: Antecedentes de infecciones naturales,vacunación, edad, de los
donantes (sanos)
- Podrían ser deficiente en ac contra infecciones adquiridas en el hospital.
• Se desconoce si el objetivo de la IgIV en la sepsis debe ser reemplazar niveles bajos de
Ig o si estas podrían ejercer un efecto beneficioso independientemente de los niveles.

47. LOS COSTOS
El Instituto Nacional de Investigación
en Salud del Reino Unido solicitó una
evaluación de la viabilidad y el costo
de realizar para determinar la eficacia
de la inmunoglobulina intravenosa
como terapia adyuvante para sepsis
y/o shock séptico.

48. • Evaluación de la eficacia clínica y de costo de la IgIV (utilizando un modelo de decisión)
• Evaluación del valor de realizar un ECA.
• Las pruebas que informaron tales evaluaciones se obtuvieron a través de revisiones
sistemáticas y metanálisis.
LOS COSTOS
Soares et al. Critical Care 2014, 18:649

49. M3. Modelo con efecto aleatorio donde se consideran 2 tratamientos IV IgG/IgM vs albumina o no tto, con
covariables según el puntaje de Jadad. El modelo estima la efectividad asumiendo un puntaje de Jadad de 5.
M1. Modelo con efecto fijo donde se consideran 3 tratamientos IV IgG/IgM vs albumina vs no tto, con covariables de
duracion de la terapia. El modelo estima la efectividad considerando la duracion del tto de 3 dias.
M2. Modelo con efecto aleatorio donde se consideran 3 tratamientos IV IgG/IgM vs albumina vs no tto,
SIN covariables.El modelo estima la efectividad de Ig vs albumina.
$ 552.703.027.803
$ 2.779.370.982.537
Pesos
$ 4.087.352.717.554
Soares et al. Critical Care 2014, 18:649

50. LOS COSTOS
• El efecto de la IgIV en la mortalidad se asocia con un alto
grado de heterogeneidad entre los estudios individuales.
• La rentabilidad de la IgIV se asocia con una incertidumbre
significativa.
• Costos de realizar un ensayo clínico :
£ 137 ($553.900) y £ 1,011 ($4.087).
• A pesar de la necesidad de un ECA adicional, el diseño de
este estudio será complejo y costoso.
Soares et al. Critical Care 2014, 18:649

51. CONCLUSIONES
• La mayoría de los meta-análisis informan que la terapia con IgIV está asociada con un
beneficio de supervivencia general cuando se compara con placebo o ninguna
intervención.
• Cuando los análisis se limitaron a estudios con bajo riesgo de sesgo (alta calidad), ni IVIg
ni IVig enriquecido con IgM mostraron beneficios significativos.
• Hasta la fecha hay evidencia, pero no contundente para recomendar el uso de
Inmunoglobulinas en sepsis ni shock séptico.
• Alto costo para una intervención en la cual la mejor evidencia disponible no arrojó
beneficio.

52. GRACIAS