Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Inmunodeficiencias secundarias"

1. Sesión Clínica de
Inmunología
Profesor asesor: Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Wendy Jarely Santos Fernández
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
28/01/2022

2. Inmunodeficiencias
secundarias
Dra. Santos
CRAIC Mty

3. Introducción
❖ Las inmunodeficiencias secundarias adquiridas son más frecuentes que las primarias
❖ Afectan sobre todo al sistema inmunológico celular
La inmunodeficiencia secundaria podría definirse como un deterioro transitorio o persistente de la función de
las células o tejidos del sistema inmunitario, causado por factores que no son intrínsecos al sistema
inmunitario.
Agentes
ambientales
Medicamentos
Variedad de
condiciones
heterogéneas
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626.
Malnutrición
Causa + frecuente de
inmunodeficiencia en todo
el mundo.
Dra. Santos
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4. Introducción
Prematuridad y
envejececimiento
Síndromes genéticos
Infecciones: VIH
Linfoma
Leucemia
Mieloma
Malnutrición
Pérdida de proteínas
Enteropatías
Nefropatías
Luz UV
Hipoxia
Estrés
Corticoesteroides
Quimioterapia
Inmunosupresores
Radioterapia
Barrera de piel y
mucosas deterioradas
Fagocitosis y
citotoxicidad dañada
Pérdidas de anticuerpos
y producción alterada
Células T cooperadoras
alteradas
Paciente con
infecciones
recurrentes/graves
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
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5. Extremos de la vida
Periodo neonatal y prematuridad
• A nivel mundial, alrededor de medio millón de bebés < 28 días, mueren de infección
cada año
✓ La prematuridad es el factor de riesgo clínico más fuerte
para infecciones graves en los recién nacidos
✓ Por debajo de las 32 semanas, el riesgo de infección
bacteriana grave es 100 veces mayor que en un bebé
nacido a término
Patógenos a los que los recién nacidos son inusualmente susceptibles
• Estreptococo del grupo B : Streptococcus agalactiae (sepsis temprana o
tardía)
• Listeria monocytogenes. (sepsis temprana)
• Escherichia coli (sepsis temprana)
• Staphylococcus aureus (sepsis tardía)
• Klebsiella spp. (sepsis tardía)
• Citomegalovirus
• Enterovirus
• Virus del herpes simple
• Candida albicans
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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6. Desarrollo del sistema inmune neonatal
• La maduración funcional de las defensas inmunitarias innatas de primera línea se produce principalmente
durante el desarrollo fetal y los principales cambios en el sistema inmunitario adaptativo se producen durante el
período posnatal.
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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7. Periodo posnatal
• Las concentraciones de IgG (en mg/dL) son altas al nacer (en la sangre del cordón umbilical)
• Luego disminuyen gradualmente a partir de entonces resultando en hipogammaglobulinemia fisiológica de la infancia (IgG
<400 mg/dL) entre los 3 y 6 meses de edad
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
• Los niveles de IgA e IgM son sustancialmente más
bajos en la sangre del cordón umbilical
• Los niveles de IgA también son generalmente
más bajos en los recién nacidos, puede
transferirse a través de la leche materna
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8. Alteraciones inmunológicas
Respuestas inmunitarias innatas y adaptativas inmaduras.
• La inmunidad adaptativa neonatal está sesgada hacia el fenotipo inmune T colaboradoras 2 (TH2) en lugar del fenotipo TH1.
• Las células mononucleares de sangre periférica de los recién nacidos muestran respuestas reducidas del receptor tipo Toll (TLR) con
una menor producción de citocinas proinflamatorias.
IL-12
IFN- α
IFN- γ
IL-10
IL-6
IL-23
IL-1 β
TH1
TH17
➢ Los neutrófilos de los RN tienen una expresión reducida de las moléculas de
adhesión a la superficie, lo que conduce a una migración tisular alterada
(mayor en prematuros)
➢ La citotoxicidad de las células NK es menor al nacer y en los niños pequeños
➢ C1q, C3, C4, propiodina y factor B están disminuidos en los recién nacidos
RN: Recién nacidos
NK: Natural killer
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
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9. Estudios inmunológicos
Deben realizarse mucho después de la recuperación completa de un episodio de sepsis o de una enfermedad
grave
Leucocitos (neutrófilos)
➢ Todas las inmunoglobulinas excepto la IgG son más bajas en RN a término sanos
➢ Los prematuros tienen niveles bajos
de inmunoglobulinas y
concentraciones bajas de las
proteínas del complemento
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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10. Error innato de la inmunidad en RN
• Las inmunodeficiencias primarias son menos comunes en los prematuros
• Una historia familiar de muerte neonatal temprana
• infecciones recurrentes
• y/o consanguinidad
Retraso en el
desarrollo
Diarrea crónica
Disautonomías
Fiebre
recurrente
➢ Inmunodeficiencia común variable
➢ Síndrome de Wiskott-Aldrich
➢ Linfochistiocitosis hemofagocítico
➢ Agammaglobulinemia ligada al X
➢ Síndrome de hiper IgM
➢ Neutropenia congénita
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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11. Extremos de la vida
Envejecimiento/Inmunosenescencia
• La población anciana tiene un mayor riesgo de contraer infecciones
• Los cambios en el sistema inmunitario debidos al envejecimiento
incluyen:
• Menos células B productoras de anticuerpos
• Mayor proporción de células de memoria.
• Menos células vírgenes, especialmente células T citotóxicas CD8+
• Más células de memoria, especialmente células T CD8+ “senescentes”
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
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12. Edad avanzada
Disminución de
reacciones cutáneas
de Hipersensibilidad
retardada
Disminución de
respuestas
proliferativas de
linfocitos a mitógenos
Compromiso de la
inmunidad innata
Mayor ruptura de
barreras cutáneas y
mucosas
Procesos de curación
lentos
CMV y VVZ se reactivan con más frecuencia
CMV: citomegalovirus
VVZ: virus de la varicela zoster
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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13. Edad avanzada
• Perfil de riesgo
inmunológico
• Proporción CD4:CD8 de <1
• Aumento del número de células T
CD8+ CD28-
• Números bajos de células B
• Seropositividad para CMV
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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14. Malnutrición y enfermedades metabólicas
Desnutrición Mayor
frecuencia y
gravedad de
infecciones
Desnutrición proteico-calórica: Causa
más común de inmunodeficiencia
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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15. Desnutrición
Los niños con desnutrición proteico-calórica presentan niveles séricos reducidos de:
IL-1 IL-6 TNF-alfa
✓ Deterioro de la quimiotaxis y función de los neutrófilos, la citotoxicidad de las
células NK y la maduración de las células dendríticas.
✓ Número reducido de células T efectoras y de memoria, hipersensibilidad de tipo
retardado reducida, respuestas de células T alteradas y menos células B
circulantes
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
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16. Deficiencia de vitaminas y macronutrientes
Macronutriente Efecto en la función inmunológica Deficiencia del micronutriente
Zinc Hormona tímica que regula la maduración de las
células T
Promueve la diferenciación de células TH1
Regula la liberación de citocinas proinflamatorias y la
función de los neutrófilos
Apoptosis tímica
Linfopenia
Citocinas Th1 reducidas
Fagocitosis alterada
Inmunidad mucosa alterada
Vitamina C Regula la apoptosis en monocitos, macrófagos,
neutrófilos y células B
Disminución de la función de los fagocitos
Vitamina D Efectos antiinflamatorios
Activación de la defensa antimicrobiana del huésped
Regulación de la inmunidad innata y adaptativa
Promueve las células T reguladoras
Asociado con un mayor riesgo de infecciones
respiratorias en niños
Selenio Efectos antiinflamatorios
Actividad antioxidante
Reducción de la proliferación y función de las
células T CD4
Activación reducida de células T
Disminución de la expresión de IL-2, IL-2R
Deterioro de la movilización de calcio
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
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17. Desnutrición
➢ Los recuentos de células T se reducen en la desnutrición proteico-calórica
➢ Los recuentos de células B y los niveles de inmunoglobulina sérica suelen ser
normales en niños desnutridos, aunque se ha demostrado que los niveles de
IgA aumentan.
CD8
CD4
• Las respuestas de anticuerpos específicos a ciertas vacunas,
como la vacuna contra el virus del sarampión, son deficientes
• La inmunidad innata alterada también se ha descrito en defectos
de macronutrientes.
• Concentraciones reducidas de C3 y baja actividad del
complemento
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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18. Sobrenutrición
• Susceptibilidad a infecciones
• Bacteremia
• Cicatrización deficiente
Dietas ricas en grasas polinsaturadas tienen
efectos perjudiciales en la inmunidad celular
Menor proliferación de
células T
Disminución de
actividad de células
T citotóxicas
Disminución de
citotoxicidad de las
células NK
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19. Obesidad
Citocinas proinflamatorias e
Infiltrados del tejido adiposo:
• Macrófagos del tejido adiposo
• Células B
• Células T
• Mastocitos
➢ La leptina está elevada en la obesidad y se ha
demostrado que altera directamente la función
inmunológica
✓ En adultos, se ha demostrado que
las respuestas a la vacuna contra
la hepatitis B reducida
Fang, Xingyuan, Jorge Henao-Mejia, and Sarah E. Henrickson. "Obesity and immune status in children." Current Opinion in Pediatrics 32.6 (2020): 805-815.
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20. Enteropatía perdedora de proteínas
Ocurre como consecuencia de la pérdida gastrointestinal de proteínas debido a trastornos
gastrointestinales erosivos y no erosivos
• Muestran hipogammaglobulinemia
• linfopenia grave con recuentos de células T CD4
disminuidos
• Diferenciación alterada de células T hacia células T de
memoria
Respuestas de
anticuerpos
conservadas y una tasa
normal de infecciones
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
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21. Diabetes Mellitus
La hiperglucemia disminuye la función de los neutrófilos,
disminución de la adhesión al endotelio vascular y la
formación de trampas extracelulares de neutrófilos.
Las respuestas inmunitarias adaptativas
también se ven afectadas en la diabetes
mellitus.
Respuesta
linfoproliferativa
deficiente a mitógenos
causada por exposición
crónica a hiperglucemia
Anergia de células T
demostrada por
pruebas cutáneas de
hipersensibilidad
retardada
Fagocitosis defectuosa
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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22. Causas selectas de inmunodeficiencias secundarias
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
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23. Causas selectas de inmunodeficiencias secundarias
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
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24. Infección por VIH
• Actualmente se estima que más 30 millones de personas están infectadas con el VIH en todo el mundo
• Durante el 2021 se notificaron 10, 500 nuevos casos de VIH en México
• Tasa de mortalidad de 4.19 por 100,000 habitantes.
Estados con la mayor tasa de casos nuevos diagnosticados de
VIH en 2021
1. Quintana Roo
2. Campeche
3. Colima
4. Tabasco
5. Yucatán
Sistema de vigilancia espidemiológica de VIH; Informe histórico de VIH 3er trimestre 2021
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25. Infección por VIH
• El VIH es un retrovirus de ARN envuelto de doble cadena del grupo de los lentivirus,
• Subfamilia: Retroviridae
• Tiene tropismo por las células humanas que expresan CD4+, incluidas las células T y los macrófagos.
VIH-1 VIH-2
La proteína pol se divide para producir 3 enzimas:
• Integrasa
• Transcriptasa inversa y
• La proteasa que escinde las proteínas virales.
Genoma del VIH
Tiene 3 genes estructurales
El genoma del VIH contiene 3 genes
estructurales (gag, pol y env) y 6 genes
reguladores (tat, rev, nef, vif, vpr y vpu).
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
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26. Inmunopatogénesis
El VIH induce linfopenia de células T por
medio de varios mecanismos:
1. Apoptosis inducida por VIH
2. Efecto citopático viral
3. Apoptosis causada por activación
inmunitaria inespecífica y
4. Citotoxicidad en células infectadas por
VIH.
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27. Inmunopatogénesis
Fase aguda
• Ocurre de 1 a 6 semanas después de la infección
• Síntomas inespecíficos como fiebre, fatiga, mialgia
y cefaleas
Periodo de
latencia clínica
• Ausencia virtual de signos o síntomas hasta que se
presenta la enfermedad sintomática
• Puede durar hasta 10 años
SIDA
• Los pacientes presentan fiebre, pérdida de peso,
diarrea, linfadenopatías, infecciones cutáneas
fúngicas y virales CD4+ = infecciones oportunistas
Recuento <200 células/mL
SIDA
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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28. Inmunopatogénesis
• Se desarrollan células T específicas anti-VIH, CD4+ y CD8+ y anticuerpos neutralizantes anti-VIH; sin embargo,
estas respuestas se superan mediante estrategias de escape viral
Citomegalovirus
Virus de la
variela zoster
Herpes simple
Pneumocystis
jirovecii
Histoplasmosis
Toxoplasmosis Coccidiomicosis
Toxoplasmosis
Nocardia
Existe agotamiento de las células T y predispone a los
pacientes a desarrollar infecciones oportunistas:
M tuberculosis
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
Sullivan, K. E., & Stiehm, E. R. (Eds.). (2020). Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press.
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29. Diagnóstico
ELISA
Detecta anticuerpos contra
la proteína p24 del VIH
WESTERN BLOT
Método confirmatorio ante
ELISA (+)
PCR
detección de secuencias de
ADN
PRUEBAS DE
DIAGNÓSTICO RÁPIDO
suero, saliva u orina,
sensibilidad y especificidad
similar a ELISA
BEBÉS MENORES DE 18
MESES = PCR
(Falsos (+) por ELISA por Ac
maternos)
GENOTIPADO
Identifica mutaciones del
VIH que confieren
resistencia viral a los
fármacos antirretrovirales
FENOTIPADO
mide la acción inhibidora
de los fármacos anti-VIH
sobre la cepa aislada del
VIH
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
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30. Tratamiento
Enfermedad
definitoria de
SIDA
Recuento de
CD4+ <350
células/mm3
Carga viral >
100,000
copias/mL
En adultos, se recomienda una terapia anti-VIH específica
Para niños >12 meses
Enfermedad
definitoria de SIDA
Células T CD4+
inferior al 15%
células
mononucleares en
sangre periférica
Carga viral >
100,000 copias/mL
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
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31. Tratamiento
Inhibidor de la transcriptasa inversa nucléosido
Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucléosido
Inhibidor de la proteasa
Inhibidor de la fusión celular
Terapia antirretroviral
altamente activa
HAART
Chinen, Javier, and William T. Shearer. "Secondary immunodeficiencies, including HIV infection." Journal of Allergy and Clinical Immunology 125.2 (2010): S195-S203.
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32. Vacunación en inmunodeficiencias secundarias
VIH
Todos los pacientes
inmunocomprometidos
•Vacunas inactivadas, VPH se recomiendan mundialmente. Hib y
menigocócicas son sugeridas en grupos de alto riesgo
•Vacunas vivas (BCG) contraindicada
•SRP, VVZ y fiebre amarilla en pacientes alto riesgo con CD4
>200/mm3
•La vacunación con S. pneumonie e Influenza se recomienda en
todos los pacientes inmunocomprometidos
•Los esquemas de Vacunación deben ser individualizados
•Se recomienda la vacunación durante el curso temprano de la
enfermedad o antes del inicio de la inmunosupresión
Righi, Elda, et al. "A Review of Vaccinations in Adult Patients with Secondary Immunodeficiency." Infectious diseases and therapy (2021): 1-25.
Esposito, Susanna, et al. "Immunization of children with secondary immunodeficiency." Human vaccines & immunotherapeutics 11.11 (2015): 2564-2570.
Dra. Santos
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33. Resumen tratamiento general
1. Reducir el riesgo de contacto con individuos potencialmente infecciosos y con patógenos
ambientales. Evite los lugares concurridos.
2. Seguimiento clínico periódico para el diagnóstico oportuno de infecciones sistémicas e
invasivas.
3. Considerar antibiótico profiláctico para reducir el riesgo de infecciones
4. Considerar el reemplazo de inmunoglobulina G para pacientes con niveles séricos de IgG
significativamente bajos (menos de dos desviaciones estándar por debajo de la media) o
ausencia de respuesta de anticuerpos a la inmunización neumocócica.
5. Inmunizaciones completas programadas, con excepción de vacunas vivas para pacientes
inmunodeprimidos graves.
Tuano, Karen S., Neha Seth, and Javier Chinen. "Secondary immunodeficiencies: An overview." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 127.6 (2021): 617-626
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34. • En todos los informes, se informa que la Ig reduce significativamente la tasa de infecciones graves en pacientes con
neoplasias malignas hematológicas, pero no se recomienda de forma profiláctica ya que no se ha establecido suficiente
evidencia.
*Se recomiendan dosis de mantenimiento de IgG
entre 0.4 g/kg y 0.8 g/kg cada 3-4 semanas.
• No existen indicaciones claras sobre cómo identificar a los pacientes que se beneficiarían más de la terapia de reemplazo
Las pautas actuales sólo recomiendan Ig en pacientes en quienes la hipogammaglobulinemia
ya ha provocado una infección potencialmente mortal o una serie de episodios recurrentes de
infecciones clínicamente significativas
Dra. Santos
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35. Conclusiones
• Las inmunodeficiencias secundarias son el resultado de un grupo diverso de factores y condiciones que afectan
la respuesta inmune.
• El deterioro de la función inmunitaria debido a cualquiera de estos factores heterogéneos es variable en
gravedad y en el tipo de componente inmunitario afectado.
• El conocimiento de estas condiciones es útil para brindar el manejo más adecuado del paciente, que abordaría
el factor o condición principal, al tiempo que brinda recomendaciones para reducir el riesgo de infecciones
frecuentes o graves.
Dra. Santos
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36. Conclusiones personales
➢ Al evaluar un paciente con infecciones graves de repetición que sugieren una
inmunodeficiencia es importante considerar que las causas secundarias son más comunes que
la primarias.
➢ Por su prevalencia clínica en nuestro medio siempre es importante descartar infección por VIH
➢ La presentación clínica en otras inmunodeficiencias secundarias por lo general son
heterogéneos y afectan tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa.
Dra. Santos
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