1. 56
Fármacos hipouricemiantes y antigotosos
J. Flórez
I. PRINCIPIOS GENERALES facilitación de la eliminación urinaria con fármacos uri-
cosúricos.
1. Objetivos generales de la terapéutica Si se diagnostica precozmente la enfermedad y se trata
antigotosa en forma adecuada, se consigue frenar la gota y evitar sus
complicaciones articulares y renales.
Los principales objetivos en el tratamiento de la gota
son dos: a) yugular el proceso inflamatorio de un ataque
2. Metabolismo del ácido úrico
agudo y b) reducir la hiperuricemia para impedir la for-
mación de los depósitos de urato responsables del ataque La hiperuricemia es el resultado de un desequilibrio
agudo y para favorecer la disolución y desaparición de los entre los procesos de síntesis de ácido úrico y de su eli-
depósitos de tofos, si los hay. minación por el riñón. El ácido úrico se forma como
Para el primer objetivo se utilizan fármacos antiin- producto final de los procesos de oxidación de las bases
flamatorios; uno de ellos es relativamente específico para púricas adenina, guanina e hipoxantina. A su vez, la con-
combatir el ataque agudo inflamatorio de la gota: la col- centración de estas bases depende de varios factores: a)
chicina, mientras que los demás pertenecen al grupo de la velocidad con que son liberadas por degradación de sus
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que ya se respectivos nucleótidos; b) la velocidad con que son re-
han descrito en el capítulo 22. La reducción de la hiper- utilizadas mediante las enzimas adenina-fosforribosil-
uricemia se puede conseguir mediante fármacos inhibi- transferasa (APRT) e hipoxantina-guanina-fosforribo-
dores de la síntesis de ácido úrico o también mediante sil-transferasa (HGPRT). En situaciones en que hay un
Síntesis de
Metabolismo de bases púricas Metabolismo de
ácidos nucleicos – – ácidos nucleicos
Ácido guanílico Ácido inosínico Ácido adenílico
PRPP PRPP
Guanosina + + Inosina Adenosina Adenina
Guanina Hipoxantina 2,8-Dioxiadenina
Xantina
ÁCIDO ÚRICO
Fig. 56-1. Metabolismo de las purinas y formación de ácido úrico. El fosforribosilpirofosfato (PRPP) facilita la síntesis de nucleó-
tidos a partir de sus respectivas bases.
963

2. 964 Farmacología humana
incremento en la síntesis de nucleótidos de bases púricas,
cabe esperar un aumento también en su degradación; por CH3O
ello, un pequeño porcentaje de personas con hiperurice- NHCOCH3
CH3O OH
mia presentan un incremento de actividad de la fosforri-
CH3O
bosilpirofosfatosintetasa. Del mismo modo, aparecerá N
N
hiperuricemia si hay disminución de la actividad de las O
N N
enzimas APRT y HGPRT o si existe un aumento en la CH3O H
velocidad de degradación de los nucleótidos, como es el
caso de enfermos neoplásicos sometidos a tratamiento Colchicina Alopurinol
antitumoral (fig. 56-1).
El ácido úrico se elimina en la orina; su concentración O Br
es el resultado de los procesos de filtración en el glomé- II
C OH
rulo, reabsorción por transporte activo en el túbulo y se- C3H7
NSO2 COOH
Br
creción tubular. Es decir, el ácido úrico está sometido a C3H7 O C2H5
un proceso de transporte bidireccional a través del epi-
telio renal; este transporte es activo, específico para áci-
Probenecida Benzobromarona
dos. La cantidad eliminada corresponde al 10 % de la can-
tidad filtrada. En un porcentaje elevado de enfermos con
hiperuricemia se aprecia una disminución de su capaci-
Fig. 56-2. Estructura de fármacos hipouricemiantes y antigo-
dad de eliminar ácido úrico por orina, que puede deberse
tosos.
a una reducción en su capacidad de filtración o a un au-
mento en su velocidad de reabsorción.
Ante un enfermo con hiperuricemia es conveniente ras 24-48 horas después de la administración oral y a las
precisar si presenta un aumento en su capacidad de pro- 6-17 horas de la administración intravenosa.
ducir el ácido úrico o una reducción en su capacidad de El mecanismo de su acción aún no está aclarado. Por
eliminación. Si la excreción de ácido úrico es inferior a su capacidad de asociarse a las proteínas microtubulares
700 mg y la función renal es normal, el paciente debe ser de las células, interfiere en algunos de los movimientos
tratado con uricosúricos, pero si la excreción es superior que exigen contracción de estas proteínas: formación de
a 700 mg, hay que pensar que existe hiperproducción y huso mitótico, diapédesis, migración de gránulos intra-
será mejor tratarla con inhibidores de la síntesis. celulares, etc. Se ha propuesto que la colchicina impide
Para que aparezcan síntomas de gota, la concentración también la migración de neutrófilos y la fagocitosis de
plasmática de ácido úrico debe ser mayor de 7 mg/dl en cristales de urato, inhibiendo así la producción leucoci-
varones y de 6 mg/dl en mujeres. Estas concentraciones taria de los mediadores responsables de la acción infla-
favorecen el depósito de cristales de urato sódico en el lí- matoria.
quido sinovial, lo que produce una respuesta inflamato-
ria aguda caracterizada por la fagocitosis leucocitaria de
los cristales, activación de los sistemas de la calicreína y 1.2. Características farmacocinéticas
del complemento, desgarro de lisosomas leucocitarios
Aunque se absorbe por vía oral, el grado de absorción
y liberación de sus enzimas al espacio sinovial.
es muy variable, con una biodisponibilidad que oscila en-
tre el 25 y el 40 % y un tmáx de 30 min a 2 horas. El volu-
men de distribución es de 2,2 l/kg y se une a proteínas
II. FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS plasmáticas en el 50 %. El 80 % de una dosis oral es me-
tabolizado en el hígado por desacetilación y eliminado
1. Colchicina por la bilis, y el 20 % restante es excretado por riñón en
forma activa, de modo que tanto la insuficiencia hepática
Es un alcaloide obtenido de la planta Colchicum au-
como la renal pueden provocar acumulación y toxicidad.
tumnale (fig. 56-2).
La semivida de distribución es rápida, pero la terminal de
eliminación varía entre 2 y 20 horas en personas norma-
1.1. Acciones farmacológicas y mecanismo les (media entre 9 y 20 horas según los estudios).
de acción
La acción antiinflamatoria de la colchicina es específica 1.3. Reacciones adversas
del ataque de gota ya que no muestra actividad antiin-
flamatoria en otros tipos de inflamación ni tiene poder Las más frecuentes e importantes desde un punto de
analgésico por sí misma; por este motivo, la respuesta po- vista práctico son las alteraciones gastrointestinales, en
sitiva a la colchicina sirve de elemento confirmador de forma de dolor cólico, náuseas, vómitos y diarrea con des-
que el ataque es gotoso. Su acción se inicia en las prime- hidratación; de hecho, estas alteraciones marcan el tope

3. 56. Fármacos hipouricemiantes y antigotosos 965
de dosificación en un ataque agudo de gota, que suele ser molestos. La mayoría de los AINE son útiles para suprimir los sínto-
bastante constante en un mismo individuo, lo que ayuda mas de un ataque agudo o para impedir su aparición en situaciones con
predisposición. En el capítulo 22 se detallan las peculiaridades de cada
a efectuar la dosificación en ulteriores ataques. El pro- fármaco; teniendo en cuenta que los ataques agudos exigen dosis altas,
blema puede plantearse si se administra por vía IV, ya es preciso tomar las precauciones necesarias para evitar o controlar las
que entonces no hay signos de alarma digestivos y es más reacciones adversas.
fácil la intoxicación por sobredosificación. Otras reac- La indometazina se administra a la dosis inicial de 50 mg, seguida
de 3-4 dosis diarias de 25 mg hasta que los síntomas ceden; no conviene
ciones adversas son la miopatía con aumento de creatín- mantener esta dosificación muchos días por los efectos adversos que
cinasa y, en ocasiones, alteraciones reversibles de los puede ocasionar; se inicia el alivio del dolor en 2-4 horas, el calor y la
espermatozoides con pérdida en su capacidad de pene- hipersensibilidad disminuyen en 24-36 horas, y la inflamación desapa-
tración. A las dosis terapéuticas no se aprecian altera- rece a los 3-4 días.
ciones cromosómicas. La fenilbutazona es también muy eficaz y puede ser administrada
ya que, al ser corto el tratamiento, no representa el riesgo de aplasia
medular. Se comienza con una dosis de 200 mg, seguida de 100 mg cada
En caso de sobredosificación se produce un cuadro tóxico cuya sin- 6-8 horas; no se debe prolongar el tratamiento más de 7 días. Posee tam-
tomatología se desarrolla en tres fases, si bien su intensidad y el grado de bién actividad uricosúrica.
superposición de las fases son variables. En la primera (24 horas) predomi- Son asimismo eficaces muchos de los derivados de los ácidos pro-
nan los síntomas gastrointestinales, con deshidratación y leucocitosis. En piónico, acético y antranílico, y los oxicams. La preferencia se debe a la
la segunda (24-72 horas) aparece depresión de la médula ósea de carác- experiencia personal y la tolerabilidad individual; las dosis se indican
ter e intensidad diversos, insuficiencia renal, distrés respiratorio, arrit- en el capítulo 22, teniendo en cuenta que se puede administrar una do-
mias e insuficiencia cardíaca, fiebre, coagulación intravascular disemi- sis alta de choque para conseguir el mayor efecto lo antes posible, se-
nada, alteraciones hidroelectrolíticas, complicaciones neuromusculares guida de la dosificación ordinaria en el intervalo más alto posible.
y neurológicas, que pueden llegar a delirio, estupor, coma y convulsio-
nes. En la tercera fase, de recuperación, aparece la alopecia. Los riesgos
de intoxicación aumentan cuando se administra la colchicina por vía IV,
cuando se administra una dosis inicial de saturación, en los ancianos, en III. ALOPURINOL
la insuficiencia renal y hepática o por interacciones con fármacos (cime-
tidina y tolbutamida).
1. Características químicas
1.4. Aplicaciones terapéuticas Es un análogo estructural de la hipoxantina (fig. 56-2),
sintetizado inicialmente con fines antineoplásicos, pero
En el ataque agudo de gota, es conveniente admi- que carece de acción antitumoral. Es, en cambio, un buen
nistrarla en cuanto aparecen los primeros síntomas, por- sustrato de la xantinooxidasa.
que su eficacia es entonces mayor con menos dosis. Se
comienza con 1-1,2 mg por vía oral y se continúa con 2. Mecanismo de acción y acciones
0,5-1,2 mg cada 1 o 2 horas, suspendiendo la medicación farmacológicas
en cuanto desaparece el dolor o aparecen síntomas di-
gestivos; la dosis total es de 4-10 mg (6 mg como media). El alopurinol se comporta como sustrato y, al mis-
Puede ser necesario tratar la diarrea con fármacos mo tiempo, como inhibidor competitivo de la xanti-
opioides. Para evitar su acumulación, no se debe repetir nooxidasa, enzima que transforma la hipoxantina en
otro curso de colchicina hasta 3 días después. Por vía IV xantina, y ésta en ácido úrico (fig. 56-1); a concentraciones
se administran 2 mg en 10-20 ml de solución salina, cui- altas, la inhibición se hace no competitiva. Al ser sustrato,
dando de que no haya extravasación porque es muy irri- el alopurinol es oxidado en oxipurinol, que también tiene
tante, con 1 o 2 dosis adicionales de 1 mg cada 6 horas. capacidad de inhibir la enzima, de manera no competi-
Tiene valor profiláctico en situaciones en que se pre- tiva. El resultado final se debe a la acción conjunta de am-
vea la aparición de ataques agudos de gota (p. ej., al ini- bos productos, teniendo en cuenta, además, que la semi-
ciar la administración de uricosúricos o de alopurinol). vida del oxipurinol es más prolongada que la del
Suele bastar una dosis de 0,5 mg, 2-3 veces a la semana, alopurinol. Como consecuencia, se reducen la formación
aumentándola si aparecen síntomas específicos. de ácido úrico y su concentración en tejidos, plasma y
Se utiliza también profilácticamente para evitar la se- orina, por debajo de los límites de solubilidad, y aumenta
rositis dolorosa de la fiebre familiar mediterránea y en la la concentración de oxipurinas, pero no en grado sufi-
amiloidosis. Se ha aplicado también en la dermatitis her- ciente para precipitar, ya que tienen un aclaramiento re-
petiforme, la dermatosis neutrofílica febril aguda, la púr- nal muy elevado. El aumento de hipoxantina produce,
pura trombocitopénica idiopática refractaria a otros tra- además, un aumento de su reutilización si hay suficiente
tamientos, la cirrosis biliar primaria, la cirrosis alcohólica, actividad de la enzima HGRPT, e inhibición de la sínte-
la sarcoidosis y la esclerodermia. sis de nucleótidos por retroalimentación negativa (este
mecanismo se explica en el cap. 61).
La reducción de la concentración de ácido úrico fa-
2. Antiinflamatorios no esteroideos vorece la disolución de los precipitados (tofos), evita la
Pese a su eficacia, la intolerancia que produce la colchicina es sufi- aparición de ataques agudos e impide la aparición de las
cientemente frecuente y enojosa para preferir otros fármacos menos complicaciones.

4. 966 Farmacología humana
3. Características farmacocinéticas tando 100 mg cada semana; si la función renal es normal,
la dosis máxima es de 200-300 mg/día y si está altera-
Se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad da, la dosis debe ajustarse. En niños que padecen hiper-
del 80 %, con un tmáx de 1-2 horas para el alopurinol y uricemia secundaria, la dosis es de 150 mg/día (hasta los
5 horas para su metabolito, el oxipurinol; la semivida del 6 años) y 300 mg/día (mayores de 6 años).
alopurinol es de 1-2 horas (eliminación metabólica y re-
nal), y la del oxipurinol de 21 horas (eliminación renal); En la reacción xantinooxidásica se generan radicales superóxido
que, en situaciones especiales como son las de isquemia y reperfusión
la semivida aumenta en caso de insuficiencia renal. de tejidos, provocan la producción en cadena de radicales hidroxilo con
elevada reactividad. Por este motivo se ha iniciado la aplicación de alo-
purinol a pacientes sometidos a cirugía coronaria, y el tratamiento de
4. Reacciones adversas órganos aislados (riñón e hígado) en espera de ser utilizados para tras-
plante. El alopurinol parece poseer también actividad frente al proto-
En general es bien tolerado, pero puede ocasionar cua- zoo Leishmania.
dros de hipersensibilidad. Si bien la mayoría de ellos son
moderados (erupciones cutáneas, prurito y leucopenia
transitoria), se ha descrito un cuadro particularmente tó- IV. FÁRMACOS URICOSÚRICOS
xico con erupción eritematosa y descamativa, fiebre,
eosinofilia, disfunción hepática y renal que puede ser
mortal. Esta reacción tóxica se aprecia sobre todo en en- 1. Características generales
fermos con insuficiencia renal, habiéndose responsabili-
Son compuestos que inhiben el transporte activo del
zado principalmente al oxipurinol, cuyo aclaramiento es
ácido úrico en el túbulo contorneado proximal. Este
más lento que el del alopurinol. Dada la gravedad de la
transporte es bidireccional, pero normalmente predo-
reacción, se insiste en que no se administre el fármaco
mina la reabsorción sobre la secreción, de manera que
en hiperuricemias asintomáticas, sino sólo en aquellas en
sólo se elimina el 10 % de la carga filtrada en el glomérulo.
que se prevea un claro beneficio clínico.
Algunos fármacos uricosúricos pueden interferir en el
Otras reacciones esporádicas son molestias gastro-
transporte en ambas direcciones: a dosis pequeñas sue-
intestinales, alteraciones de la función hepática, somno-
len inhibir la secreción y a dosis altas inhiben la reabsor-
lencia, cefalea y sabor metálico.
ción, como ya se describió en el caso del ácido acetilsa-
Interacciones. Inhibe la oxidación de la 6-mercap-
licílico (v. cap. 22). La inhibición se lleva a cabo en la
topurina y de la azatioprina (caps. 23 y 61), por lo que au-
membrana luminal de la célula renal; para actuar a este
menta su concentración y actividad, de ahí que haya que
nivel los uricosúricos deben estar presentes en la luz del
reducir las dosis de estos antimetabolitos. Incrementa la
túbulo, lo que consiguen principalmente porque ellos
incidencia de erupciones cutáneas producida por ampici-
mismos son transportados en la célula tubular. Por con-
lina. Inhibe las enzimas metabolizadoras de los derivados
siguiente, cuando la función renal está deteriorada con
cumarínicos.
bajos aclaramientos de creatinina, la eficacia de los
uricosúricos disminuye y puede llegar a desaparecer.
5. Aplicaciones terapéuticas La indicación más clara de los uricosúricos es en la gota
clínicamente manifiesta, con buena función renal y una
Las indicaciones para emplear alopurinol en las hi- eliminación diaria de uratos inferior a 700 mg/día. Para
peruricemias son: a) eliminación diaria de ácido úrico ma- evitar la formación de cálculos de urato es conveniente
yor de 700 mg/día; b) aclaramiento de creatinina inferior conseguir altos flujos de orina, con tendencia a la alcali-
a 80 ml/min; c) presencia de tofos; d) nefrolitiasis úrica, nización. Al igual que ocurre con el alopurinol, la reduc-
y e) falta de control con uricosúricos. Su acción es emi- ción de los niveles plasmáticos de ácido úrico puede de-
nentemente profiláctica, iniciándose la reducción de la sencadenar inicialmente ataques agudos de gota durante
uricemia a los pocos días de tratamiento. Es particular- los primeros meses, lo que se puede evitar con dosis ba-
mente útil en pacientes con gota crónica complicada con jas de antiinflamatorios o de colchicina. Están contrain-
cálculos renales o con insuficiencia renal, aunque en este dicados en pacientes con cálculos renales y con GFR in-
caso habrá que ajustar la dosis para evitar complicacio- ferior al 50 %.
nes. Al iniciar el tratamiento, la modificación de la con- La dosificación debe ajustarse a cada paciente en fun-
centración plasmática puede desajustar el equilibrio y ción de la evolución de la uricemia; también hay que con-
desencadenar ataques agudos de gota; esto sucede tam- trolar periódicamente la función renal.
bién con los uricosúricos. Para evitarlo, en los primeros
meses se asocian dosis pequeñas de antiinflamatorios que
actúen como agentes profilácticos. 2. Benzobromarona
La dosis de alopurinol ha de ajustarse individualmente
para reducir la uricemia por debajo de los niveles peli- Es un producto benzofuránico (fig. 56-2), análogo del
grosos. En el adulto se empieza con 100 mg/día, aumen- antiarrítmico amiodarona, que inhibe selectivamente al

5. 56. Fármacos hipouricemiantes y antigotosos 967
intercambiador urato-anión del túbulo proximal del ri- secreción renal de otros fármacos: ácido paraminohipúrico, fenolsul-
ñón. Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 4 horas foftaleína, indometazina, metotrexato, difilina. En cambio, inhibe la re-
absorción tubular del ácido úrico, acción que puede ser frenada por el
y se metaboliza abundantemente en el hígado, produ- salicilato. Actúa también en otros sitios donde se efectúa transporte ac-
ciendo derivados monobromados y deshalogenados; al- tivo de ácidos orgánicos; por ejemplo, en el LCR inhibe la reabsorción
gunos de sus metabolitos son también activos. Su acción activa del ácido 5-hidroxiindolacético, un metabolito de la serotonina
uricosúrica se prolonga hasta 48 horas, por lo que basta (v. cap. 19), impidiendo así su transporte desde el LCR al plasma.
Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 2-4 horas. La semivida
administrar una dosis al día de 40-80 mg en forma mi- es dosis-dependiente y varía entre 5 y 8 horas. Se elimina principalmen-
cronizada o 100-200 mg en forma convencional. te por metabolización: oxidación y conjugación.
Puede producir diarrea, eliminación de arenillas con Puede producir molestias gastrointestinales, reacciones de hiper-
disuria y cálculos renales si la eliminación de ácido úrico sensibilidad, anemia hemolítica en casos de deficiencia de G-6-PD (v.
es excesiva. cap. 9). Se ha descrito algún caso de anemia aplásica, síndrome nefró-
tico y necrosis hepática. En ocasiones puede producir mareos, anemia
y polaquiuria.
3. Sulfinpirazona La dosis se inicia con 250 mg, 1-2 veces al día durante una semana;
después se aumenta progresivamente según la respuesta hasta alcanzar
Es un derivado de las pirazolidindionas (v. cap. 22) que 1-1,5 g/día.
Como interfiere en la eliminación renal de varios fármacos, puede
carece de acciones analgésica y antiinflamatoria. Mues- incrementar sus niveles y prolongar su permanencia en el organismo.
tra una poderosa actividad uricosúrica y una moderada Facilita la eliminación renal del oxipurinol, el metabolito del alopuri-
actividad antiagregante plaquetaria (v. cap. 46). nol, lo que debe tenerse en cuenta si se administran asociados (p. ej.,
A dosis pequeñas inhibe la secreción activa de ácido en la gota tofosa).
úrico en el túbulo renal, mientras que a dosis altas inhibe
la reabsorción. Su eficacia disminuye e incluso se suprime
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