MAFLD

1. MAFLD: Disfunción Metabólica
asociada a Enfermedad Hepática
Grasa
Dr
Dr Javier Díaz Ferrer
Gastroenterólogo-Hepatólogo
Jefe Servicio de Hígado-HNERM

2. Agenda
7 February 2021
1
2
3
4
5
Definición
Epidemiología
Diagnóstico
Métodos No invasivos / Scores Pronósticos
Tratamiento

3. Conflicto de Interes
•Ningúno
7 February 2021

4. Disfunción Metabólica Asociada a Enfermedad Hepática
Grasa :
MAFLD
NAFLD

5. NAFLD : Progresión de Enfermedad
1. Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980;55(7):434-438.
2. Kleiner DE, et al. Hepatology. 2005;41(6):1313-1321.
3. McPherson S, et al. J Hepatol. 2015;62:1148-1155.
4. Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Apr;13(4):643-54
70% a 75% 25%a 30%
Esteatosis con
leve inflamación
Esteatosis
aislada
NASH
Fibrosis
Cirrosis
Regresión:
18%-22%
estable:
40%-43%
Progresión:
34-42%
Cambios en Fibrosis*[3,4]
*N = 108 pts con NAFL/NASH y seguimiento 6.6 años (data de
biopsias).
Subtipos Histológicos[1,2]
NAFLD

6. Redefiniendo Una Enfermedad Conocida
• NAFLD: (Non alcoholic Fatty liver disease)
• Diagnóstico de exclusión
• Dicotomización : Nash / No Nash, para
estratificación de riesgo
• MAFLD: (Metabolic Dysfunction associated
fatty liver disease)
• Diagnóstico de Inclusión
• Valoración más completa de fisiopatología
7 February 2021

7. Redefiniendo :
7 February 2021

8. Esteatosis Hepática en adultos
(detectada por imágenes, biomarcadores o Histología )
MAFLD
(Metabolic Dysfunction associated fatty liver disease)
Sobrepeso
/obesidad
Delgado/normo
peso
Al menos 2 factores de riesgo metabólico:
• Circunferencia abdominal ≥102/88 cm en
hombres y mujeres Caucasicos (o ≥90/80 cm en
hombres y mujeres Asiáticos
• PA ≥130/85 mmHg o tratamiento específico
• trigliceridos ≥150 mg/dl (≥1.70 mmol/L) o
tratamiento específico
• Plasma HDL-colesterol 2 mg/L
Diabetes mellitus 2

9. NAFLD/MAFLD : La dimensión del Problema
P
Nash 5%
Nash 15-
55%
Nash 20-
80%
Población general
NAFLD
Obesidad Diabetes
NAFLD
NAFLD
Los Gastroenterólogos
Y Hepatólogos sólo ven la
Punta del iceberg ( casos
Mas severos o cirrosis)
Bhala,Curr pharma des 2013

10. La Realidad En Perú??: NAFLD y DM
N= 70 pacientes DM-HNERM
Diaz Ferrer .Datos 2017

12. Obesidad /Esteatosis
(20%) 6,4millones
HepatitisC
(0,5%) 160mil
32mil
Cirróticos
192 mil
cirróticos
32 millones de Habitantes
3%
(10)* 20 años
20%
20 años
Perú
* Matteoni et al. Gastroenterology1999

15. 80% de
pacientes con
NAFLD
ALT normal

16. Cuadro clínico - Diagnóstico
Síntomas Examen Físico Laboratorio Ultrasonografía
-La mayoría
asintomáticos
-Fatiga
-Dolor en cuadrante
superior derecho
Hepatomegalia
Esplenomegalia
ALT, AST 2-3x lo normal
(20-30%)
Elevación media de GGT
PT – INR normal o
alterado..
Ecogenicidad
incrementada

17. Factores de Riesgo asociados a NAFLD
Condiciones con Asociación Establecida Condiciones con Asociación Reciente
Obesidad
DM 2
Dislipidemia
Sd metabólico
Sd ovario poliquístico
Hipotiroidismo
Apnea obstructiva del sueño
Hipopituitarismo
Hipogonadismo
Resección Duodeno-pancreática
Déficit de Vit D
Chalasani . International Liver Congress . Viena 2015

18. Biopsia Hepática

19. BIOPSIA
HEPÁTICA
Esteatosis macrovesicular
Inflamación lobar
Hepatocitos balonados
Fibrosis perivenular/ perisunosoidal
Cuerpos de Mallory - Denk
N
A
S
H
Biopsia Hepática :
prueba de oro para diferenciar NAFLD de NASH

20. Imágenes en Nash

21. Imágenes para NASH- Fibrosis
• Elastografía Hepática:
• Buena correlación entre Fibrosis I-IV por biopsia y el endurecimiento hepático
( ROCs con VPP entre 64 y 93,5 % )
• Yoneda y col Gut, 2007
• Meta-análisis ( 9 estudios) demostró sensibilidad de 87% y especificidad de
91% para fibrosis grado IV
• Talwalkar y col. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007
• Esteatosis + IMC > 25, dificulta la reproducibilidad de los resultados, pero con
sonda XL , se han mejorado resultados

22. Implicancias Pronóstico de NASH + fibrosis
• Más consistente y Rápida progresión a cirrosis que NAFL
• NAFL cirrosis (3%)
• NASH + Fibrosis cirrosis (30%)
> 10 años
5-10 años
Matteoni et al. Gastroenterology 1999

23. 7 February 2021

25. Diagnóstico No Invasivo de Fibrosis en NAFLD: Cuan
aplicables son ?
Algoritmos Libres
• NAFLD Fibrosis Score
( www.nafldscore.com)
• FIB 4
• BARD score
• Hepamet fibrosis Score (HFS)
(https://www.hepamet-fibrosis-score.eu/).
• Predicen adecuadamente fibrosis avanzada
Algoritmos con propietarios
• NAFLD Fibrometer
• Fibrotest

26. 7 February 2021

27. 7 February 2021

28. Biomarcadores:

29. Screening para NAFLD
EASL (Europa) NICE (UK) Asia/pacific AISF(Italia) AASLD (EEUU)
Screening
sistemático
no no no no No
Screening
En grupos de
Riesgo⃰
si si si No mención No⃰
⃰ Grupo de riesgo : DM, obesidad, dislipidemia, sd metabólico

30. Evaluación No invasiva:

31. TRATAMIENTO

32. Actualidad en manejo de Nash:
• Cambios en estilo de vida
• Farmacológico
• Manejo quirúrgico
• Terapias en Investigación
• Fase III
• Fase II
Cirugía
Farmacoterapia:
Modificación del estilo de Vida
Dieta y composición calórica - ejercicio

33. Estatus del tratamiento farmacológico del NASH
• No hay terapias aprobadas por FDA para NASH
• Terapias actuales con probada eficacia
• Vitamina E
• Pioglitazona
• Datos limitados
• Liraglutide
• Aldafermin ( análogo FGF19: Fibroblast growth factor 19)
• Otros: Elafibranor, Acido Obeticólico, semaglutida, ceniciviroc

34. Pioglitazona, Vitamina E o Placebo
en NASH (Estudio PIVENS)
• Objetivo: evaluar parámetros histológicos en NASH luego de 96 semanas con Vitamina E
800 UI/d, Pioglitazona 30 mg/d o Placebo
80
Pioglitazona
84
vit. E
83
placebo
247
Randomizados
Sanyal y col; NEJM 2010; 362:1675-1685

35. Estudio PIVENS
Vitamina E vs Placebo valor-p < 0.05
Pioglitazona vs Placebo valor-p < 0.001
Sanyal y col; NEJM 2010; 362:1675

37. • Estudio randomizado, placebo-controlado, doble ciego fase IV : NASH y prediabetes o
DM tipo II (N = 101)
Pioglitazona en Diabetes: Mejoría o resolución de
NASH a 18 meses
Cusi y col; Ann Intern Med 2016; 165(5): 305
Placebo (n = 42)
100
80
60
40
20
0
Pts
con
mejoria
(%)
P < .001 P = .001
≥ 2- puntos de reduccion en
NAS
No empeoramiento de
fibrosis
Resolucion
de NASH
Pioglitazona (n = 40)
19
65
21
58

38. Acido Obeticólico
• Derivado sintético del Acido Quenodeoxicólico
• Gran afinidad por el receptor Farnesoide X
• FLINT Trial (Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in NASH
Treatment)
• 8 centros en EEUU.
• 141 A.O. Y 142  Placebo por 72 semanas – NASH no cirróticos
• Prurito ocurrió en 23% (AO) vs. 6% (pbo), aumento de LDL y HDL
transitorio
Neuschwander-Tetri B y col; Lancet 2015;385:956-965

39. Estudio FLINT: Objetivo Primario
• Mejoría del score NAS > 2 puntos
• * NAS = grado de esteatosis (0-3) + grado de inflamación (0-3) + grado de balonamiento (0-2)
• No empeoramiento de fibrosis
Neuschwander-Tetri B y col; Lancet 2015;385:956-965
(23/109)
(50/110)
p= 0.0002

40. Estudio FLINT: Mejoría de Fibrosis y Resolución de NASH
p= 0.004
Neuschwander-Tetri B y col; Lancet 2015;385:956-965
p= 0.08 (NS)

41. REGENERATE: Evaluación a largo plazo de fibrosis en
NASH utilizando OCA
• Estudio randomizado, placebo-controlado, doble ciego fase III
Pac con NASH
estadioI II-III
(> 2000 pac)
OCA
25 mg/d
Placebo
OCA
10 mg/day
6 años
Ratziu V, et al. EASL 2016. Abstract 488.

42. REGENERATE:
• Análisis Preliminar a 18 meses :
• 931 pacientes (ITT), confirmó que 25mg de Oca redujo al menos 1 grado de fibrosis,
sin empeorar NASH
• 23,1% vs 11,9% p= 0,0002
• Prurito 51% aproximado

43. Agonista Dual
PPARa/d
Elafibranor
PPARa
•Oxidación de AAGG
•Reduccion de Trigliceridos
•Aumento de HDL
•Inflamación (inhib genes NFk β)
Hígado
PPARd
•Metabolismo de lipoproteinas
•Homeostasis de glucosa
•Metabolismo de Energía
• Inflamación

44. Desaparicion de esteatosis,
balonizacion o inflamacion
23%
(21/93)
21%
(19/89)
17%
(16/92)
GOLDEN-505: Elafibranor por 52 semanas
Ratziu V, et al. Gastroenterology. 2016;150:1147-1159.
NASH no cirroticos (N =
276)
Elafibranor 80 mg PO QD
(n = 93)
Placebo
(n = 92)
Elafibranor 120 mg PO QD
(n = 91)
Sem52
 Estudio randomizado, placebo controlado, doble ciego fase II
P
=
.28

45. GOLDEN-505: Correlación entre histología NASH y
fibrosis a 52 semanas
• Cambios en balonizacion e inflamacion correlacionaron con cambio de fibrosis
• Cambios en esteatosis no tuvieron correlación
P < .001
N = 237
Mejoría de Fibrosis Empeoramiento de Fibrosis
Cambios en el score NAS
Pac
(%)
100
80
60
40
20
0
≤ -3 - 2 - 1 0 1 ≥ 2
Ratziu V, et al. Gastroenterology. 2016;150:1147-1159.

46. 9
2/22
32
7/22
55
12/22
14
3/22
36
8/22
LEAN: Liraglutida 1.8mg/d por 1 año
• Pac con sobrepeso y NASH – doble-ciego, randomizado fase II
Armstrong y col;Lancet 2016; 387:679-690
Placebo (n = 22)
Liraglutide (n = 23)
P = .019 P = .05 P = .65 P = .46 P = .04
Pts
(%)
Resolución
de NASH
Mejoría de
Balonización
Mejoría de
Inflamación
Mejoría de Fibrosis Empeoramiento de
Fibrosis
39
100
80
60
40
20
0
61
48
26
9
n/N = 9/23 14/23 11/23 6/23 2/23

47. La Cirugía Bariátrica Mejora la Fibrosis a 1 año
Lassailly y col; Gastroenterology 2015; 149:379
Característica histológica Mejoría Valor p
Score de Fibrosis 33.8% p<0.003
p<0.003
109
Obesos
Mórbidos
1994-2013

48. Tratamiento farmacológico de DM en NASH
• Metformina
• Disminuye HCC en DM
• Inefectivo en mejorar histología
• Glitazonas
• Pioglitazona :Mejoría Histológica en nash
• GLP-1R agonistas
• Liraglutida: mejoría histológica en nash? / no empeoramiento de
fibrosis
• DPP4 inhibidores
• Sitagliptina : Inefectiva en nash

49. Prevención Farmacológica en CVD : utilidad en
NASH?
• Estatinas :
• Definitivamente seguras en NAFLD
• GREACE study : Atorvastatina
• Disminuye incidencia de eventos CV en NAFLD con transaminasas elevadas Atyros lancet 2010
• Disminuye riesgo de HCC El -Serag 2009

50. Pacientes con Pre o DM
+NASH
Intervención en estilo de
vida ( perdida de peso 7-
10%)
Tratamiento
Farmacológico
(pioglitazona)
Control glicémico
(Metformina)
Control de PA
(IECA)
Control de
Dislipidemia
(estatinas)
Adicionar fibratos
2da linea
Adicionar
pioglitazona
GLP1 RA
-Tto farmacológico
-Cirugía Bariátrica
Terapias de 2da Línea
(liraglutide?)
Tratamiento de otras
Complicaciones CV
Tratamiento del NASH
No Respuesta
NASH: manejo
Adaptado de cusi et al 2016

51. Manejo de pacientes con NAFLD
1.-Despistaje de DM y Enfermedad CV
2.-Promover cambios en estilo de vida
-Al menos mas de 7% de perdida de peso
3. Tratamiento de la HTA:
-IECA como primera línea
4. Tratamiento de la dislipidémia
-Estatinas son seguras y disminuyen riesgo CV
- Considerar terapia combinada con fibratos si TG >200

52. Manejo de pacientes con NAFLD
• 5.- Adecuado control glicémico en pacientes con DM
• -Metformina / Pioglitazona (temprano)/ Liraglutida?
• 6.- En pacientes obesos:
• -Evitar ganancia de peso con insulina
• 7.- Tratamiento de NASH
• Pacientes sin DM : Vitamina E / pioglitazona
• Pacientes con DM : Pioglitazona / Liraglutida?

53. Porque Referir a
gastroenterólogo/ hepatólogo?

54. Objetivos
• Identificar otras Etiologías concomitantes
• Identificar factores de riesgo para NASH
• Valorar y cuantificar fibrosis ( riesgo de cirrosis)
• Biomarcadores séricos, scores, endoscopias, imágenes
• Valorar necesidad de biopsia hepática
• Manejo multidisciplinario si Fibrosis Avanzada (F3-F4):
• Control de Cirrosis

55. Que Enfermedades necesitan ser excluidas/ evaluadas
en estos pacientes ?
ANA, ASMA
Enfermedades
Autoimmunes
Enf de Wilson
Hepatitis viral,
hemocromatosis
Alcoholismo 20-30g/d
Cobre sérico,
ceruloplasmina
Serología/bx
DILI HCL/ biopsia

56. Preguntas Frecuentes
• Es frecuente la EHGNA y NASH en DM?
• Transaminasas Normales equivale a hígado sano?
• Los diabéticos controlados tienen riesgo de cirrosis ?
• El control glicémico traduce mejoría histológica en NASH ?
• La Biopsia es necesaria para identificar pacientes de Riesgo ?

57. Preguntas Frecuentes
• Son seguras las estatinas en NAFLD?
• Debo usar Fibroscan o Fibrotest en todos mis pacientes con NASH?

58. Algoritmo para diagnóstico de Nash y NAFLD:
Perú 2018
NAFLD score
Liraglutide?
Referir a gastroent/hepat
Referir a gastroent/hepat

59. El Tratamiento del NAFLD Requiere de un
Equipo Multidisciplinario
Cardiólogo
Patólogo
Endocrinólogo
Radiólogo
Nutricionista
Gastro/Hepatólogo
CIRUJANOS

60. Conclusiones
7 February 2021
• En virtud de las evidencias actuales corresponde redefinir esta
enfermedad( MAFLD)
• TODO paciente con Diabetes , sobrepeso o dislipidemia , debe ser
estudiado para MAFLD
• La estratificación de riesgo debe valerse de métodos no invasivo y
algoritmos para la identificación temprana de complicaciones
• Es necesario el manejo multidisciplinario de MAFLD