Este documento resume la historia, microbiología, patogénesis, presentaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile. En 1935 se aisló por primera vez esta bacteria de las heces de neonatos sanos. Produce las toxinas A y B que dañan el colon cuando la flora intestinal se altera por el uso de antibióticos. Los síntomas van desde diarrea leve hasta colitis fulminante. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de detección de toxinas en
3. HISTORIA
En 1935 Hall y
O´Toole aislaron una
bacteria Gram
positiva, productora
de toxinas de las
heces de neonatos
sanos.
La llamaron
Bacillus difficilis
por las
dificultades para
su aislamiento y
cultivo.
En 1977 una
toxina se propuso
como causante de
ileocolitis inducida
por clindamicina
En 1978 se asociaron
las toxinas de este
organismo a colitis
pseudomembranosa
inducida por
antibióticos.
Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever.
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Aslam S MD and Musher D MD. An Update on Diagnosis, Treatment and Prevention
of Clostridium difficile-Associated Disease. Gastroenterol Clin N Am 2006; 315-335
4. EPIDEMIOLOGÍA
● La incidencia de infección por C diff ha ido en incremento significativo en los últimos
15 años, de forma internacional.
● Principal causa de diarrea asociada a AB, responsable del 15 a 25% de los episodios
● A principios de los 90s se reportaban 30-40 casos por 100,000 habs… para el 2005
hasta 84 por 100,000 habs.
● Mortalidad de hasta 17%
● Transmisión fecal-oral, persona a persona, fómite-paciente
● Colonización en todas las edades
◦ 84.4% de los neonatos e infantes
◦ 3-5% adultos sanos… algunos de 5-15%
◦ 10-30% adultos hospitalizados
◦ 57% residentes de institutos de cuidados de salud de largo plazo
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6. EPIDEMIOLOGÍA INTRAHOSPITALARIA
Transmisión: horizontal por superficies contaminadas.
Las superficies ambientales, mesas, asientos de baño, manos, estetoscopios,
fuentes de infección.
El C diff se cultiva hasta en el 59% de los trabajadores de salud en contacto con
pacientes portadores.
Se excretan hasta 10 (9) organismos por gramo de heces líquidas
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7. FACTORES DE RIESGO
● Principal factor de riesgo: antibioticoterapia + exposición a CD
● Otros factores de riesgo:
◦ Edad avanzada (mayor a 65 años)
◦ Enfermedad crítica, avanzada
◦ Uso de IBPs o Bloqueadores H2 (Adq comunidad, Intrahosp, rel dosis, recurrencia)
◦ Uso de 3 ó más antibióticos
◦ Falla renal
◦ Estancia prolongada
◦ Albúmina sérica menor a 3g/dl
◦ Uso de SNG
◦ Procedimientos gastrointestinales.
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Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda JR, Hermos JA
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8. Howell MD, Novack V, Grgurich P, Soulliard D, Novack L, Pencina M, Talmor D. Iatrogenic gastric acid
suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Intern Med. 2010;170(9):784
10. MICROBIOLOGÍA
Clostridium difficile
● Bacteria anaerobia estricta,
Gram positiva, Formadora de esporas
● Mide 2 a 17 micras
● Existe en 2 formas:
◦ Vegetativa, altamente sensible al oxígeno
◦ Espora: estable en calor, sobrevive en condiciones adversas
(acidez gástrica), resistente a desinfectantes comerciales
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12. NUEVAS CEPAS VIRULENTAS
● Advenimiento de nuevas cepas de
mayor virulencia
◦ NAP-1 (North America pulsed-field
type 1) 2000
◦ Produce 16 veces más toxina A y 23X
más toxina B
◦ Produce toxina binaria
◦ Mut del gen regulador de toxina tcdC
◦ Resistencia a fluoroquinolonas
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13. PATOGENICIDAD
•CONDICIONES NECESARIAS
•Alteración de la microflora colónica normal por antibióticos o QT
•Colonización del intestino grueso
•Liberación de toxinas A y B
•Daño colónico subsecuente
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14. PATOGENIA. COLONIZACIÓN
● Resistencia a la colonización: microflora intestinal
● C diff es un patógeno colonizador, cuando la flora bacteriana
comensal es barrida por el uso de antibióticos.
● Una vez que entra se reproduce en las criptas intestinales y
libera sus toxinas A y B
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15. PATOGENIA. PRODUCCIÓN DE TOXINAS
● Los genes que codifican las toxinas radican en una región cromosomal
de 19.6 kb, el locus de patogenicidad de C diff, que contiene los genes
codificadores de la toxina A (tdcA) y B (tdcB) así como un regulador
positivo (tcdR o D) y otro negativo (tcdC)
● El tcdE facilita la liberación de toxinas mediante lisis de la membrana
bacteriana
● Mutaciones en el tcdC se asocian a aumento de virulencia por aumento
de la producción de toxinas
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17. PATOGENIA
● Las toxinas A y B son idénticas en un 49%
● Ambas poseen un dominio enzimático N-terminal que media
su efecto tóxico, una región central hidrofóbica que actúa
como dominio transmembrana para facilitar la entrada al
citoplasma y un dominio C-terminal que media la unión de
las toxinas
● Ambas funcionan como hidrolasas
de uridin difosfato-glucosa
(UDP-Glc) y Glucosiltransferasas
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18. PATOGENIA
● Ambas toxinas activan el factor nuclear kB, proteincinasas
mitogenactivadoras (MAP), COX-2
● Liberación de citocinas proiinflamatorias (IL1, FNTa, IL-8)
● La toxina B es 10X más potente para inducir daño colónico in vitro
● Un 10% producen toxina binaria, su rol es poco claro, actividad
enterotóxica in vitro (NAP1)
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19. PATOGENIA. RESPUESTA INMUNE
● Anticuerpos IgG e IgA contra las toxinas de C diff se encuentran
en más del 50% de pacientes sanos
● Niveles altos de IgG anti- toxina A se asocian a protección
● La recurrencia de diarrea por C diff se ha asociado a niveles
séricos bajos de anticuerpos
21. DEFINICIONES
TIPO DE CASO DEFINICIÓN
Asociado a cuidados de salud Síntomas aparecen posterior a 3 días del
ingreso
Asociado a cuidados de salud- inicio en la
comunidad
Inicio de síntomas en las primeras 4
semanas posterior al alta
Asociado a la comunidad Síntomas ocurren en menos de 3 días de
ingreso a institución y no ha sido dado de
alta en las 12 semanas previas
Inicio indeterminado Síntomas ocurren entre 4 y 12 semanas
del alta
Recurrente Episodio que ocurre 8 semanas posterior
al inicio del episodio previo, asumiendo
que los síntomas del episodio previo se
resolvieron
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22. CUADRO CLÍNICO
● Los síntomas pueden presentarse algunos días posterior a recibir
antibiótico o hasta 2-3 meses.
● Periodo de incubación
● menor a una semana con media de presentación de 2 días.
● La colonización puede ocurrir durante o posterior a la
antibioticoterapia.
● El 96% px recibe el AB en últimos 14 días.
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23. PRESENTACIONES CLÍNICAS
I. Portador Asintomático
◦ 3 a 5% de adultos, hasta 50% de los neonatos
◦ 25-30% de adultos hospitalizados
II. Diarrea leve a moderada
◦ Forma más común de presentación clínica
◦ Diarrea acuosa, leve a moderada, no sanguinolenta
◦ Dolor abdominal
◦ No enfermedad sistémica ni apariencia tóxica
◦ Sigmoidoscopía con anomalías inespecíficas
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24. PRESENTACIONES CLÍNICAS
III. Colitis sin Pseudomembranas
◦ Fiebre, ataque al edo general
◦ Diarrea voluminosa, estrías de sangre
◦ Dolor abdominal moderado a severo
◦ Leucocitosis
◦ Sigmoidoscopía: colitis en parches, moderada, no
pseudomembranas
IV. Colitis Pseudomembranosa
◦ Enfermedad sistémica
◦ Dolor abdominal importante
◦ Fiebre
◦ Diarrea severa que puede ser sanguinolenta, con moco
◦ Leucocitosis marcada (30-50,000)
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25. PRESENTACIÓN CLÍNICA
V. Colitis Fulminante
◦ Fiebre, hipotensión, leucocitosis
◦ Abdomen agudo con distensión y rebote
◦ Íleo
◦ Contraindicada colonoscopía!! (puede realizarse proctoscopía con insuflación mínima)
● Pacientes con enfermedad severa
◦ Íleo o dilatación tóxica del colon (megacolon tóxico)
◦ Diarrea mínima o ausente
◦ Distensión abdominal importante, dolor bajo o difuso, fiebre, leucocitosis,
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26. CLASIFICACIÓN DE SEVERIDAD
SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD CRITERIO
LEVE A MODERADA Diarrea + síntomas y signos que no cumplen criterios de severidad o
complicaciones
SEVERA Albúmina <3g/dl + uno de los siguientes:
Leucos > 15,000
Sensibilidad abdominal
SEVERA Y COMPLICADA Cualquiera de los siguientes atribuibles a CDI:
Admisión a UCI
Hipotensión con o sin necesidad de vasopresores
Fiebre > 38.5°
Íleo o distensión abdominal importante
Cambios en estado mental
Leucos > 35,000 o <2,000
Lactato > 2.2
Falla orgánica terminal (VM, IRA)
ENFERMEDAD RECURRENTE Recurrencia posterior a 8 semanas del término del tratamiento
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29. DIAGNÓSTICO.TOMOGRAFÍA
● Edema de la mucosa
● Engrosamiento de la pared
● Pancolitis
● Inflamación pericolónica
● Sin involucro de ID más que íleo
30.
31.
32.
33. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Prueba fecal de toxina A y B
● Cultivo
◦ Alta sensibilidad y especificidad
◦ Laboriosa, lleva 72 a 96hs
● Ensayo de citotoxina
◦ Detecta toxina A y/o B en heces
◦ Toma 24 a 48hs
◦ Puede verse alterado por el uso previo de AB específico.
● Inmunoensayo enzimático para toxina de C diff
◦ Detecta la toxina por interacción con un Ac mono o policlonal en un antisuero.
◦ Sensibilidad 65 a85% y especificidad 95-200% para detección de toxina A y/o B
◦ Rápido (4-6hs), comercial, barato
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34. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
● PCR
◦ Usa prímeros en base a los genes para toxina A y B
◦ Alta sensibilidad 100%
◦ Especificidad del 96.7% al 100%
● Ensayo de Aglutinación en Latex
◦ Detecta la deshidrogenasa glutamato: producida en altas cantidades por CD
◦ Se produce por cepas toxigénicas y no toxigénicas.
◦ Sensibilidad del 58 a 68%
◦ Especificidad 90-96%
◦ VPN 95-100% Y VPP 50%
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36. •Prueba de GDH como screening
•PCR para CD toxigénica en pacientes sintomáticos
•EIA para toxina A y B poca sensibilidad, no usar como prueba única
NO HAY EVIDENCIA QUE REPETIR AUMENTE LA SENSIBILIDAD
NO SE RECOMIENDA REPETIR POST-TTO PARA CORROBORAR CURACIÓN (+ 30 DÍAS)
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37. COLONOSCOPÍA
● No se requiere para el diagnóstico en la mayoría
● Útil en duda diagnóstica o en severidad
● Características:
◦ Normal en enfermedad leve
◦ Eritema, edema, friabilidad de la mucosa, pequeñas
ulceraciones y erosiones.
◦ Pseudomembranas colónicas, patognomónicas
⚫Placas amarillentas, grisáceas o blanquecinas, de 2 a 5mm de
diámetro, pueden coalescer para cubrir grandes porciones de
la mucosa, fácilmente removibles.
⚫Más pronunciadas en rectosigmoides
⚫El 15 a 20% tienen pseudomembranas sólo proximales
41. HISTOPATOLOGÍA
● Ulceraciones focales de la
mucosa
● Células inflamatorias
● Detritus necróticos que
cubren las áreas de
ulceración, lesión en
“erupción de volcán”
43. CONSIDERACIONES GENERALES
● Suspender el antibiótico relacionado de ser posible
◦ Resuelve el 15 a 25% de los casos en 48 a 72hs
◦ Cambiar a AB con baja probabilidad de exacerbar el cuadro
◦ De no ser posible continuar el tto contra CD por 10 días posterior a la suspensión del
tratamiento antibiótico.
● Proveer adecuada repleción de líquidos y electrolitos
● NO utilizar agentes de antimotilidad
◦ Impide el aclaramiento de toxinas
◦ Precipitación de íleo o dilatación tóxica
44.
45. METRONIDAZOL
● De primera elección en enfermedad leve a moderada
● En sujetos sanos, se absorbe completamente por el tracto GI y tiene
concentraciones fecales indetectables.
● En presencia de heces acuosas los niveles aumentan significativamente
en el lumen por su secreción a través de la mucosa intestinal inflamada.
● Dosis vo: 250-500mg 3 a 4 veces por día
◦ 500mg vo cada 8hs por 10 a 14 días
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46. METRONIDAZOL
● Metronidazol IV (500mg cada 8hs) puede ser usado en pacientes NPO,
con buenos niveles bactericidas en el lumen.
● Efectos adversos:
◦ Náusea, sabor metálico
◦ Efecto disulfiram
◦ Neuropatía sensorial periférica
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47. VANCOMICINA
● Administrada v.o. no se absorbe ni se metaboliza significativamente
● Se alcanzan altas concentraciones en el lumen colónico
● Alta efectividad contra C diff
● Mejoría de la diarrea en 72hs y resolución completa de los síntomas en 96%
al final de un curso de 10 días
● DOSIS (10 a 14 días)
◦ Baja: 125mg vo cada 6hs – colitis leve a moderada
◦ Alta: 500mgvocada 6hs – colitis severa
● Por vía IV NO alcanza concentraciones colónicas luminales efectivas
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48. VANCOMICINA
● VÍA DE AMINISTRACIÓN ORAL: Pacientes tolerando v.o
● Pacientes que NO toleran vo:
◦ SNG con pinzamiento
◦ ENEMAS de retención:
⚫500mg en 500ml cada 6hs
⚫1g en 1litro cada 6hs
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49. VANCOMICINA VS METRONIDAZOL
◦ Metronidazol sigue siendo fármaco de 1era línea en casos con
severidad leve a moderada (bajo costo, disponibilidad)
◦ Vancomicina indicada como primera opción en casos severos, falla a
tto con metronidazol, intolerancia, embarazo o edad menor a 10
años.
50. OTROS ANTIBIÓTICOS
RIFAXIMINA
• Dosis de 400 a 800mg/día
FIDAXOMICINA
• Dosis de 200mg vo cada 12hs por 10
días (no inferioridad en leve-
moderada)
TEICOPLANINA
• Un estudio comparó vancomicina
contra teicoplanina vo 100mg cada
12hs
• Tasas de cura, recurrencia y portador
asintomático sin diferencia.
• Poca disponibilidad
ÁCIDO FUSÍDICO
• AB bacteriostático que inhibe la
transcripción del RNA
• Perfil similar al metronidazol
NITAZOXANIDA
• Estudio piloto de 22pacientes tratados
inefectivamente con metronidazol y
vancomicina
• Tasa de respuesta de 77%
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51. ENFERMEDAD SEVERA
● Mortalidad de hasta el 65%
● Manejo de soporte intensivo: fluidoterapia, control electrolitos,
tromboprofilaxis
● Si no hay íleo o distensión abdominal importante continuar dieta
oral o enteral (microflora)
● Realizar TAC de abdomen en pacientes con enfermedad complicada
● Manejo médico:
◦ Sin íleo o distensión abdominal: Vancomicina a altas dosis (500mg vo cada
6hs) + Metronidazol IV 500mg cada 8hs
◦ En presencia de íleo o segmentos de colon disfuncionalizados: vancomicina
VO o por SNG 500mg cada 8 hs + vía rectal + metronidazol 500mg IV cada 8hs
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52. BACTERIOTERAPIA FECAL
TRANSPLANTE FECAL
● Un filtrado de heces humanas (de un familiar o donador sano) se administra
mediante SNG, enemas o colonoscopía
● Reintroducir flora normal y restaurar la riqueza filogenética y resistencia a
colonización
● Primer caso documentado en 1983
● Ha demostrado erradicación efectiva
◦ Cura primaria 91% y secundaria del 98%
● Riesgo de introducir bacterias patógenas
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53. ENFERMEDAD RECURRENTE
● Hasta 20% de los pacientes tratados exitosamente recaen
● Posterior a una recaída, el 40-65% recurren
● Las características clínicas son similares al cuadro previo, apareciendo
de 2 a 14 días de la descontinuación de tratamiento
● Recurrencia tardía, menos común, mayor a 2 meses
● Pacientes con diverticulosis: mayor riesgo
● Dx diferenciaL. Sx de colon irritable postinfeccioso (colonoscopía
normal, toxina negativa)
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55. REFERENCIAS
● Aslam S MD and Musher D MD. An Update on Diagnosis, Treatment and
Prevention of Clostridium difficile-Associated Disease. Gastroenterol Clin N
Am 2006; 315-335
● ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium
difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.
● Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than
Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40
● Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis
Mon 2009;55:439-470
● Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9th ed. Chapter
108. Antibiotic-Associated Diarrhea, Pseudomembranous Enterocolitis, and
Clostridium difficile- Associated Diarrhea and Colitis. Pag 1891 1902