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Higado graso
- 1. XV Congreso Argentino de Hepatología Buenos Aires Sheraton Hotel Junio 25 – 28, 2009 Invitados Extranjeros Prof. Jenny Heathcote Prof. Roberto Groszmann Prof. Josep Llovet Prof. Adrian Reuben Prof. Didier Samuel Prof. Cristoph Sarrazin Prof. Benjamin Shneider Prof. Dominique Valla
- 2. Hígado Graso no Alcohólico
- 4. Ludwig J et al.; Mayo Clin Proc 1980 EHNA. Primera descripción
- 5. • La EHNA es una de las causas mas frecuentes de consulta por hipertransaminasemia asintomática • Un porcentaje de pacientes puede evolucionar hacia formas avanzadas de hepatopatía, inclusive a hepatocarcinoma • No existe hasta el momento una terapéutica realmente efectiva Magnitud del problema
- 6. Charlton M, Hepatology 2008
- 7. Hígado Graso No - alcohólico (NAFLD) Hígado graso (NAFL) Esteatohepatitis (NASH) Cirrosis Esteatosis (Macro-vesicular) Esteatosis Inflamación Balonización Hialina Mallory Fibrosis Fibrosis Inflamación Esteatosis Bass N, A.A.S.L.D. 2003 Hepatocarcinoma
- 8. Hígado graso no alcohólico. Clasificación Higado graso Primario Asociado al sindrome de resistencia insulínica DBTM tipo 2 Obesidad Hiperlipidemia Hipertensión Secundario Drogas Corticoides Estrógenos Amiodarona Nifedipina Perhexilina Tamoxifeno Cirugía By-pass yeyuno-ileal Resección intestinal Derivación bilio- pancreática Miscelánea Abetalipoproteinemia Enf. Christian-Weber NPT con glucosa Toxinas ambientales Diverticulosis intestinal McCallough A, A.A.S.L.D. 2002
- 9. Hígado graso no alcohólico. Clasificación Higado graso Primario Asociado al sindrome de resistencia insulínica Secundario Drogas Corticoides Estrógenos Amiodarona Nifedipina Perhexilina Tamoxifeno Cirugía By-pass yeyuno-ileal Resección intestinal Derivación bilio- pancreática Miscelánea Abetalipoproteinemia Enf. Christian-Weber NPT con glucosa Toxinas ambientales Diverticulosis intestinal McCallough A, A.A.S.L.D. 2002 DBTM tipo 2 Obesidad Hiperlipidemia Hipertensión
- 10. Epidemiología Población general Obesos Obesos mórbidos Diabéticos 16-23% 65-85% > 90% 21-78% 2-3% 19% ~ 50% 35% Población Esteatosis (NAFL) NASH
- 11. Etiopatogenia
- 12. Normal Esteatosis (↑ vulnerabilidad) Stress oxidativo Esteatohepatitis Day P et al.; Gastroenterology 1998 1er HIT 2do HIT
- 13. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad
- 14. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad
- 16. Prevalencia de obesidad Caterson I et al.; Best Pract & Res Endocrinol and Metab 2002
- 17. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad
- 18. 2005 Obesidad central: Circunferencia abdominal ≥ 94cm hombres ≥ 80cm mujeres + 2 de los siguientes: • ↑ TGD ≥ 150mg/dl ó tratamiento específico • ↓ Colesterol HDL ≤ 40 mg/dl (hombres) ≤ 50 mg/dl (mujer) ó tratamiento específico • ↑ Presión arterial ≥ 130-80 mmHg ó tratamiento específico • ↑ Glicemia ≥ 100 mg/dl ó diagnóstico previo de DBT tipo II Sindrome Metabólico. Definición
- 19. Chitturi S et al.; Hepatology 2002 Resistencia insulínica : 98% 55 pacientes con NASH Sindrome metabólico : 87% Esteatohepatitis no alcohólica y resistencia insulínica
- 20. TNF e IL-6 Leptina Angiotensinógeno Acidos grasos libres Adiponectina Resistina Sindrome de resistencia insulínica McCullough AJ. AASLD 2002 Obesidad visceral
- 21. Insulin Insulin Receptor ATP Tyrosine phosphorylation IRSP110 P85 Phosphoinositide-3 kinase SH2 domains Phosphoinositide Dependent kinase Protein Kinase B (Akt) Atypical Protein Kinase C Insulin Responsive GLUT-4 Containing vesicle Insulin Responsive GLUT-4 Containing vesicle Translocation to cell membrane GLUT-4 Stimulation of Glucose transport Cell membrane Cytoplasm TNF- NEFA IL-6 McCullough AJ. AASLD 2002
- 22. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad
- 23. HNE Lipoperoxidación Oxidación de AGL Acidos dicarboxílicos AGL e- e- e- e- e- e- e- e-O2 - O2 Aumento de la formación de ROS Aumento de la entrega de electrones Pessayre D. AASLD 2002 CYP E1 Restricción del flujo de electrones en la cadena respiratoria
- 24. Disfunción mitocondrial ROS TNF Depleción de antiioxidantes Lipo- peroxidación Mecanismos de injuria mitocondrial Pessayre D. AASLD 2002
- 26. Diagnóstico • Datos clínicos • Laboratorio • Imágenes (ecografía) • Exclusión del consumo excesivo de alcohol • Exclusión de otras causas de hepatopatía • Biopsia hepática
- 27. Datos clínicos • Adulto joven • Relación hombre / mujer: 1/1 • Elementos del sindrome metabólico - Obesidad (47-90%) - Diabetes tipo 2 (28-55%) - Dislipemia (4-92%)
- 28. Definición de obesidad WHO 2000 Clasificación • Peso normal • Sobrepeso • Obesidad >19 - <25 >25 - <30 >30 Moderada >30 - <35 Severa >35 - <40 Muy severa >40 BMI (kg/m2) • Bajo peso <19
- 29. Formas de presentación Esteatosis simple Esteatohepatitis Cirrosis Asintomática (45-100%) Síntomas: - Dolor hipocondrio derecho - Astenia Hepatomegalia (85%) 5-10%
- 30. Laboratorio • leve a moderado (x2-x5) de ALAT/ASAT • de FAL y GGT • Bilirrubina normal o levemente aumentada • Triglicéridos y colesterol • Hiperglicemia • Ferritina (50%) y % saturación de transferrina • FAN (+) (10-46%) • Resistencia insulínica
- 31. HOMA score = Insulinemia (U/ml) x glicemia (mmol/l) 22.5 HOMA score = > 1,64 Resistencia insulínica Resistencia insulínica
- 33. Consumo excesivo de alcohol • Umbral (grs/alcohol/día) - 20 gramos/día (mujeres) - 40 gramos/día (hombres) 2 copas de vino por día • Valor corpuscular medio (>98 µ3) • GT • Dosaje de alcohol en orina
- 34. Punción Biopsia hepática • Confirma el diagnóstico • Descarta causas alternativas • Distingue esteatosis pura de EHNA • Estima el pronóstico • Enfermedad de buen pronóstico • Ausencia de terapia efectiva • Complicaciones • Costos En favor En contra
- 35. Spectrum of NAFLD pathology Steatosis Steatohepatitis Cirrhosis
- 36. 17% NAFL 5% NASH Estable Estable y/o reversible 65-70% 25-35% CIRROSIS Progresión a la fibrosis 9-20% Falla hepática HCC 5-7 años 50% 7 años 10% Muerte OLT 22-33% NAFLD: Historia natural Harrison SA et al.; 2003 Lindor K et al.; 2004 Fassio E et al.; 2004 Adams LA et al.; 2005 McCullogh AJ et al.; 2005 28%
- 37. Tratamiento
- 38. ↑ ALT y Esteatosis ecográfica • Descartar otras hepatopatías • Evaluar elementos del sindrome metabólico • Abstinencia completa • Indicar cambios en el estilo de vida 6 meses Plantear PBH Enfoque terapéutico de la EHNA Factores predictivos de fibrosis Persistencia de ↑ALT
- 39. PBH Esteatosis simple (tipo 1 y 2) Esteatohepatitis (tipo 3 y 4) Cirrosis hepática Abstinencia completa/cambios en el estilo de vída Evaluar posibilidad de tratamiento Prevenir complicaciones relacionadas con la hipertensión portal
- 40. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad Cambios en el estilo de vida
- 41. Cambios en el estilo de vida • Corrección de los factores de riesgo • Dieta hipocalórica (déficit calórico de 500 a 1000 calorías/día) • Ejercicio aeróbico (caminatas de 30’, 3 a 5 veces por semana)
- 42. Cambios en el estilo de vida Andersen et al 1991 Dieta Open label 41 4-23 meses Mejoria Mejoria E ↑ F Ueno et al 1997 Dieta y ejercicio Open label 15 3 meses Mejoria Mejoria E Kugelmas et al 2003 Dieta y ejercicio Open label 8 3 meses Mejoria No Zhu et al 2003 Dieta y ejercicio Open label 34 1 año Mejoria No Hickman et al 2004 Dieta y ejercicio Open label 31 15 meses Mejoria No Huang et al 2005 Dieta Open label 16 1 año No sign ↓ score 9/15 Sreenivasa et al, 2006 Dieta y ejercicio Open label 67 3 meses Mejoria No Ravanshad et al 2005 Dieta Open label 40 45 dias Mejoria No Suzuki et al, 2005 Dieta y ejercicio Open label 348 1 año Mejoria No Autor Tratamiento Diseño N Duración ALT Histología
- 43. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad Drogas Cirugía
- 44. Harrison et al 2003 Orlistat Serie casos 3 6-12 meses Mejoría Mejoria Sabuneu et al 2003 Orlistat Open label 25 6 meses Mejoria No Harrison et al 2004 Orlistat Open label 10 6 meses Mejoria Mejoria Hatzitolios et al 2004 Orlistat Open label 21 6 meses Mejoria No Zelber-Sagi et al, 2006 Orlistat RCT 52 6 meses Mejoria No Hussein et al 2007 Orlistat Open label 14 6 meses Mejoria Mejoria Harrison et al 2009 Orlistat RCT 50 9 meses Mejoria Mejoria Orlistat Autor Droga Diseño N Duración ALT Histología
- 45. Cerebro Ingesta alimentaria Dependencia al tabaco Adipocito CENTRAL PERIFERICO Sensibilidad Insulina Oxidación de Ac Grasos Trigliceridos y LDL HDL-colesterol Rimonabant Adiponectina (-) CB1 (-) CB1 Rimonabant
- 46. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad ↑Sensibilidad insulínica • Metformina • Pioglitazona • Rosiglitazona
- 47. Metformina en EHNA • Droga de bajo costo • Buen perfil de seguridad • Posibilidad de administrar por largos periodos • Efecto anorexígeno • Efecto primordialmente hepático
- 48. Coyle et al 1999 Metformina Open label 2 4 meses Mejoria Mejoria Marchesini et al 2001 Metformina Open label 14 4 meses Mejoria No Nair et al 2004 Metformina Open label 15 12 meses Mejoria Mejoria Uygun et al 2004 Metformina Open label 36 12 meses Mejoria Mejoria Tikkainen et al 2004 Metformina Open label 11 4 meses Mejoria No Bugianesi et al 2005 Metformina RCT 55 12 meses Mejoria Mejoria Duseja et al 2007 Metformina Open label 7 6 meses Mejoria No Morita et al 2005 Nateglinida RCT 5 5 meses Mejoria Mejoria Loomba et al 2008 Metformina Piloto 26 12 meses Mejoria Mejoria de Oliveira et al 2008 Metformina+ NAC Piloto 20 12 meses Mejoria Mejoria Metformina Autor Droga Diseño N Duración ALT Histología
- 49. Tiazoledinedionas Pioglitazona 25 50 75 100 Basal 48 semanas 96 semanas % NASH Activity Index Inflamación Esteatosis Fibrosis Injuria celular Lutchman G et al.; Hepatology 2007 Criterio Diagnóstico de NASH
- 50. Hepatology 2003 • 30 pacientes con NASH • Rosiglitazona 4mg c/12hs durante 48 semanas
- 51. Caldwell et al 2001 Troglitazona Open label 10 3-6 meses Mejoria Mejoria inflamación Acosta et al 2001 Pioglitazona Serie casos 8 2-12 meses Mejoria Mejoria Sanyal et al 2002 Pioglitazona RCT 21 6 meses N R Mejoria inflamación Shadid et al 2003 Pioglitazona Open label 5 4-5 meses Mejoria No Promrat et al 2004 Pioglitazona Open label 18 12 meses Mejoria Mejoria inflamación Belfort et al, 2006 Pioglitazona RCT 55 6 meses Mejoria Id Lutchman et al 2007 Pioglitazona Open label 21 12 meses Mejoria Id Newschwander-Tetri et al 2003 Rosiglitazona Open label 30 12 meses Mejoria Id Tikkainen et al 2004 Rosiglitazona Open label 9 4 meses Mejoria No Tiazoledinedionas Autor Droga Diseño n Duración ALT Histología
- 52. Tratamiento quirúrgico de la obesidad Técnicas quirúrgicas
- 53. Tratamiento quirúrgico de la obesidad
- 54. 16 estudios entre 1990 y 2007 Mejoria: 456/568 (80.28%) Resolución completa: 296/568 (52.1%) 762 pacientes (81% Mujeres) Esteatosis Progresión: 17/568 (2.9%) Inflamación Mejoria: 112/268 (41.79%) Estable: 68/268 (25.37%) Progresión: 44/268 (16.41%) Fibrosis 58.76% Resolución completa AASLD 2007 8-41 meses Tiempo entre la cirugía y biopsia
- 55. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad Antioxidantes • Vitamina E • Betaína • N-Acetilcisteína • Probucol
- 56. Miglio et al, 2000 Betaina Open label 191 2 meses Mejoria No Manal et al 2001 Betaina Open label 10 1 año Mejoria Mejoria Merat et al 2003 Probucol Open label 17 1 año Mejoria No Pamuk et al 2003 N Acetilcicsteina Open label 15 1 mes Mejoria No Caratcharoentwitthaya et al Ac Folico Open label 10 6 meses No mejoria No Lavine et al 2000 Vit E Open label 11 4 – 10 meses Mejoria No Hasegawa al 2001 Vit E Open label 12 1 año Mejoria Mejoria Kugelmas et al 2003 Vit E + ejercicio Open label 8 12 semanas Mejoria No Harrison et al 2003 Vit E + Vit C RCT 23 6 meses No Mejoria Mejoria Kawanaka et al 2004 Vit E Open label 10 6 meses Mejoria No Sanyal et al 2004 Vit E vs Piogl RCT 10 6 meses Mejoria Mejoria Vajro et al 2004 Vit E RCT 14 5 meses No diferencia No Bugianesi et al 2005 Vit E RCT 25 6 meses No diferencia No Ersoz et al 2005 Vit E + Vit C RCT 28 6 meses Mejoria No Antioxidantes Autor Droga Diseño N Duración ALT Histología
- 57. - Disfunción mitocondrial - ROS mitocondrial - Lipoperoxidación Productos de lipoperoxidación (HNE – MDA) Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS) NASH Sindrome metabólico Resistencia insulínica Hiperinsulinemia Lipólisis Llegada de AGL al hígado Salida de AGL del hígado ESTEATOSIS 1er HIT Factores ambientales Predisposición genética Obesidad UDCA Pentoxifilina
- 58. Dufour et al, 2006 UDCA + Vit E RCT 48 2 años Mejoria Si E Lindor et al 1996 UDCA y clofibrato Piloto 24 1 año Mejoria Si E Lindor et al 2004 UDCA vs Pl RCT 80 2 años No mejoria No Santos et al 2003 UDCA vs Pl Piloto 15 3 meses Mejoria No Mendez-Sanchez et al 2004 UDCA y dieta RCT 14 6 semanas No dif placebo No Ersoz et al 2005 UDCA vs Vit C y E Piloto 29 6 meses Mejoria > Vit No Adams et al 2004 Pentoxifilina Piloto 20 1 año Mejoria No Satapathy et al 2004 Pentoxifilina Piloto 18 6 meses Mejoria No Satapathy et al, 2006 Pentoxifilina Piloto 9 1 año Mejoria Si Acido Ursodesoxicolico Pentoxifilina Autor Droga Diseño N Duración ALT Histología Autor Droga Diseño N Duración ALT Histología
- 59. Hipolipemiantes Kiyici et al, 2003 Atorvastatin + UDCA Piloto 27 6 meses Mejoria No Gomez-Dominguez et al 2006 Atorvastatin Piloto 26 6 meses Mejoria No Rallidis et al 2004 Pravastatin Piloto 5 6 meses Mejoria Si Basaranoglu et al 1998 Gemfibrozil Piloto 23 1 mes Mejoria No Yokohama et al, 2004 Losartan Piloto 7 48 semanas Mejoria Mejoria Anti-hipertensivos Autor Droga Diseño N Duración ALT Histología Autor Droga Diseño N Duración ALT Histología
- 60. Masafumi U et al.; Hepatology 2008 Drogas antifibroticas (Tranilast)
- 61. MB07811 Receptor Hormona tiroidea (T3) + TR3 Cable E et al.; Hepatology 2009 Agonista del receptor de hormona tiroidea T3 intrahepatico (MB07811)